emecebe reloaded

Bine ai venit la EMCB
21.10.2018, 19:33

Sindroame hepatotoxice asociate medicatiei psihotrope

Psihiatrie

Dr. Daniel Vasile, medic primar psihiatru, doctor în științe medicale, Spitalul Clinic Militar Central „Dr. Carol Davila”

Dr. Octavian Vasiliu, medic specialist psihiatru, Spitalul Clinic Militar Central „Dr. Carol Davila”

Dr. Diana Patriche, medic rezident psihiatru, Spitalul Clinic Militar Central „Dr. Carol Davila”

Dr. Beatrice Stănescu, medic rezident psihiatru, Spitalul Clinic Militar Central „Dr. Carol Davila”

Dr. Elena Bădescu, medic rezident psihiatru, Spitalul Clinic Militar Central „Dr. Carol Davila”

Dr. Mihaela Vasile, medic rezident psihiatru, Spitalul Clinic Militar Central „Dr. Carol Davila”


Articol din publicatia Medicina Modernã 2009; 16(4)

Articol pentru sectiunea EMC medicina familiei, luna februarie 2011

Rezumat

Majoritatea substanțelor psihotrope suferă metabolizare la nivel hepatic, fenomen care presupune posibilitatea apariției fenomenelor adverse de tip hepatocitolitic sau colestatic fie direct, fie prin interacțiunile farmacokinetice cu alte medicamente administrate concomitent. Monitorizarea transaminazelor este necesară pentru a evita instalarea unor reacții severe ireversibile, atunci când există date în literatura de specialitate referitoare la potențialul hepatotoxic al respectivelor medicamente. Antidepresivele, antipsihoticele tipice și atipice, benzodiazepinele, inhibitorii de acetilcolinesterază, timostabilizatoarele și substanțele cu potențial de dependență sunt analizate din perspectiva incidenței efectelor hepatotoxice, a mecanismelor prin care se produc acestea și a consecințelor pe termen scurt sau lung ale reacțiilor adverse induse.

Abstract

Many of the psychotropic drugs are metabolized in the liver, a phenomenon that involves the possibility of hepatocytolitic or cholestatic adverse events. These reactions could be provoked either through a direct mechanism, or through the pharmacokinetic interactions with other co-administered drugs. The monitoring of the transaminases level is usefull in order to avoid serious and irreversible reactions, whenever there are data in the literature sustaining the existence of hepatotoxicity associated to the currently used drugs. Asntidepressants, antipsychotics, both typical and atypical, benzodiazepines, acetylcholynesterase inhibitors, anticonvulsants and dependence associated drugs are analysed using variables like the incidence, mechanisms and short and long term prognosis of the hepatotoxic reactions.

Cuvinte cheie:

hepatotoxicitate, hepatocitoliză, colestază, efecte adverse, antidepresive, antipsihotice

Keywords:

hepatotoxicity, antidepressants, drugs of abuse, antipsychotics

            1. Introducere

Cele mai multe psihotrope suferă metabolizare la nivel hepatic, iar consecințele acestui fenomen sunt diferite reacții de tip hepatotoxic. Aceste reacții constau în creșterea treptată a transaminazelor, reflectând o toxicitate instalată lent, după cum pot fi observate și hepatite fulminante, cu creșteri rapide ale enzimelor hepatice, tabloul clinic fiind, în aceste cazuri, similar hepatitelor virale. Mai rar, se poate instala o insuficiență hepatică în urma administrării medicației psihotrope.

Majoritatea antidepresivelor se asociază cu hepatotoxicitate, chiar dacă reacțiile au o severitate redusă. Astfel, substanțele din clasa inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), precum și alte antidepresive de nouă generație, induc rar reacții toxice la nivel hepatic. O excepție este reprezentată de nefazodonă, care a produs hepatite cu leziuni celulare importante. Antipsihoticele convenționale, clozapina, carbamazepina, acidul valproic și inhibitorii ireversibili ai monoaminoxidazei (IMAO) au un potențial hepatotoxic cunoscut de mult timp, aceste substanțe trebuind utilizate cu precauție la persoanele care au un teren hepatic vulnerabil.

                Tabel. 1. Principalele clase de substanțe psihotrope care pot induce reacții adverse hepatice

Psihotropele asociate cu declanșarea reacțiilor hepatotoxice

Antipsihotice convenționale

Haloperidol

Clorpromazină

Antipsihotice atipice

Clozapina

Antidepresive

 

Nefazodona

IMAO

Clomipramina

Mianserina

Trazodona

Fluvoxamina

Timostabilizatoarele

 

Acidul valproic

Carbamazepina

Lamotrigina

Inhibitorii de acetilcolinesterază

Tacrinul

Anxioliticele

Benzodiazepine

Substanțe cu potențial de abuz

Cocaina

Ecstasy

 

                Atunci când sunt inițiate terapii farmacologice cu potențial hepatotoxic recunoscut, se recomandă determinarea nivelului bazal al enzimelor hepatice, apoi un control periodic al acestora, după 4-6 săptămâni de tratament și, ulterior, la fiecare 3-6 luni, în cursul primului an. În general, creșterea minimală a valorilor transaminazelor, de 2-3 ori față de valoarea inițială, nu conduce în mod necesar la oprirea administrării substanței respective, recomandându-se însă o monitorizare mai atentă a acestor subiecți. Dacă valorile acestor enzime continuă să crească, atunci discontinuarea terapiei este recomandabilă. În situațiile în care enzimele hepatice sunt crescute de peste 3 ori, schimbarea medicamentului administrat este, de asemenea, o variantă care trebuie luată în considerare. În cazul leziunilor hepatocelulare minime, medicul trebuie să fie conștient de faptul că semnele clinice pot fi absente.

                Deși formele severe de hepatotoxicitate sunt rare, ele au un caracter idiosincratic, fiind astfel imprevizibile, iar testele de laborator nu sunt suficient de rapide pentru a anunța instalarea acestor fenomene grave. Episoadele fulminante se pot instala după ce o perioadă îndelungată enzimele hepatice au fost cuprinse în limite normale. Dacă apar aceste efecte adverse, împreună cu eozinofilie sau rash, mecanismul fiziopatologic este, cel mai probabil, o reacție de hipersensibilitate mediată imun.

            2. Clinica sindromului hepatotoxic

                Tabloul clinic al acestui sindrom include icterul, febra, ascita, senzația de greață, vărsăturile, letargia și confuzia. Reacțiile acute la administrarea de psihotrope pot avea tabloul clinic al unei hepatite, prin distrugerea parenchimului hepatic sau un aspect de colestază, datorită afectării secreției biliare. Există și cazuri în care tabloul clinic are tendința de a îmbrăca ambele aspecte.

                Cele mai multe substanțe hepatotoxice induc pattern-uri caracteristice de leziuni. Astfel, manifestările colestatice sunt mai frecvente în cazul tratamentului cu antipsihotice fenotiazinice sau cu structură de tip butirofenonic, în timp ce leziunile predominant hepatocelulare se regăsesc mai des la subiecții tratați cu clozapină, antidepresive triciclice, nefazodonă, fluoxetină, tacrin, cocaină sau ecstasy. În cazul tratamentului cu benzodiazepine, barbiturice, unele antidepresive tricicilice (amitriptilină) sau trazodonă, pot fi întâlnite atât leziuni hepatocelulare, cât și colestatice.

                Latența până la instalarea efectelor adverse hepatotoxice este diferită, în funcție de agentul farmacologic utilizat. Astfel, pentru cocaină și ecstasy, sunt suficiente câteva ore sau zile până la apariția manifestărilor clinice. Antidepresivele triciclice au nevoie de 1-3 săptămâni (imipramina, desipramina), până la 2-3 luni (amineptina, amitriptilina), pentru a induce leziuni semnificative. Nefazodona și trazodona induc reacții hepatotoxice într-un interval de 2-28 săptămâni, mai mult timp fiind necesar pentru nefazodonă. Antipsihoticele produc acest tip de reacții adverse într-un interval de 1-5 săptămâni.

 

            3. Manifestări clinice specifice claselor de psihotrope

                Fenotiazinele sunt asociate cu un nivel crescut al enzimelor hepatice (peste 20%), fără manifestări clinice și cu o incidență redusă a reacțiilor hepatice evidente simptomatic (0.1-1%). Manifestări de hipersensibilizare sunt observate la aproape jumătate din cazurile de pacienți care au urmat tratament cu fenotiazine [1]. Clorpromazina a fost cel mai studiat agent din această clasă, iar în privința modului în care această substanță induce hepatotoxicitate au fost emise două ipoteze, respectiv o reacție de hipersensibilizare sau un mecanism de toxicitate prin metaboliții substanței active.

                O evaluare a 36 pacienți tratați cu fenotiazine [2], din care 33 primeau clorpromazină, a constatat următoarele caracteristici ale hepatotoxicității induse farmacologic: o perioadă prodromală, cu simptome nespecifice, având durata de 1-2 săptămâni; eozinofilie observată la 75% din subiecți; sindrom ductopenic biliar (30 raportări, 3 cazuri au progresat spre ciroză).

                O analiză controlată a arătat că incidența icterului indus de clorpromazină este de 0.16%, respectiv de 0.3% la vârste peste 70 ani [3]. Incidența icterului a fost de 10 ori mai mare la vârstnici, comparativ cu subiecții care aveau sub 50 ani. Sensibilitatea încrucișată între fenotiazine este foarte rară, dar evitarea administrării substanțelor din aceeași clasă este probabil recomandabilă la orice pacient cu istoric de hepatotoxicitate la clorpromazină [4].

                Cele mai multe studii privind fiziopatologia colestazei experimentale la clorpromazină datează de acum 20 ani, factorii implicați în acest fenomen fiind metaboliții reactivi, care induc leziuni ale membranelor și citoscheletului hepatocitelor, precum și anomaliile de perfuzie induse de prostaglandine [5].

                Clorpromazina produce, în studiile experimentale, disfuncții ale secreției biliare, inhibiția adenosin-trifosfatazei Na+/K+- dependente și alterarea fluidității membranare [6].

                Pe modelele animale, colestaza, dependentă de doza de antipsihotic, se instalează în câteva minute. Clorpromazina este o moleculă cationică amfifilă cu proprietăți de detergent, care se leagă de  acizii biliari și fosfolipide, precipitând aceste substanțe. Nu este însă clar dacă aceste efecte sunt responsabile de producerea colestazei. La primate, secreția fosfolipidelor este scăzută semnificativ, comparativ cu secreția acizilor biliari, în cursul administrării clorpromazinei [7].

                Încercările experimentale de a găsi substratul genetic al hepatitei induse de clorpromazină nu au condus la rezultate certe. Deoarece produșii sulfoxidici par mai puțin toxici, a fost implicat un defect genetic în cadrul mecanismelor de sulfoxidare [8]. Astfel, într-un studiu, s-a observat că toți cei 12 pacienți, care se aflau în faza de recuperare dintr-un icter la clorpromazină, aveau deficite în cadrul procesului de sulfoxidare [9], ceea ce sugerează un posibil defect al căilor de detoxifiere a produșilor hidroxilați sau a altor substanțe endogene. Vulnerabilitatea la icterul clorpromazinic este, deci, alimentată de deficitele sulfoxidării, observate în 100% din cazurile de icter, comparativ cu 22% (subiecții sănătoși) sau 23.8% (boli hepatice non-farmacologic- induse).

                În favoarea unui mecanism de hipersensibilizare pledează debutul precoce (sub o lună), prezența rash-ului și eozinofiliei în unele cazuri, precum și lipsa unei relații doză- efect la oameni. Totuși, un mecanism de tipul reacției metabolice idiosincratice, bazat pe vulnerabilitatea individuală, nu poate fi exclus și este sprijinit de dovezi experimentale.

                Butirofenonele sunt rar implicate în producerea icterelor colestatice [10]. Există însă raportări izolate de cazuri de sindroame colestatice ductopenice în cursul terapiei cu haloperidol [11]. Anomalii hepatice în urma administrării de bromperidol au fost raportate, fără a se realiza însă o investigare a mecanismelor fiziopatologice subiacente [12].

                Clozapina este asociată cu creșteri ale valorilor transaminazelor, cu severitate medie și durată scurtă, aceste fenomene apărând la 37% din pacienții care urmează tratament cu clozapină [13]. Au fost descrise și hepatite toxice cu evoluție severă în cursul terapiei cu acest antipsihotic atipic [14].

Antidepresivele triciclice sunt potențial hepatotoxice, iar cel mai studiat reprezentant al acestei clase este amineptina. Acest agent farmacologic induce leziuni hepatice predominant colestatice, dar se poate observa și un grad variabil de necroză. La baza acestor leziuni s-ar afla un mecanism imunoalergic, sugerat de prezența febrei, a rash-ului, eozinofiliei și a reinstalării simptomelor la reintroducerea agentului farmacologic. Amineptina este convertită la nivelul microzomilor într-un compus epoxid, care este ulterior detoxifiat pe calea glutationului [15]. Deși metabolizatorii lenți au un risc scăzut de a dezvolta acest tip de manifestări toxice, este dificil de realizat o predicție pornind de la o singură variabilă. Totuși, implicarea CYP2D6 arată rolul pe care îl au metaboliții reactivi în declanșarea răspunsului imun.

Experimentele care au evaluat citotoxicitatea in vitro a amineptinei arată că limfocitele pacienților și ale rudelor de gradul I prezintă o vulnerabilitate crescută la metaboliții amineptinei, ceea ce sugerează existența unui substrat genetic important. Acest substrat nu implică sistemul glutationului, deși perturbarea detoxifierii ar putea fi responsabilă de expunerea și sensibilizarea la metaboliții amineptinei [15]. Metabolismul tianeptinei este similar cu cel al amineptinei, ambele substanțe având o catenă laterală identică, cu structură de acid heptanoic, ele fiind, rareori, asociate cu steatoză microveziculară [16]. Catena laterală este metabolizată prin β-oxidare, care conduce la inhibiția oxidării acizilor grași cu lanț scurt [17]. Astfel, ambele substanțe sunt convertite, prin enzimele citocromului P450, la metaboliți reactivi, care produc o reacție de hipersensibilizare la subiecții cu vulnerabilitate genetică. După cum s-a menționat anterior, acești metaboliți pot induce steatoză microveziculară, deși, pentru a obține acest rezultat, la șoarecii de laborator, au fost necesare doze prea mari de substanță, comparativ cu nivelele terapeutice [18].

                Imipramina poate induce icter colestatic, cu o evoluție, în general, non-progresivă [19]. Deși alte triciclice (inclusiv amitriptilina, desipramina, doxepinul) determină rar reacții adverse hepatice, sensibilitatea încrucișată ar trebui să conducă la interzicerea administrării unui agent din aceeași clasă, atunci când există antecedente de hepatotoxicitate indusă de un triciclic.

                IMAO au potențial hepatotoxic, iar experiența cu iproniazid a condus la rezultate nefavorabile, care a condus la retragerea de pe piață a substanței: 1% din subiecți au dezvoltat hepatită manifestă clinic, procentul deceselor apropiindu-se de 20% [20]. Hidrazinele pot fi metabolizate prin citocromul P450, rezultând intermediari toxici. Metabolizarea și mecanismul lor de acțiune seamănă cu cele ale izoniazidei, aceasta fiind și ea o substanță cu structură hidrazinică. Fenelzina este o hidrazină substituită, care este inclusă în clasa IMAO și care a fost asociată cu producerea de hepatite [21].

                Trazodona poate induce atât colestază, cât și hepatită, dar reacțiile adverse de acest tip sunt rare [22]. Hepatotoxicitatea agenților din clasa ISRS, de tipul fluoxetinei sau paroxetinei, sunt foarte rare [23]. Nefazodona a fost asociată, într-un studiu, cu 3 cazuri de insuficiență hepatică severă, instalate după 14-28 săptămâni de tratament [24].

                Benzodiazepinele au un potențial hepatotoxic redus, existând doar raportări de cazuri izolate în literatura de specialitate, de obicei cu un pattern colestatic [25].

                Tacrinul este primul inhibitor de acetilcolinesterază utilizat în tratamentul bolii Alzheimer, care poate induce creșteri ale transaminazelor peste nivelul maxim fiziologic la 50% din subiecți, iar la 25% din aceștia, valorile ALT pot depăși de 3 ori limita superioară normală. La 2% din cazurile tratate cu tacrin, valorile ALT sunt de 20 de ori mai mari decât normalul [26].

                Aproape toate cazurile de toxicitate hepatică secundare administrării de tacrin au fost observate în primele 12 săptămâni. Doar câteva cazuri de icter colestatic au fost raportate. Nivelul eozinofiliei corelează cu nivelul ALT, toxicitatea nu este dependentă strict de doză, iar la reinițierea terapiei se reinstalează simptomele conexe hepatotoxicității. Deși există dovezi în sprijinul mecanismelor de hipersensibilizare, reacția este atipică și poate implica idiosincrazia metabolică. Tacrinul este metabolizat pe calea CYP1A2, conducând la metaboliți cu potențial toxic. Alte mecanisme propuse pentru explicarea hepatotoxicității produse de tacrin includ:

(1)     efectele protonoforice ale acestei substanțe bazice la nivelul mitocondriilor; întrucât tacrinul este o amină lipofilică, el poate determina protonarea în spațiul intermembranar, difuzând în matrice, fenomen urmat de deprotonare și reciclare a medicamentului. Această mișcare a substanței cationice și deprotonarea ei în matrice sunt fenomene care conduc la depolarizarea mitocondriei, reducând formarea de ATP [27].

(2)      inhibiția acetilcolinesterazei conduce la stimularea unor căi simpatice aferente, care determină vasoconstricție, diminuând perfuzia sinusoidelor și determinând leziuni de reperfuzie, mediate prin metaboliți toxici [28].

(3) tacrinul este extras din circulația hepatică într-o proporție semnificativă, ceea ce crește expunerea celulelor hepatice periportale la contactul cu această substanță. Efectul de decuplare a activității de sinteză a ATP-ului conduce la creșterea consumului de oxigen în hepatocitele periportale și limitează disponibilitatea O2 către celulele perivenulare distale.

                Valproatul poate induce reacții hepatotoxice fatale, mai rar în monoterapie, în proporție de 0.85:100000 persoane. Nu au fost raportate decât foarte rar cazuri de deces prin acest efect advers la pacienții cu vârste peste 10 ani.

Factorii de risc pentru declanșarea hepatotoxicității fatale la valproat sunt: vârsta sub 3 ani, coadministrarea de fenobarbital și comorbiditățile neurologice, în special prezența simultană a bolilor metabolice ereditare.

Carbamazepina induce hepatotoxicitate, în special sub forma hepatitei acute granulomatoase, cu evoluție autolimitată, atunci când substanța este retrasă din tratament [29]. Creșteri ale enzimelor hepatice au fost raportate la 5.9% din copiii tratați cu carbamazepină, deși semnificația clinică a acestui fenomen nu este întotdeauna evidentă [30]. Mecanismul implicat în hepatotoxicitatea carbamazepinei este de tip imunoalergic, cu aportul efectului metaboliților epoxizi excretați biliar.

                Cocaina este asociată cu hepatotoxicitate dependentă de doză. La șoarecii de laborator fără tratamente anterioare pot fi observate zone de necroză secundară coagulării în centrul lobulilor hepatici [31]. La șoarecii pre-tratați cu fenobarbital, toxicitatea este crescută, iar zonele necrotice sunt mai frecvente la nivel periportal [32]. Un pre-tratament cu β-naftoflavone sau alcool etilic administrat cronic produce leziuni centrolobulare extinse [32].

                Toxicitatea cocainei pare legată de procesul de N-demetilare, care se desfășoară la nivelul citocromului P450. În urma acestui proces se produce nor-cocaină, ulterior convertită la N-hidroxinorcocaină, prin intermediul flavin-monooxigenazei sau a citocromului P450 [33]. Pe calea metabolizării cocainei se generează stres oxidativ, iar produșii se pot lega covalent de diferite alte substanțe. Prezența metaboliților covalenți este mai numeroasă în zonele de necroză. Mitocondriile reprezintă structurile- țintă ale stresului oxidativ și pot contribui, în continuare, la generarea unor metaboliți reactivi cu oxigenul.

Deoarece cocaina este simpaticomimetică, alterarea perfuziei hepatice poate contribui la amplificarea efectelor negative sistemice ale acestei substanțe (hipotensiune, hipertermie). Cocaina induce stres oxidativ la nivelul hepatocitelor, consumând moleculele de NADPH și generând O2 și H2O2.

Cocaina își induce propriul metabolism, prin creșterea exprimării CYP3A [34]. Nitroxidul de norcocaină administrat la șoarecii de laborator poate induce hepatotoxicitate dependentă de citocromul P450, identică morfologic cu cea produsă de compusul- părinte [35].

Din punct de vedere morfologic, pot fi observate și zone de steatoză microveziculară în ariile fără necroză, ceea ce poate fi o dovadă a toxicității mitocondriale [36].

Un studiu care a evaluat 39 cazuri consecutive de rabdomioliză induse de cocaină, a constatat că 23 persoane aveau anomalii hepatice (ALT era crescut de 10 ori, la 16 subiecți) [37]. Hipotensiunea și coagularea intravasculară diseminată au fost observate la 50% din cazurile cu anomaliile hepatice, iar hiperpirexia la 75% din aceștia. Din cele 16 cazuri care aveau creșteri importante ale ALT, 13 au dezvoltat insuficiență renală, în timp ce niciunul din ceilalți nu au avut această complicație.

Ecstasy  este un compus care produce sindrom hepatotoxic asemănător celui asociat cocainei, însoțit, la nivel clinic, de hipertermie fulminantă, coagulare diseminată intravasculară, rabdomioliză și insuficiență renală acută. Această substanță este metabolizată prin CYP2D6, după cum dovedește și un model experimental preclinic, în cadrul căruia, șoarecii deficienți în această enzimă au avut un răspuns termic mai amplu la ecstasy [36]. Aceasta înseamnă că metabolizatorii lenți, care au o activitate redusă a CYP2D6, sunt predispuși la hipertermie și hepatotoxicitate, în cazul administrării de ecstasy.

Hepatotoxicitatea apare la un interval variabil după ingestia de MDMA, de la zile la săptămâni. Un infiltrat eozinofilic a fost constatat ocazional în tracturile portale. Episoadele repetate, asociate cu fibroză progresivă, au fost raportate, chiar dacă rareori [38].

Există două pattern-uri asociate cu uzul de MDMA: unul este asemănător cu cel produs de cocaină, caracterizat prin efecte sistemice și leziuni hepatice severe; al doilea are un debut mai lent, în absența manifestărilor sistemice și aparent fără legătură cu hipertermia. Dacă în primul caz, substanța poate fi descoperită la screening-ul toxicologic, în al doilea nu este clar dacă simptomele se datorează compusului- părinte, metaboliților sau substanțelor care au contaminat inițial drogul.

 

 

Bibliografie

1. Zimmerman H. Update of hepatotoxicity due to classes of drugs in common clinical use: non-steroidal drugs, anti-inflammatory drugs, antibiotics, antihypertensives, and cardiac and psychotropic agents. Semin Liver Dis 1990;10:322-338.

2. Ishak K, Irey N. Hepatic injury associated with the phenothiazines. Arch Path 1972;93:283-304.

3. Derby L, Gutthann SP, Jick H, Dean A. Liver disorders in patients receiving chlorpromazine or isoniazid. Pharmacotherapy 1993; 13: 354-358.

4. Paton A. Diseases of the alimentary system. Drug jaundice. BMJ 1976;2:1126-1127.

5. Boyer J. Mechanisms of chlorpromazine cholestasis: hypersensitivity or toxic metabolite? Gastroenterology 1978;74:1331-1332.

6. Samuels A, Carey M. Effects of chlorpromazine hydrochloride and its metabolites on Mg2+- and Na+, K+-ATPase activities of canalicular-enriched rat liver plasma membranes. Gastroenterology 1978; 74:1183-1190.

7. Ros E, Small D, Carey M. Effects of chlorpromazine hydrochloride on bile salt synthesis, bile formation and biliary lipid secretion in the Rhesus monkey: a model for chlorpromazine-induced cholestasis. Eur J Clin Invest 1979;9:29-41.

8. Watson RGP, Olomu A, Clements D, et al. A proposed mechanism for chlorpromazine jaundice-defective hepatic sulphoxidation combined with rapid hydroxylation. J Hepatol 1988;7:72-78.

9. Ayd F. Haloperidol: fifteen years of clinical experience. Dis Nerv Syst 1972;33:459-47.

10. Dincsoy H, Saelinger D. Haloperidol-induced chronic cholestatic liver disease. Gastroenterology 1982;83:694-700.

11. Van Bellinghen M, Peuskens J, Appelmans A. Hepatotoxicity following treatment with bromperidol. J Clin Psychopharmacol 1989;9:389-390.

12. Hummer M, Kury M, Kurzthaler I, et al. Hepatotoxicity of clozapine. J Clin Psychopharm 1997;17:314-317.

13. Kellner M, Wiedemann K, Krieg J-C, Berg P. Toxic hepatitis by clozapine treatment. Am J Psychol 1993;150:985-986.

14. Larrey D, Berson A, Habersetzer F et al. Genetic predisposition to drug hepatotoxicity: role in hepatitis caused by amineptine, a tricyclic antidepressant. Hepatology 1989;10:168-173.

15. Le Bricquir Y, Larrey D, Blanc P, et al. Tianeptine-an instance of drug-induced hepatotoxicity predicted by prospetive experimental studies. J Hepatol 1994;21:771-773.

16. Fromenty B, Freneaux E, Labbe G, et al. Tianeptine, a new tricyclic antidepressant metabolized by β -oxidation of its heptanoic side chain, inhibits the mitochondrial oxidation of medium and short chain fatty acids in mice. Biochem Pharamacol 1989;38:3743-3751.

17. Le Dinh T, Freneaux E, Labbe G, et al. Amineptine, a tricyclic antidepressant, inhibits the mitochondrial oxidation of fatty acids and produces microvesicular steatosis of the liver mice. J Pharmacol Exp Ther 1988;247:745-750.

18. Horst D, Grace N, LeCompte P. Prolonged cholestasis and progressive hepatic fibrosis following imipramine therapy. Gastroenterology 1980;79:550-554.

19. Rosenblum LE, Korn RJ, Zimmerman H. Hepatocellular jaundice as a complication of iproniazid therapy. Arch Intern Med 1960;105:115-125.

20. Bonkovsky H, Blanchette P, Schned A. Severe liver injury due to phenelzine with unique hepatic deposition of extracellular material. Am J Med 1986;80:689-692.

21. Chu A, Gunsolly B, Summers R, et al. Trazodone and liver toxicity. Ann Intern Med 1983;99:128-129.

22. Castiella A, Arenas J. Fluoxetine hepatotoxicity. Am J Gastroenterol 1994;89:458-459.

23. Aranda-Michel J, Koehler A, Bejarano B, et al. Nefazodone-induced liver failure: report of three cases. Ann Int Med 1999;130:285-288.

24. Fang M, Ginsberg A, Dobbins W III. Hepatic jaundice associated with flurazepam hydrochloride. Ann Intern Med 1978;89:363-364.

25. Watkins P, Zimmerman H, Knapp M, et al. Hepatotoxic effects of tacrine administration in patients with alzheimer's disease. JAMA 1994;271:992-998.

26. Berson A, Renault S, Letteron P, et al. Uncoupling of rat and human mitochondria: a possible explanation for tacrine-induced liver dysfunction. Gastroenterology 1996;110:1878-1890.

27. Stachlewitz R, Arteel G, Raleigh J, et al. Development and characterization of a new model of tacrine-induced hepatotoxicity: role of the sympathetic nervous system and hypoxia-reoxygenation. J Pharmacol Exp Ther 1997;282:1591-1599.

28. Cascales M, Alvarez A, Gasco P et al. Cocaine-induced liver injury in mice elicits specific changes in DNA ploidy and induces programmed death of hepatocytes. Hepatology 1994;20:992-1001.

29. Forbes GM, Jeffrey GP, Shilkin KB, Reed WM. Carbamazepine hepatotoxicity: another cause of the vanishing bile duct syndrome. Gastroenterology 1992;102(4Pt1):1351-1358.

30. Pellock JM. Carbamazepine side effects in children and adults. Epilepsia 1987;28(3):S64-70.

31. Roth L, Harbison R, James R, Tobin T, Roberts S. Cocaine hepatotoxicity: influence of hepatic enzyme inducing and inhibiting agents on the site of necrosis. Hepatology 1992;15:934-940.

32. Kloss MW, Rosen GM, Rauckman EJ. Cocaine-medicated hepatotoxicity. A critical review. Biochem Pharmacol 1984;33:169-173.

33. Pellinen P, Stenback F, Kojo A, et al. Regenerative changes in hepatic morphology and enhanced expression of CYP2B10 and CYP3a during daily administration of cocaine. Hepatology 1996;23:515-523.

34. Ndikum-Moffor F, Schoeb T, Roberts S. Liver toxicity from norcocaine nitroxide, and N-oxidative metabolite of cocaine. J Pharmacol Exp Ther 1998;284:413-419

35. Wanless IR, Dore S, Gopinath N, et al. Histopathology of cocaine hepatotoxicity. Gastroenterology 1990;98:497-501.

36. Silva M, Roth D, Reddy KR, et al. Hepatic dysfunction accompanying acute cocaine intoxication. J Hepatol 1991;12:312-315

37. Colado MI, Williams JL, Green AR. The hyperthermic and neurotoxic effects of "ecstasy" (MDMA) and 3,4 methylenedioxyamphetamine (MDA) in the Dark Agouti (DA) rat, a model of the CYP2D6 poor metabolizer phenotype. Br J Pharmacol 1995;115:1281-1289.

38. Khakoo SI, Coles CJ, Armstrong JS, Barry RE. Hepatotoxicity and accelerated fibrosis following 3,4-methylenedioxymetamphetamine ("ecstasy") usage. J Clin Gastroenterol 1995;20:244-247.



| chestionar emc |




Sindroame hepatotoxice asociate medicatiei psihotrope | 0 comentarii | Creaza cont nou
Urmatoarele comentarii apartin celor care le-au trimis. Acest site nu raspunde pentru continutul lor.