emecebe reloaded

Bine ai venit la EMCB
19.11.2017, 18:11

Boala ficatului gras non- alcoolic - de la identitate clinica, la clarificare  patogenica si perspective terapeutice

GastroenterologieDr. Cornelia Barbu, Spitalul Județean Argeș


Articol din publicatia Medicina Modernã 2009; 16(2)

Articol pentru sectiunea EMC medicina familiei, luna februarie 2011

 

Rezumat

Boala ficatului gras non-alcoolic cuprinde un spectru larg al afecțiunilor hepatice, nelegate de consumul de alcool in cantitati care ar iniția leziuni ale ficatului, spectru care cuprinde steatoza hepatica, steatohepatita non-alcoolica si ciroza hepatica, având potențial evolutiv către carcinomul hepatocelular.

Boala ficatului  gras non-alcoolic este asociata cu componentele sindromului metabolic: obezitatea, diabetul zaharat tip II si rezistenta la insulina, hipertensiunea arteriala si dislipidemia. Rezistenta la insulina ar fi factorul de legătura intre boala grasa a ficatului non-alcoolic si alte stări patologice ca sindromul apneei in somn si sindromul ovarului polichistic.

In ultimul deceniu, studiile efectuate au adus clarificări in ceea ce privește patogenia bolii ficatului gras non-alcoolic. In esența, obezitatea conduce la instalarea rezistentei la insulina la nivel muscular, ceea ce are ca efect eliberarea unor cantitati mari de insulina de către celulele β pancreatice. Aceste cantitati de insulina duc la sinteza crescuta de acizi grași liberi la nivelul ficatului, ceea ce conduce la steatoza hepatica. Steatoza hepatica poate avea evoluție variata la diferiți indivizi, la o parte din bolnavi putându-se constata dezvoltarea apoptozei, necrozei, infiltratului inflamator si a fibrozei. Aceasta din urma evoluție s-ar datora lipotoxicitatii. Deși mecanismele lipotoxicitatii nu sunt complet intelese, un rol important in dezvoltarea leziunilor se pare ca revine disfuncției mitocondriale, in care sunt implicate peroxidarea lipidelor, expresia crescuta a TNFα si a speciilor reactive de oxigen.

Diagnosticul complet al bolii hepatice ar trebui sa includă si examenul histopatologic, pentru stabilirea stadiului si prognosticului bolii.

Mijloacele terapeutice actuale sunt adresate mai mult sindromului metabolic. Înțelegerea mai profunda a patogeniei bolii încurajează desfășurarea unor trialuri cu agenți terapeutici adresați ficatului.

In stadiile avansate ale bolii, ultima soluție ramâne transplantul hepatic, cu riscul recurentei leziunilor pe ficatul transplantat daca factorii ce au inițiat injuria hepatica nu sunt bine controlați.

Abstract

Non- alcoholic fatty liver disease (NAFLD) means a large spectrum of liver affections, non-related to alcohol consumption in such amounts  which could produce liver injuries, spectrum which includes liver steatosis, non-alcoholic steatohepatitis and liver cirrhosis, with possible evolution to hepatocellular carcinoma.

NAFLD is associated with the  components  of the metabolic syndrome: obesity, type 2 diabetes mellitus and  insulin resistance, arterial hypertension and dislipidemia. Insulin resistance seems to be the connection factor between NAFLD and other pathological conditions like sleep apnea syndrome and policystic ovary syndrome.

In the last decade, studies could clarify  the pathogenesis of NAFLD. Brief, obesity induces the insulin resistance in muscles, which is responsible for the releasing of large amounts of insulin in the β pancreatic cells. These large amounts of insulin lead to the increased synthesis of free fatty acids in liver, which induces liver steatosis. Liver steatosis has various evolutions in different patients; some patients develop apoptosis,  necrosis,  inflammatory infiltrate and fibrosis. This evolution could be the consequence of the lipotoxicity. The mechanisms of lipotoxicity are not yet well known, but an important role in liver injuries outcomes is owned by the mitochondrial impairment, due to lipid peroxidation, the increased expression of  TNF α and of reactive oxygen species.

The complete diagnosis of NAFLD must include the histological examination, in order  to establish the stage and the prognosis of the disease.

The therapies used by now are addressed more to the components of the metabolic syndrome and less directly to the liver. The better understanding of the pathogenesis of the NAFLD encourages the trials with drugs addressed to the liver.

In the advanced stages of the disease, the last solution seems to be liver transplantation, but the risk of  injuries recurrence on the transplanted liver remains, if the factors which initiated the disease are not well controlled.

 

Cuvinte cheie: boala grasa a ficatului non-alcoolic, steatohepatita non-alcoolica, sindrom metabolic, disfuncție mitocondriala, leziuni hepatice,terapie adresata ficatului

Key-words: non- alcoholic fatty liver disease, non-alcoholic steatohepatitis, metabolic syndrome, mitochondrial impairment, liver injuries, therapies addressed to the liver.

1. Definiție

Noțiunea de boala a ficatului gras non – alcoolic (BFGNA) se refera la spectrul afecțiunilor hepatice care apar in absenta consumului de alcool in cantitati in care ar putea produce injurii hepatice, spectru care este compus din: grade variate de steatoza simpla (ficat gras), steatohepatita non – alcoolica (SHNA) si ciroza hepatica, BGFNA fiind principala cauza a așa – numitei “ciroze criptogenice”[1].

Steatoza simpla (SS) are semnificație benigna, având ca suport histopatologic steatoza macroveziculara. In steatohepatita non – alcoolica mai apar in plus leziuni ca balonizarea hepatocitelor, prezenta hialinului Mallory, inflamația parcelara si fibroza. Din punct de vedere histologic, steatohepatita non-alcoolica nu se deosebește de cea alcoolica, diferențierea facandu-se doar pe criterii clinice [2]. Steatohepatita non – alcoolica, descrisa pentru prima data de către Ludwig, poate evolua către ciroza, carcinom hepatocelular si insuficienta hepatica.

Boala  ficatului gras non – alcoolic este strâns asociata cu componentele sindromului metabolic, fiind considerata azi drept componenta hepatica a sindromului metabolic (obezitatea, diabetul zaharat si rezistenta la insulina, hipertensiunea arteriala si dislipidemia). După Seela Ramesh si Arun J Sanyal , criteriile de diagnostic pentru sindromul metabolic sunt:

1.      Obezitatea abdominala  - circumferința taliei >102 cm la bărbat si > 88 cm la femeie;

2.      Hipertrigliceridemia:  trigliceride serice > 250mg/dl;

3.      HDL colesterolul

4.      Hipertensiunea arteriala: TA ≥ 130/85 mm Hg;

5.      glicemia à jeune ≥ 110 mg/dl [2].

 

2. Epidemiologie

            Boala ficatului gras non – alcoolic , in faza sa incipienta, de steatoza hepatica, este  asimptomatica, adesea cu teste funcționale hepatice normale. Încărcarea grasa  a ficatului poate fi evidențiata ecografic doar când steatoza cuprinde peste 30% din ficat, fiind greu de diagnosticat; deci studiile de prevalenta sunt dificil de realizat. Cu toate acestea se estimează ca boala ficatului gras non – alcoolic este cea mai frecventa afecțiune hepatica in tarile dezvoltate din Vestul Europei si Statele Unite (poate atinge 20 – 30 % din populație) [1].

            Pentru diagnosticul corect al steatohepatitei non – alcoolice este necesara puncția biopsie hepatica, adesea greu acceptata de pacienți, ceea ce face ca studiile de prevalenta sa fie dificile si rare. Se estimează ca steatohepatita non – alcoolica se evidențiază la 2 – 3% din populația generala [1].

            La pacienții cu obezitate severa (IMC >35 kg/m2), prevalenta bolii  ficatului

 gras non –alcoolic este de 91%, iar cea a steatohepatitei non – alcoolice de 37% [1].

            In ceea ce privește asocierea cu componentele sindromului metabolic, boala  ficatului gras non – alcoolic este înalt asociata cu diabetul zaharat  tip II (70% din pacienții cu diabet zaharat tip II au si boala  ficatului gras non – alcoolic așa cum arata un studiu Italian). Un alt studiu arata ca, in lipsa diabetului zaharat tip II  BFGNA este strâns asociata cu celelalte componente ale sindromului metabolic; un studiu indica o prevalenta a acestei boli hepatice la 18% din  non - diabeticii cu greutate corporala normala si de 67% din non – diabeticii obezi ce îndeplinesc criteriile de diagnostic ale sindromului metabolic [1].

 Creșterea prevalentei diabetului zaharat, a obezității si sindromului metabolic a dus la creșterea prevalentei bolii   ficatului gras non – alcoolic. Având in vedere potențialul evolutiv al acestei boli către ciroza, carcinom hepatocelular si insuficienta hepatica, pare justificata creșterea frecventei indicațiilor pentru transplant hepatic datorat ficatului gras non alcoolic. In SUA, 10 – 12% din cazurile de transplant  hepatic se fac pentru insuficienta hepatica cronica datorata cirozei asociate BFGNA, boala putând recidiva pe ficatul transplantat [1].

La copii, s-a constatat o creștere a incidentei bolii ficatului gras non – alcoolic, paralel cu creșterea incidentei obezității in copilărie. Astfel, incidenta bolii hepatice este evaluata la 3% din populația pediatrica generala si la 53% din populația pediatrica obeza [1]. Mai mul decât atât, au fost raportate cazuri de ciroza  in rândul școlarilor. Obezitatea la copii înregistrează o frecventa in creștere, datorita unei alimentații nesănătoase. Consecințele obezității la copii sunt multiple: hiperlipidemia, hipertensiunea arteriala, diabetul zaharat de tip II, sindromul de apnee in somn, boala degenerativa articulara si disfuncția renala cronica, la care se poate adăuga BFGNA.  Hiperinsulinemia si rezistenta la insulina sunt principalele mecanisme implicate in patogenia bolii la copii.  [3].

Boala ficatului gras non – alcoolic nu este identica la copil si la adult, deoarece la copil, afectarea hepatica apare in timpul perioadelor active de creștere, In prima parte a deceniului al VIII –lea al secolului XX, steatohepatita non – alcoolica nu era unanim recunoscuta ca patologie hepatica distincta la adult, dar, detecția cazurilor de steatohepatita non – alcoolica la copii a constituit un argument in favoarea faptului ca steatohepatita non – alcoolica putea fi considerate o noua boala hepatica [3].

 

3. Istoria naturala a bolii  ficatului gras non – alcoolic

            Prognosticul pe termen lung al bolii  ficatului gras non – alcoolic este mai favorabil decât al ficatului gras alcoolic [1].   

            Prognosticul bolii ficatului gras non – alcoolic depinde, conform rezultatelor studiului lui Ekstedt si col (2006) [4], ca si rezultatelor altor studii, de stadiul leziunilor hepatice in momentul diagnosticării bolii [5].

            Studiul lui Ekstein si col a urmărit pacienții cu BFGNA si nivel crescut al transaminazelor pe o perioada de 13 ani . Rezultatele  studiilor amintite au arătat ca:

- 12 – 40% din pacienții cu steatoza simpla dezvolta steatohepatita cu fibroza precoce după 8 – 13 ani;

- 15% din pacienții diagnosticați in stadiul de steatohepatita  cu fibroza precoce evoluează spre ciroza si/sau alte semne de decompensare hepatica intr-un interval de 8 – 13 ani ; procentul creste la 25% din pacienți in cazul in care subiecții diagnosticați prezintă fibroza avansata precirotica.

Un studiu mai recent, indica drept  factori predictivi semnificativi ai progresiei fibrozei doar greutatea corporala si prezenta tracturilor fibroase periportale la biopsie [1].

Studiile care au utilizat analizele univariabile si multivariabile efectuate pe pacienți la care s-a efectuat o singura biopsie, au evidențiat ca posibili factori de risc pentru progresia la fibroza vârsta, un indice de masa corporala crescut, un grad crescut de inflamație pe biopsie, diabetul, sindromul metabolic si nivelul crescut al transaminazelor [6].

Un studiu al lui Curtis, Argo si col publicat in 2009, si-a propus, pe de o parte, sa analizeze datele studiilor longitudinale privind istoria naturala a progresiei fibrozei  in  BFGNA si, in al doilea rând, sa identifice factorii predictivi pentru progresia spre fibroza avansata. Acest studiu a arătat ca, vârsta si prezenta  inflamației la biopsia inițiala sunt factori predictivi independenți ai progresiei spre fibroza avansata la pacienții cu SHNA; parametrii tradiționali (obezitatea, diabetul, hipertensiunea arteriala) nu sunt factori predictivi cu semsemnificatie statistica.  Acest studiu a estimat ca 5 – 10% din pacienții cu SHNA diagnosticata pe baza primei biopsii au fibroza clinic semnificativa pe aceasta biopsie inițiala si adițional 15 – 20% vor progresa la fibroza severa in mai puțin de 10 ani, majoritatea pacienților afectați având vârsta sub 60 de ani [6]. Deși este inca neclar daca inflamația este o consecința a peroxidarii lipidice sau un factor facilitator primar al stresului oxidativ, rezultatele acestei analize indica faptul ca inflamația este factorul predictiv cheie al eventualei progresii histologice.

            Studiile au arătat ca 7% din pacienții cu ciroza hepatica compensata asociata BFGNA dezvolta carcinom hepatocelular in aproximativ 10 ani, in timp ce 50% din ei necesita transplant hepatic sau decedează [7].

             Riscul carcinomului hepatocelular datorat bolii ficatului gras non – alcoolic este compatibil cu cel din ciroza alcoolica sau ciroza asociata infecției cronice cu virus hepatitic C[1]. Recent s-a făcut asocierea dintre carcinomul hepatocelular pe de o parte si indicele de masa corporala mare si tipul II de diabet zaharat , pe de alta parte [8].

 

4. Susceptibilitatea la boala

            S-a constatat ca majoritatea indivizilor care prezintă obezitate, rezistenta la insulina si sindrom metabolic vor dezvolta steatoza hepatica, in timp ce numai o minoritate din aceștia vor evolua către steatohepatita, fibroza si ciroza hepatica [1]. Susceptibilitatea la aceasta boala poate fi explicata prin interacțiunea dintre factorii de mediu si factorii genetici.

            Factorii de mediu implicați in apariția BFGNA sunt factori care țin de dieta (dieta bogata in grăsimi saturate si carne dar săraca in antioxidanți si omega 3 bogat reprezentați in peste) si suprapopularea intestinului subțire cu bacterii.  In cea ce privește acest ultim factor de mediu, sunt admise in prezent doua mecanisme prin care bacteriile intestinale pot creste stresul oxidativ hepatic si pot contribui la apariția leziunilor hepatice: creșterea producției endogene de alcool si activarea directa a citokinelor inflamatorii in celulele epiteliale luminale, celulele hepatice non – parenchimatoase (de exemplu macrofage), sau prin intermediul eliberării de lipopolizaharide. Fiecare din aceste mecanisme poate afecta bariera funcționala epiteliala luminala prin lezarea celulelor epiteliale intestinale. Aceasta la rândul ei, promovează injuriile hepatice prin creșterea expunerii hepatice la toxinele de proveniența intestinala, ca etanolul si lipopolizaharidele bacteriene. Atât etanolul cat si lipopolizaharidele activează macrofagele hepatice, determinându-le sa elibereze factori hepatotoxici, ca TNF-α, in interiorul microclimatului hepatic [9].

            In ceea ce privește aportul de alcool, deși se admite fara rezerve faptul ca obezitatea creste riscul de ciroza la cei care consuma cantitati mari de alcool, exista dovezi ca băuturile slab alcoolizate pot avea rol protector împotriva BFGNA si steatohepatitei in special, rol explicat, probabil, prin efectele benefice ale acestor băuturi asupra sensibilității la insulina [10].

            Referitor la factorii genetici, studiile efectuate pe familii ca si variațiile interetnice in ceea ce privește susceptibilitatea la BFGNA sugerează faptul ca factorii genetici pot fi importanți in determinarea riscului la boala.

            In ceea ce privește factorul etnic, un studiu al lui Mohanty SR si col a arătat ca afroamericanii au un grad mai scăzut de steatoza decât albii. In schimb, asiaticii si hispanicii au un grad mai avansat de balonizare si prezenta a corpilor Mallory, in comparație cu albii si alte combinații interetnice. Rezultatele acestui studiu au evidențiat un nivel semnificativ mai scăzut al transaminazelor la afroamericanii cu BFGNA, ceea ce concorda cu rezultatele unor studii anterioare. O posibila explicație consta in variabilitatea nivelului „normal” al transaminazelor intre  etnii, ca si in nivelul mai redus al inflamației si fibrozei la afroamericanii cu BFGNA. Deoarece s-a afirmat ca nivelul crescut al ALT reflecta prezenta rezistentei la insulina, nivelele mai scăzute ale ALT la afroamericani ar reflecta diferența in intensitatea rezistentei la insulina, factor important in patogenia BFGNA, așa cum se va arata in continuare. Aceasta explicație este susținuta de rezultatele mai multor studii care arata ca hispanicii si asiaticii cu nivel crescut al rezistentei la insulina au de asemenea nivele mai crescute ale ALT [11].

            De altfel, se poate considera ca, polimorfismul uneia sau mai multor gene responsabile de „actorii” implicați in mecanismele patogenice ce conduc la apariția BFGNA poate explica diferențele etnice in histopatologia si clinica acestei boli. Deși nu s-a semnalat nici o asociere genetica cu BFGNA in studiile efectuate pe populații mari, datele preliminare sugerează ca polimorfismul genelor care codează proteina  de transfer microzomala pentru trigliceride, fosfatidiletanolaminotransferaza, superoxiddismutaza 2, receptorul endotoxinic CD 14, TNF-α, TGF-β si angiotensinogenul poate fi asociat cu un risc crescut de steatohepatita si /sau fibroza [1]. Se spera ca studiile viitoare sa poate identifica genele responsabile de susceptibilitatea crescuta la BFGNA.

 

5.Patogenia BFGNA

            Obezitatea este declanșata de către dezechilibrul intre aportul de alimente si consumul limitat de energie. Ea poate conduce la rezistenta la insulina la nivel muscular , ceea ce determina eliberarea unor cantitati mari de insulina de către celulele β pancreatice. Aceste cantitati mari de insulina duc la sinteza crescuta de acizi grași liberi la nivel hepatic, ceea ce conduce la steatoza hepatica si la evoluția către steatohepatita la unii pacienți [12].

            Astăzi steatohepatita non – alcoolica poate fi privita ca o disfuncție a mitocondriilor, organite care dețin funcții celulare importante:

-  in procesele oxidative celulare : transformarea piruvatului provenit din glicoliza glucozei in citoplasma de către piruvatdehidrogenaza mitocondriala in acetil - coenzima A; intrarea acizilor grași liberi cu lanț lung in mitocondrii dependenta critic de activitatea carnitin palmitoil transferazei 1 (CPT 1), enzima a membranei externe mitocondriale a cărei activitate este inhibata de către malonil coenzima A; descompunerea acizilor grași liberi intrați in mitocondrie de către ciclul β oxidativ mitocondrial in subunitati acetil coenzima A, metabolizate sub influenta insulinei mai departe prin ciclul acizilor tricarboxilici.

- in formarea ATP mitocondriile joaca un rol major: oxidarea piruvatului si a acizilor grași liberi este asociata cu conversia NAD+ si FAD in FADH2, care transfera electronii in lanțul respirator mitocondrial. Fluxul de electroni este cuplat cu extracția protonilor din matricea mitocondriala in spațiul intermembranar mitocondrial. Când este nevoie de energie, protonii reintra in matricea mitocondriala prin sinteza de ATP, determinând conversia ADP in ATP.

Funcția si biogeneza mitocondriala sunt controlate de către gene nucleare. Acest control este exercitat in toate organele, dar in mod particular la nivelul mușchilor, ale căror necesitați energetice variază marcat cu activitatea fizica. Când necesitatile de ATP celular cresc in timpul exercițiului prelungit, nivelul ADP –ul creste iar adenilatkinaza transforma doua molecule de ADP intr-o molecula de ATP si una de AMP. Creșterea AMP –ului celular este sesizata de AMP proteinkinaza activata (AMPK), care declanșează o creștere adaptativa a transportului de glucoza la suprafața celulei, ceea ce duce la creșterea captării de glucoza. AMPK  fosforileaza si inactivează acetil - coenzima A carboxilaza, ceea ce conduce la scăderea sintezei de malonil - coenzima A, fapt care previne inhibiția CPT 1 de către malonil – coenzima A si creste oxidarea grăsimilor [12].

O alta consecința a creșterii efortului muscular este creșterea calciului intracelular care activează proteinkinaza Ca2+/ calmodulin dependenta (CaMK). CaMK induce expresia coactivatorului 1 al receptorului PPAR γ (PGC -1). PGC-1 induce factorul nuclear respirator 1 si 2, ceea ce duce la creșterea sintezei polipeptidelor ADN nuclear codate ale lanțului respirator si la inducția transcripției mitocondriale a factorului A. In plus, PGC - 1 coactiveaza funcția de transcripție a factorului nuclear respirator 1, promotorul factorului A al transcripției mitocondriale, ceea ce duce la creșterea transcripției si replicării ADN –ului mitocondrial. In sfârșit, PGC-1 cooperează cu PPAR α in activarea transcripției genelor nucleare ce codează enzimele oxidării grăsimilor.

Ca o consecința a acțiunilor sale atât asupra genelor nucleare, cat si asupra genelor ADN-ului mitocondrial, PGC-1 creste atât numărul mitocondriilor cat si capacitatea lor individuala de a oxida si de a genera energie prin fosforilare oxidativa [12].

Wissloff U si col arata ca șobolanii cu capacitate oxidativa scăzuta dezvolta obezitate si alte trasaturi ale sindromului metabolic [13].

Studiile au arătat ca funcția mitocondriala si oxidarea acizilor grași ar fi deficitare in mușchii scheletici ai pacienților obezi, probabil datorita contribuției mai multor factori:

- inactivitatea fizica, deoarece excercitiul fizic ar creste PGC-1 si biogeneza mitocondriala in musculatura scheletica;

- polimorfismul PGC-1, anumite genotipuri fiind asociate cu oxidarea scăzuta a grăsimilor;

- lipotoxicitatea exercitata prin acumularea de grăsimi, peroxidarea lipidica si alte efecte lipotoxice;

- imbatranirea organismului, ceea ce ar conduce, după Petersen KF si col, la o scădere cu 40% a activității oxidative si de fosforilare a mitocondriilor musculare, ceea ce ar duce si la creșterea incidentei diabetului zaharat tip II odată cu vârsta; totodată, Wang J si col arata ca pe măsura ce organismul imbatraneste, la nivelul ADN-ului mitocondrial se acumulează un număr mare de mutații punctiforme si deletii[12].

Astfel, s-a demonstrat ca funcția mitocondriala insuficienta contribuie la instalarea rezistentei la insulina la nivel muscular, la pacienții obezi sau/si (pre)diabetici, primul pas fiind acumularea intramiocelulara de grăsimi [14]. Acest fenomen ar juca un rol major in rezistenta miocitelor la efectele semnalelor intracelulare ale receptorului insulinic [15]. La persoanele cu greutate normala, insulina acționează asupra receptorului insulinic al miocitelor, pentru a declanșa translocarea transportorului glucozei din veziculele de depozit intracelulare in membrana plasmatica  a miocitelor. Expresia crescuta a transportorului glucozei pe membrana plasmatica duce la captarea rapida a glucozei intracelular, limitând creșterea concentrației glucozei in sânge si deci, limitând secreția de insulina de către celulele β pancreatice. La obezi insa, miocitele încărcate cu grăsime sunt rezistente la efectele semnalizatoare ale insulinei iar translocarea insuficienta a transportorilor glucozei in membrana plasmatica limitează captarea glucozei de către miocite. Efecte asemănătoare se produc in adipocitele încărcate cu grăsime.[12].

Rezistenta la insulina este inițial compensata prin creșterea secreției de insulina; insa disfuncția mitocondriala in celulele β pancreatice poate conduce la epuizarea secreției de insulina si astfel se declanșează diabetul. Rezistenta la insulina instalata la nivelul miocitelor si adipocitelor tinde sa crească ușor nivelul glicemiei după mese, ceea ce declanșează eliberarea prompta a insulinei din celulele β pancreatice. In prima faza a rezistentei la insulina, celulele β pancreatice ale obezilor răspund normal la creșterea ușoara a glucozei sanguine. Datorita creșterii de 3-4 ori a ratelor secreției de insulina bazala si pe 24 de ore, nivelele crescute de insulina plasmatica duc la învingerea rezistentei la insulina in mușchi, si deci la menținerea in limite normale a nivelului glucozei sanguine. Cu timpul insa, răspunsul secretor de insulina de la nivelul celulelor β pancreatice devine tardiv si neadecvat (micșorat), astfel nu mai este eliberata suficienta insulina pentru a compensa rezistenta la insulina si se instalează intoleranta la glucoza si diabetul zaharat [12]. Explicația acestui fenomen ar putea fi data de constatarea ca, in comparație cu țesutul pancreatic sănătos, in insulele pancreatice izolate de la pacienții cu diabet zaharat tip II s-a remarcat o creștere a expresiei proteinei 2 decuplante, o scădere a potențialului de membrana mitocondrial, o scădere a nivelelor ATP si reducerea nivelului secreției de insulina ca răspuns la creșterea glucozei sanguine [16]. Se cunoaște rolul important al formarii ATP-ului mitocondrial in secreția de insulina. Obezitatea si rezistenta la insulina sunt asociate cu creșterea nivelului plasmatic al acizilor grași liberi si cu creșterea formarii celulare de specii reactive de oxigen (SRO). Acizii grași liberi si SRO induc proteina 2 decuplanta in celulele β pancreatice, iar supraexpresia acestei proteine in membrana mitocondriala interna a celulelor β pancreatice permite reintrarea proteinelor din spațiul intermembranar mitocondrial in matricea mitocondriala. Acest ultim fenomen descrește potențialul de membrana mitocondrial si generarea de ATP si deci secreția de insulina stimulata de glucoza [12].

Nivelele crescute de glucoza sau de insulina induc lipogeneza hepatica, ceea ce conduce la steatoza hepatica. Pe de o parte, adipocitele încărcate cu grăsime insulino- rezistente la obezi mențin eliberarea acizilor grași liberi in circulație, in ciuda nivelului crescut de insulina plasmatica, ceea ce duce la creșterea concentrației plasmatice a acizilor grași liberi si la creșterea captării acestora de către hepatocit, in ciuda nivelului crescut de acizi grași liberi hepatici [12].

 Pe de alta parte, nivelele crescute ale glucozei si insulinei plasmatice induse de rezistenta insulinica din miocite cresc sinteza hepatica a acizilor grași liberi. Astfel, glucoza activează o proteina legata de răspunsul la carbohidrați cu doua consecințe; stimularea piruvat kinazei hepatice, ce creste glicoliza glucozei in piruvat, care formează acetil coenzima A si apoi malonil coenzima A necesare sintezei de acizi grași liberi [17].

Insulina stimulează si ea puternic lipogeneza hepatica, prin activarea transcriptionala a tuturor enzimelor lipogenice [18]. S-a arătat ca insulina este capabila sa crească lipogeneza hepatica chiar si  la pacienții cu rezistenta insulinica dar cu nivel normal al glucozei [12].

Ficatul încărcat cu grăsime nu se poate mari nedefinit., deoarece sinteza hepatica crescuta de acizi grași liberi si captarea crescuta a acestora de către ficat este la un moment dat echilibrata de o eliberare crescuta a lipidelor din ficat. O cale de eliberare a grăsimilor din ficat este secreția lipoproteinelor cu densitate foarte scăzuta. Studiile arata o creștere a lipoproteinelor plasmatice cu densitate foarte scăzuta si a trigliceridelor la pacienții insulinorezistenti [12].

Un alt mecanism de limitare a  excesului acumulării grăsimilor in ficat este creșterea oxidării acizilor grași liberi. Aceasta se produce prin inducerea intrării acizilor grași liberi in mitocondrii ca urmare a creșterii concentrației acizilor grași liberi in celula hepatica. Un alt mecanism posibil este apariția unor schimbări in expresia CPT -1 si a sensibilității sale la inhibiția malonil coenzimei A. Mai poate fi implicata in creșterea oxidării acizilor grași liberi proliferarea si mărirea peroxizomilor hepatici. Un mediator important al acestui ultim proces poate fi considerat PPAR α, a cărui activare de către acizii grași liberi cu lanț lung creste expresia enzimelor implicate in β oxidarea de la nivelul peroxizomilor si mitocondriilor, incluzând CPT -1. [12].

Acest nou echilibru intre acumularea si consumul grăsimilor in ficat este atins cu prețul măririi poolului hepatic de acizi grași liberi si trigliceride, ceea ce conduce la steatoza hepatica. Aceasta steatoza hepatica are evoluție diferita la diferiți indivizi; poate ramâne ca atare, o încărcare grasa a ficatului, sau poate dezvolta apoptoza, necroza,  infiltrat inflamator si fibroza [19], ceea ce aduce in atenție fenomenul de lipotoxicitate. Deși explicațiile privind lipotoxicitatea nu sunt complet intelese, lipotoxicitatea poate fi privita prin prisma disfuncției mitocondriale, in care pot fi implicate peroxidarea lipidelor, expresia crescuta a TNF α si speciile reactive de oxigen (SRO) [12].

In ficatul gras, formarea speciilor reactive de oxigen este crescuta, la nivel mitocondrial, in citocromul P-450 2E1 microzomal si mitocondrial. Mai mult decât atât, pacienții cu steatohepatita non-alcoolica au nivele crescute de citocrom P 450 2E1 [20]. Pe de alta parte, s-a constatat o creștere a sensibilității celulelor Kupffer la endotoxinele bacteriene, ce poate conduce la activarea NAD(P)H si la creșterea formarii SRO [12].

Celulele Kupffer stimulate de endotoxine eliberează TNF α , care mai poate fi eliberat si de către adipocitele si hepatocitele încărcate cu grăsime. TNFα acționează pe receptorul sau hepatocitar si declanșează permeabilizarea membranelor mitocondriale, cu eliberarea citocromului c din spațiul intermembranar mitocondrial in citosol, cu blocarea parțiala a fluxului de electroni din complexul III si complexul IV [12].

Un factor important ce lezează mitocondriile in steatohepatita non – alcoolica este reprezentat de formarea speciilor reactive de oxigen la acest nivel, creștere pusa pe seama următoarelor fenomene: creșterea livrării de electroni către lanțul respirator in timpul oxidării acizilor grași (St Pierre J si col 2002), sau oxidării glucozei (Du XL si col 2000) sau prin blocarea parțiala a fluxului de electroni in interiorul lanțului, de exemplu in mitocondriile depletizate de citocromul c (Kushmareva Y si col, 2002).

Formarea speciilor reactive de electroni mitocondriale declanșează mai multe cercuri vicioase. SRO oxidează lipidele nesaturate din depozitele citoplasmei hepatice si cardiolipina mitocondriilor. Produșii de peroxidare lipidica reactivi inactivează citocrom c oxidaza (Chen J si col 2000). SRO si produșii de peroxidare lipidica ataca ADN – ul mitocondrial, producând diferite leziuni oxidative. Bazele ADN oxidate, depletia ADN –ului mitocondrial si mutațiile posibile ale ADN mitocondrial pot împiedica sinteza polipeptidelor lanțului mitocondrial. Aceste efecte pot bloca mai departe fluxul de electroni in lanțul respirator ceea ce creste suplimentar formarea SRO in mitocondrii si ar putea scădea importul de enzime reparatoare pentru ADN-ului mitocondrial cu favorizarea apariției mutațiilor punctiforme. SRO pot epuiza unele substanțe antioxidante, ceea ce ar contribui la agravarea leziunilor induse de SRO. [12].

Formarea SRO in mitocondrii contribuie la generarea leziunilor hepatice de steatohepatita, crescând expresia mai multor citokine: TGF β, interleukina – 8, TNF α si Fas- ligand. SRO favorizează eliberarea aldehidelor biologic active (malonildialdehida si 4- hidroxinonenal) prin declanșarea peroxidarii lipidelor. Alături de citokine, aldehidele sunt responsabile de declanșarea leziunilor de steatohepatita non – alcoolica; apariția infiltratului inflamator si a corpilor Mallory, favorizarea morții celulare si a apoptozei, promovarea fibrozei.

            Apariția carcinomului hepatocelular este de asemenea favorizata, fenomen explicat prin creșterea ratei de proliferare celulare a hepatocitelor, compensator la creșterea apoptozei, in scopul menținerii masei celulare hepatice. In același timp, SRO si produșii de peroxidare hepatica afectează ADN –ul, cu acumularea, in condițiile creșterii ratei de proliferare celulara, a mutațiilor si cu posibilitatea selectării unei clone celulare maligne, rezistente la apoptoza.

6. Patologia asociata BFGNA

            Boala  ficatului gras non – alcoolic este asociata cu o serie de alte afecțiuni.

            a. Bolile cardiovasculare

            Exista dovezi ca boala  ficatului gras non-alcoolic ar juca rol in patogeneza bolii aterosclerotice cardiovasculare. Un studiu recent a arătat ca prevalenta bolii cardiovasculare, cerebrovasculare si periferice vasculare ca si a celei microvasculare (nefropatie sau retinopatie) la pacienții diabetici este semnificativ mai crescuta la subiecții care au si BFGNA in comparație cu subiecții fara componente individuale ale sindromului metabolic. Aceasta s-ar putea datora faptului ca ficatul steatozic produce citokine inflamatorii proaterogene si factori procoagulanti [1].

            b.Sindromul de apnee in somn a fost asociat cu bolile cardiovasculare, sindromul metabolic si rezistenta la insulina. Rezistenta la insulina ar fi mecanismul patogenic ce explica asocierea intre sindromul de apnee in somn si steatohepatita  non – alcoolica, deși leziunile hepatice pot fi explicate si prin hipoxia cronica intermitenta ce apare in sindromul de apnee in somn [1].

            c. Sindromul ovarului polichistic este de asemenea asociat cu BFGNA, numitorul comun in cele doua entitati patologice fiind tot rezistenta la insulina. Cerda si col, raportează nivele crescute ale transaminazelor la peste 50% din pacientele cu sindromul ovarului polichistic, sugerând o frecventa crescuta a steatohepatitei non – alcoolice la bolnavele cu acest sindrom [21].

d. Alte tulburări hormonale asociate cu BFGNA

Rezultatele diferitelor studii au evidențiat legătura intre boala ficatului gras non – alcoolic si tulburări legate de secreția diferiților hormoni. Astfel, după Lonardo si col, s-au semnalat asociații intre BFGNA si:

            - axul hipotalamo-hipofizar (se constata hipopituitarism, scăderea axei hormon de creștere – factor 1 de creștere insulin – like);

- tiroida (asociație explicata prin scăderea secreției hormonilor tiroidieni);

- pancreas (datorita rezistentei la insulina, scăderii peptidului 1 glucagon – like);

- glandele suprarenale (prin creșterea secreției de glucocorticoizi, activarea sistemului renina-angiotensina – aldosteron);

- țesutul adipos (prin scăderea adiponectinei, scăderea leptinei, creșterea proteinei stimulatoare a acilarii);

            - gonadele (asociație explicata prin scăderea hormonilor sexuali si a globulinei ce leagă hormonii sexuali).

Aceste asociații s-ar datora, pe de o parte, schimbărilor produse prin aceasta patologie hormonala in homeostazia energetica si glicolipidica, ca si in distribuția grăsimilor in corp, iar pe de alta parte, faptului ca hormonii au funcții importante metabolice si imune, astfel putând interveni in procesele inflamatorii, inclusiv cele hepatice. La momentul actual, relația intre hormoni si citokine ca si expresia tisulara a adipokinelor  ce ar putea interveni in patogeneza BFGNA nu este suficient investigata [22].

 

7. Diagnostic clinic

            Boala  ficatului gras  non – alcoolic este asimptomatica sau reprezentata prin simptome nespecifice ca oboseala, somnolenta si disconfort la nivelul hipocondrului drept.

            Adesea boala este diagnosticata când pacientul prezintă deja hepatomegalie sau, când se descoperă teste funcționale hepatice anormale, cu ocazia controalelor periodice de rutina, investigării unor comorbiditati sau monitorizării tratamentului cu unele medicamente. Skelly si col arata ca BFGNA este cea mai frecventa cauza de teste hepatice anormale (60 – 90% din cazuri), deși majoritatea pacienților cu aceasta boala (80%) au teste funcționale hepatice in limite normale, mai mult decât atât, neexistând diferențe histologice hepatice intre pacienții cu teste hepatice normale si cei cu teste hepatice anormale [23]. De aceea, BFGNA trebuie suspicionata la toți pacienții cu factori de risc pentru aceasta boala (sindrom metabolic, boli cardiovasculare, sindromul apneei in somn, sindromul ovarului polichistic si alte tulburări hormonale care au fost amintite), excluzând totodată alte cauze cunoscute ale steatozei hepatice ca alcoolul, intervențiile chirurgicale ce ar putea produce suprapopularea bacteriana a intestinului, consumul de medicamente ce pot cauza BFGNA (amiodarona, tamoxifen). [1].

 

8. Diagnostic paraclinic

            In situația in care BFGNA nu este avansata, testele funcționale hepatice sunt normale, sau putem remarca creșteri ușoare ale transaminazelor, fosfatazei alcaline si GGT. Daca fibroza hepatica nu este avansata, raportul ALT/AST este supraunitar.

            .In multe situații putem diagnostica o dislipidemie. Hipobetalipoproteinemia indica o cauza rara, familiala, de boala  a ficatului gras non-alcoolic.

            Feritina serica este crescuta la pacienții cu fibroza avansata. Când hiperferitinemia este acompaniata de creșterea saturației transferinei, se indica genotiparea HFE pentru hemocromatoza [1].

            La unii pacienți cu BFGNA putem găsi pozitivi, in titru scăzut, markeri ai hepatitelor autoimune, ca ANA si ASMA. Unii autori asociază prezenta acestor martori cu boala hepatica mai avansata [24].

            Metodele de explorare imagistica (echografia, tomografia axiala computerizata si rezonanta magnetica nucleara) detectează steatoza, daca procesul patologic a cuprins cel puțin 30% din ficat, dar nu poate pune in evidenta existenta steatohepatitei sau fibrozei [1]. Acestea din urma pot fi detectate prin teste neinvazive hepatice (testele serologice – scorul APRI si FibroMaxul si elastografia).

            In ceea ce privește importanta biopsiei in diagnosticul si stadializarea BFGNA, aceasta este indicata la pacienții care au factori de risc pentru fibroza avansata: vârsta peste 45 de ani, IMC>30 kg/m2, diabet zaharat tip II sau hiperglicemie à jeune, sindrom de apnee in domn, sindromul ovarului polichistic sau alte tulburări endocrine asociate cu BFGNA, raportul AST/ALT>1, hiperferitinemie si autoanticorpi pozitivi [1].

            Stadializarea bolii este importanta pentru stabilirea prognosticului si a conduitei terapeutice. Ramâne de văzut in ce măsura rezultatele testelor non – invazive se corelează cu rezultatele biopsiei hepatice in ceea ce privește aprecierea fibrozei si a stadiului bolii; rezultatele studiilor efectuate pana in prezent sunt încurajatoare.

 

9. Tratamentul BFGNA

            In lipsa trialurilor randomizate pe ale căror rezultate sa se bazeze recomandările terapeutice pentru BFGNA, data fiind asocierile patogenice ale acestei boli, strategiile terapeutice actuale sunt direcționate spre reducerea riscului afecțiunilor cardiovasculare, cu efecte benefice si asupra bolii de ficat.

            Introducerea terapiei adresate BFGNA are la baza înțelegerea mecanismelor patogenice ale bolii si țintește reducerea rezistentei la insulina, reducerea nivelului acizilor grași liberi hepatici si a stresului oxidativ mediat de citokine, pe influențarea raportului intre efectele  proinflamatorii si profibrotice, pe de o parte si efectele antifibrotice, pe de alta parte, ale adipokinelor eliberate din țesutul adipos [25].

            Terapia utilizata pentru BFGNA poate fi divizata in:

-          terapie adresata componentelor sindromului metabolic, cu efecte potențial benefice asupra ficatului;

            - terapie adresata direct ficatului [1].

 

1. Terapia adresata componentelor sindromului metabolic

 

a. Tratamentul obezității

            Metodele non - farmacologice de scădere a greutății sunt scăderea greutății corporale si exercițiul fizic.

            Scăderea greutății influențează favorabil mecanismele implicate in apariția leziunilor hepatice, mecanisme care vizează rezistenta la insulina, aportul de acizi grași liberi hepatici si adipokinele proinflamatorii.

            Dieta si efortul fizic sunt obigatorii pentru scăderea greutății corporale. Exista studii care au evidențiat scăderea nivelului ALT si ameliorarea steatozei sub influenta dietei, dar avem puține dovezi in favoarea reducerii necroinflamatiei si fibrozei doar prin dieta. Astfel, Harrison si col, arata, in 2007, ca acești ultimi parametri histologici s-au imbunatatit sub influenta dietei [1].

            Dieta se bazează pe restricție calorica,fara modificări semnificative ale componentelor specifice ale alimentației, in ciuda faptului ca este cunoscut faptul ca dieta bogata in grăsimi saturate, băuturi ușoare, carne, dar săraca in peste (care conține omega 3), poate favoriza BFGNA si SHNA.

            Exercițiul fizic are rol in scăderea greutății corporale si in ameliorarea rezistentei la insulina.

            Se recomanda ca dieta sa fie însoțita de exercițiul fizic, pentru atingerea scopului metabolic propus; de altfel, singurul studiu controlat de scădere a greutății corporale ce duce la ameliorarea histologica (a steatozei hepatice), prevede asocierea restricției calorice cu exercițiul fizic  [26].

            Tratamentul farmacologic al obezității vizează folosirea unor medicamente ce ar avea rol benefic asupra parametrilor metabolici. Astfel, s-au folosit:

            - orsilatul, un inhibitor de lipaza intestinala; exista studii care au evidențiat imbunatatirea histologiei hepatice la pacienții cu steatohepatita non- alcoolica, deși, acest efect favorabil ar putea fi pus mai degrabă pe seama scăderii greutății corporale decât pe influenta directa asupra leziunilor hepatice (Harrison si col, 2004) [1].

            - rimonabantul, un antagonist al receptorului canabinoid 1  ar reduce greutatea corporala si circumferința taliei, odată cu ameliorarea ușoara a rezistentei la insulina si a altor parametri metabolici. Inca nu s-au studiat efectele acestui antagonist asupra ficatului uman in BFGNA, dar, studiile pe animale cu rimonabant au evidențiat ca blocarea receptorului canabinoid 1 ar avea efecte antisteatozice si antifibrotice[27].

            Chirurgia bariatrica, in speța by passul gastric si chirurgia de bandare gastrica, ar avea, conform rezultatelor studiilor lui Dixon si col (2004), un efect benefic asupra parametrilor metabolici, a steatozei hepatice; unele studii  au arătat chiar si o amelioare a necroinflamatiei hepatice si fibrozei.[28].

            Un studiu recent, publicat in 2009 si aparținând lui Moschen si col, arata ca scăderea ponderala indusa de chirurgia bariatrica (bandarea gastrica) scade rezistenta la insulina, ameliorează testele funcționale hepatice si histologia hepatica. Astfel, studiile de imunohistochimie hepatica efectuate cu ocazia biopsiilor ce au urmat chirurgiei bariatrice, au arătat o creștere a colorației pentru adiponectina, nici un efect asupra reactivității pentru rezistina/leptina si o scădere a imunoreactivitatii factorului de creștere a celulelor pre–β (PBEF)/nampt/visfatin, in condițiile in care se cunosc efectele opuse ale acestor adipocitokine (antiinflamatorii ale adiponectinei si cele proinflanamatorii exercitate de către leptina, , rezistina si PBEF/nampt/visfatin).[29].

b. Diabetul zaharat tip II si rezistenta la insulina

            Studiile pe animale au demonstrat ca insulina este o cauza directa a steatozei si fibrozei, ceea ce sugerează, chiar in lipsa unor studii efectuate la oamenii cu diabet si   BFGNA, ca insulina si derivații de sulfoniluree, ca agenți insulinosensibilizanti, trebuie evitate la pacienții cu BFGNA. Un studiu recent efectuat la pacienții diabetici a arătat ca dozele mari de insulina administrate pe termen lung duc la scăderea nivelului transaminazelor hepatice si steatozei (fara a aprecia si influenta asupra fibrozei), fenomene datorate probabil scăderii nivelului glicemiei si a lipolizei țesutului adipos sub influenta insulinei [1].

            In ceea ce privește metforminul, exista un studiu controlat si randomizat care găsește ca, la pacienții non-diabetici cu BFGNA tratați cu aceasta substanța in doza de 2g/zi, pe o perioada de 12 luni, se constata o rata crescuta de normalizare a transaminazelor si o scădere semnificativa a steatozei hepatice, necroinflamatiei si fibrozei, in comparație cu rezultatele obținute la pacienții tratați doar cu vitamina E sau supuși doar masurilor ce au dus la scăderea greutății corporale. Limitele acestui studiu constau in numărul mic de pacienți la care s-a efecuat a II-a biopsie, după tratament. [30]

            Tiazolidindionele acționează ca antagonist al receptorului PPAR γ , imbunatatind sensibilitatea la insulina. Aceasta s-ar explica, prin efectele antisteatozice ale acestor substanțe la nivelul ficatului si al mușchilor. Efectele antisteatozice la acest nivel s-ar datora creșterii secreției de adipokine antiinflamatorii si antifibrotice si de adiponectina la nivelul adipocitelor.

            Un studiu recent al lui Da Silva Morais si col publicat in 2009 arata ca pioglitazona reduce steatohepatita indusa de dieta deficitara in colina si metionina, efect ce depinde de suprareglarea adiponectinei, aparent neimplicând activarea AMPK sau a PPAR α. In realizarea acestui efect, ar interveni inhibiția SREBP-1c (proteina 1c  legata de  elementul reglator al sterolilor) si represia dependenta a lipogenezei, mecanismul prin care pioglitazona si adiponectina controlează SREBP-1c si inflamația nefiind complet elucidate [31].

            Exista studii cu pioglitazona si rosiglitazona care arata ca aceste substanțe imbunatatesc sensibilitatea la insulina, testele funcționale hepatice si histologia hepatica (se constata o ameliorare a steatozei si necroinflamatiei si doar o scădere nesemnificativa a fibrozei hepatice). Un inconvenient al acestor substanțe consta in creșterea incidentei insuficientei cardiace (atât in cazul pioglitazonei cat si in cazul rosiglitazonei) si a infarctului acut de miocard (riscul pentru infarctul de miocard, cat si pentru stroke, fiind mai scăzut pentru pioglitazona, ceea ce permite tratamentul pe termen lung cu aceasta substanța, ,necesar , deoarece stoparea lui ar duce la agravarea steatozei si a inflamației hepatice, conform unui studiu al lui Lutchman si col) [1].

 

 

c. Dislipidemia

            S-a constatat ca hipertrigliceridemia se intalneste la 20-80% din pacienții cu BFGNA, ceea ce face acceptabila utilizarea fenofibratilor la acești pacienți.

Fenofibratii sunt agonisti ai receptorului PPAR α, factor care supraregleaza transcripția genelor care codează proteinele despre care se crede ca ar reduce acizii grași liberi hepatici; de aici rolul lor in reducerea inflamației hepatice [1].

            Cu toata aceasta documentare, singurul studiu controlat efectuat la pacienții cu steatohepatita non-alcoolica care au fost tratați cu clofibrat pe o perioada de un an, nu a evidențiat ameliorări biochimice si histologice hepatice [32].

            In ceea ce privește statinele, ca inhibitori de HMG Co A reductaza, ele se prescriu pentru pacienții cu diabet zaharat tip II si cu risc cardiovascular înalt, folosirea lor cu indicație speciala in tratamentul BFGNA fiind mai puțin susținuta teoretic. Pe de alta parte, concepțiile potrivit cărora statinele ar induce hepatotoxicitate idiosincrazica sau ar creste frecventa steatozei hepatice sau a hipertransaminazemiei, sunt contrazise de un studiu al lui Browning si col, publicat in 2006 [1].

 

d. Hipertensiunea arteriala

            Deși dispunem de un arsenal terapeutic impresionant antihipertensiv, nu exista nici un trial controlat si randomizat care sa cerceteze efectul diferiților agenți farmacologici antihipertensivi asupra ficatului la bolnavii cu BFGNA.

            Exista totuși dovezi, provenite din studii pe modele animale cu fibroza hepatica si steatohepatita non –alcoolica (Yokohama S si col 2004 ; Hirose si col. 2007), care arata ca terapia adresata sistemului renina-angiotensina si α blocanții ar avea un efect benefic asupra ficatului [1].

            Blocanții receptorilor angiotensinei II au arătat o scădere a nivelului seric al  markerilor fibrozei la pacienții cu steatohepatita. Blocanții receptorilor angiotensinei II ce au efecte de creștere a sensibilității la insulina ar putea fi folosiți in tratamentul SHNA. [32].

 

2. Terapia adresata ficatului

 

            Odată cu înțelegerea patogeniei BFGNA, s-au efectuat studii cu medicamente ce acționează pe ficat, si nu pe componentele sindromului metabolic. Astfel au fost luate in discuție: antioxidanții (vitamina E, silimarina, vitamina C, probucolul, betaina, N-acetil cisteina, depletia de fier prin venesecție), agenții farmacologici cu acțiune anticitokine (pentoxifilina, adiponectina), agenții hepatoprotectori (betaina, s-adenosil metionina, acidul ursodeoxicolic) .

 

 

a. Agenții antioxidanți si medicația hepatoprotectoare

            Au fost efectuate mai multe studii care au evidențiat efectul benefic al unor agenți farmacologici asupra ficatului in BFGNA, datorita proprietatilor lor antioxidante.

            Substanțele antioxidante recomandate inițial in tratamentul BGFNA, au fost silimarina, vitamina E si vitamina C [2]. Ulterior acestei liste li s-au adăugat probucolul (Merrat si col. 2003), betaina si N-acetilcisteina (Abdelmalek 2001), ca si depletia in fier prin venesecție (Falchini F si col, 2002).

            In ceea ce privește vitamina E (α –tocoferol), antioxidant activ in special împotriva stresului oxidativ exercitat asupra fosfolipidelor membranelor, s-a demonstrat inițial ca ea ar ameliora nivelul enzimelor hepatice la copii [33]. Un studiu de faza a II-a al lui Vajro P si col, la copii la care s-au efectuat si biopsii hepatice a arătat o ameliorare a steatozei hepatice dar nu si a celorlalte modificări histopatologice care apar in SHNA [2]. Un alt trial efectuat de Harrison si col in 2003  pe pacienți tratați cu combinația intre vitamina E si vitamina A nu a găsit o imbunatatire semnificativa  a scorului fibrozei in comparație cu lotul placebo [1].

            Betaina este necesara pentru sinteza s- adenosil metioninei, un donor important de grupări metil si precursor al glutationului, acesta având efecte antioxidante importante intracelulare. Un studiu mic de faza I-II al lui Barak AJ a demonstrat o imbunatatire a histologiei hepatice [2].

            N-acetil cisteina este un alt precursor al glutationului, care a demonstrat o imbunatatire a testelor funcționale hepatice atunci când a fost administrat la 11 pacienți cu steatohepatita non-alcoolica pentru o perioada de 3 luni [35].

            Acidul ursodeoxycolic (UDCA) este folosit cu succes in tratamentul hepatopatiilor colestatice. Crescând proporția de UDCA in pool-ul acizilor biliari, se poate aprecia ca UDCA ar scădea hepatotoxicitatea exercitata de acizii biliari hidrofobici acumulați in ficatul afectat [2] si ar reduce stresul asupra reticulului endoplasmic [1]. Pana acum insa, s-a efectuat un singur trial randomizat si controlat la pacienții cu SHNA, tratați cu UDCA in doza de 13-15 mg/kgc, timp de doi ani, la care insa nu s-a constatat nici o ameliorare histologica semnificativa [34].  Este posibil ca la acest rezultat nefavorabil sa contribuie si faptul ca in lotul placebo s-a obținut o rata mare de ameliorări spontane a steatozei; de asemenea e posibil ca doza de UDCA folosita sa fi fost prea mica [2]. Dufour J si col găsesc efecte mai încurajatore când UDCA este folosit in combinație cu vitamina E [1].

b. Agenții anticitokine

            Terapiile cu substanțe anti – TNF α au fost folosite pe modele animale cu SHNA. Astfel,  doua studii pilot au arătat un efect benefic al pentoxifilinei asupra nivelului transaminazelor (Adams LA si col, 2004) si a histologiei hepatice (Satapathy S si col 2007) [1].

            Se știe ca citokinele antiinflamatorii au un rol important atât in patologia hepatica, cat si in rezistenta la insulina si obezitate; de aceea se spera ca citokinele si moleculele lor reglatorii vor juca un rol important in tratamentul BFGNA si diabetul zaharat tip II.

 

c. Transplantul hepatic

            Transplantul hepatic este rezervat pacienților cu progresie spre ciroza hepatica si carcinom hepatocelular. Recurenta bolii pe ficatul transplantat este posibila daca nu au fost inlaturati factorii care au inițiat injuria hepatica: prezenta rezistentei la insulina sau diabetul zaharat tip II, creșterea in greutate posttransplant, doza mare de corticoizi administrate [1].

 

 

 

10. Concluzii

            Boala grasa a ficatului non-alcoolic cuprinde un spectru larg de afectare hepatica, asociat cu componentele sindromului metabolic.

            Diagnosticul corect si complet al bolii ar trebui sa includă si biopsia hepatica pentru aprecierea stadiului si a prognosticului bolii, ca si pentru stabilirea unei conduite terapeutice optime.

            Mijloacele terapeutice folosite actualmente sunt mai mult adresate sindromului metabolic. Înțelegerea mai profunda a patogeniei bolii oferă speranțe pentru descoperirea unor terapii eficiente adresate direct ficatului.

            Transplantul hepatic ramâne soluția ultima in cazul formelor evolutive, către ciroza si carcinom hepatocelular, dar recurenta bolii pe ficatul transplantat implica controlul factorilor ce au inițiat boala hepatica.

 

Bibliografie

1. De Alwis NMW, Day CP: Non-alcoholic fatty liver disease. The mist gradually clears. J of Hepatology 2008;48 Suppl 1:S104-S112.

2. Ramesh S, Sanyal A: Evaluation and management of non-alcoholic steatohepatitis. J of Hepatology 2005 Supple 1; 42:S2-S12.

3.Roberts AE: Pediatric non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). A „growing” problem. J of Hepatology 2007;46:1133-1142.

4. Ekstedt M, Frazen LE, Mathiesen UL, Thorelius L, Holmqvist M, Bodemar G et al: Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes. Hepatology 2006;44:865-873.

5. Day CP: Natural history of NAFLD: remarkably benign in the absence of cirrhosis. Gastroenterology 2005;129:379-378.

6.Argo KC, Northup PG, Abdullah MS, Al-Osaimi, Caldwell SH: Systematic review of risk factors for fibrosis progression in non-alcoholic steatohepatitis, 2009;51:371-379.

7.Sanyal AJ, Bamas C, Sargeant C, Luketic VA, Sterling RK, Stravitz RT si col: Similarities and differences in outcomes of cirrhosis due to non-alcoholic steatohepatitis C. Hepatology 2006;43: 682-689.

8.Nair S, Mason A, Eason J, Loss G, Perillo R: Is obesity an independent risk factor for hepatocellular carcinoma in cirrhosis? Hepatology 2002;36:150-155.

9. Solga S, Diehl AM: non-alcoholic fatty liver disease: lumen-liver interaction and possible role for probiotics. J of Hepatology 2003;38:681-687.

10. Suzuki A, Angulo P, St Sauver J, Muto D, Okada T, Lindor K: Light to moderate alcohol consumption is associated with lower frequency of hypertransaminasemia. Am J Gastroenterology 2007;102:1912-1919.

11. Mohanty SR, Troy TN, Dezheng Huo, Bridget L, O’Brien Jensen DM, Hart J: influence of ethnicity on histological differences in non-alcoholic liver disease 2009;50:797-804.

12. Pessayre D, Fromenty B: NASH: a mitochondrial disease. J of Hepatology 2005; 42: 928-940.

13.Wisloff U, Najjar SM, Ellingsen O, Haram PM, Swoap S, Al- Share Q et al:Cardiovascular risk factors emerge after artificial selection for low aerobic capacity. Science 2005;307: 418-420.

14. Petersen KF, Dufour S, Befroy D, Garcia R, Shulman GI. Impaired mitochondrial activity in the insulin-resistant offspring of patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2004;350:664-671.

15. Perseghin G, Scifo P, De Cobelli F, Pagliato E, Battezati A, et al Intramyocellular triglyceride content is a determinant of in vivo insulin resistance in human. A1 H-13 C nuclear magnetic resonance spectroscopy assesment in offspring of type 2 diabetic parents. Diabetes 1999;48:1600-1606.

16. Anello M, Lupi R, Spampinato D, Piro S, Masini M, Boggi U et al. Functional and morphological alterations of mitochondria in pancreatic beta cells from type 2 diabetic patients. Diabetologie 2005;38:282-289.

17.Yamashita H, Takenoshita M, Sakurai M, Bruick RK, Henzel WJ, Shillinglaw W et al. A glucose-responsive transcription factor that regulates carbohydrate metabolism in the liver. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2001;98:9116-9121.

18. Browning JD, Horton JD. Molecular mediators of hepatic steatosis and liver injury. J. Clin. Invest. 2004;114:147-152.

19. Clark JM, Brancati L, Diehl AM: Non-alcoholic fatty liver disease.Gastroenterology 2002;122:1649-1657.

20. Weltman MD, Farrell GC, Hall P, Ingelman-Sundberg M, Liddle C. Hepatic cytocrome P450 2E1 is increased in patients with non-alcoholic steatohepatitis. Hepatology, 1998;27:128-133.

21. Cerda C, Perez-Ayuso RM, Riquelme A, Soza A, Vilaseca P, Sir-Peterman T, Espinoza M, Pizarro M, Solis N, Miguel MF, Arrese M: Non-alcoholic fatty liver disease in women with policystic ovary syndrom. J of Hepatology 2007;47: 412-417.

22. Lonardo A, Carani C, Carulli N, Loria P: Endocrine NAFLD a homocentric perspective of non-alcoholic fatty liver disease pathogenesis 2006;44: 1196-1207.

23. Mofrad P, Contons MJ,  Sargeant C, Fisher RA, Luketic VA et al: Clinical land histological spectrum of non-alcoholic fatty liver disease associated with normal ALT values. Hepatology 2003; 37: 1286- 1292.

24. Adams LA, Lindor KD, Angulo P: The prevalence of auto-antibodies and autoimmune hepatitis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Am. J. Gastroenterol. 2004; 90:1316-1320.

25. Day CP: From fat to inflammation 2006. Gastoenterology 2006; 130: 207-210.

26. Ueno T, Sugawara S, Sujak K, Hashimoto O, Tsuji R, Tamaki S et al: Therapeutic effects of diet and exercise in obese patients with fatty liver. J. Hepatol. 1997; 27: 103-110.

27. Van Gaal LF, Rissaner S, Rio-Europe Study Group: Effects of the cannabinoid – receptor bloker rimonabant on weight in overweight patients: 1-year experience from the Rio – Europe study. Lancet 2005; 46: 122-129.

28. Dixon J, Bhathal P, Hughes N, O’Brien P: Improvement in liver histological analysis with weight loss. Hepatology 2004; 39: 1647-1654.

29. Moschen AR, Molnar C, Wolf AM,  Weiss IG, Kaser S, Ebenbichler C, Stadlmann S, Moser P, Tilg H: Effects of body Weight loss induced by bariatric surgery on hepatic adipocytokine expression . J. of Hepatology 2009; 51: 765-777.

30. Bugianesi E, Gentilcore E, Manini R, Natale S, Vanni E, Villanova M et al: A randomised controlled trial of metformin versus vitamin E on prescriptive diet in non-alcoholic fatty liver disease. Am. J. Gastroenterol 2005; 292: E829-E835.

31. Da Silva Morais A, Lebrun V, Abarca- Quinones J, Bichard S, Hue L, Guigas B, Viollet B, Leclercq IA : Prevention of adiponectin- dependent inhibition of SREBPP-1c and inflammation: J> of Hepatology 2009;50: 489-500.

31. Laurin J, Lindor K, Ciprin J, Gossard A, Gores Gj, Ludwig J et al: Ursodeoxycholic acid or clofibrate in the treatment of non-alcoholic induced steatohepatitis; a pilot study.. Hepatology 1996;23 :1464 – 1467.

32. Ichikava Y: Comparative effects of telmisartan and valsartan on insulin resistance in hypertensive patients with metabolic syndrome. Intern.  Med. 2007;46: 1331-1336.

[chestionar emc]
Boala ficatului gras non- alcoolic - de la identitate clinica, la clarificare  patogenica si perspective terapeutice | 0 comentarii | Creaza cont nou
Urmatoarele comentarii apartin celor care le-au trimis. Acest site nu raspunde pentru continutul lor.