emecebe reloaded

Bine ai venit la EMCB
24.11.2017, 09:13

Abordarea terapeutica in artrita juvenila idiopatica

Medicina interna

Maria Șuța [1], Luminița Matei [1], R. Șuța [1], D. Ivan [2]

[1] Facultatea de Medicină, Universitatea „Ovidius“, Constanța și [2] Spitalul Județean Focșani


Articol preluat din Revista Romana de Reumatologie pentru sectiunea EMC Reumatologie, luna august 2008.

Strategia terapeutică farmacologică în artrita idiopatică juvenilă (AIJ) este în plină dinamică. Principala nouă recomandare este administrarea precoce și agresivă a medicației modificatoare de boală în formele de AIJ cu indicatori de prognostic sever. Terapia farmacologică optimă implică recunoașterea corectă a subtipurilor de boală, care au prognostic și răspuns diferit la tratament. Metotrexatul rămâne medicamentul de primă alegere și cel mai utilizat în tratamentul acestei boli. Având în vedere recomandările FDA și rezultatele modeste la sulfasalazină în cazurile non-responsive la metotrexat, etanerceptul este recomandat ca a doua opțiune de tratament. Datorită efectelor simptomatice limitate în timp și mai ales a reacțiilor adverse, trebuie evitate dozele mari și administrarea îndelungată a glucocorticoizilor la copii.

Artrita juvenilă (AJ) este cea mai frecventă cauză de artrită cronică la vârsta copilăriei (1). Definită ca artrită de etiologie neprecizată care debutează înaintea vârstei de 16 ani și persistă minimum 6 săptămâni, AJ cuprinde un grup heterogen de boli clasificate drept artrită reumatoidă juvenilă în America, artrită cronică juvenilă în Europa, și, mai recent, artrită idiopatică juvenilă (AIJ) (2). Toate schemele de clasificare sunt bazate pe examenul clinic și includ formele de boală cu debut articular (pauci- sau poliarticular) sau sistemic, spondilartropatiile, artrita psoriazică și alte artrite (tabelul următor) (2).

Artrita reumatoidă juvenilă

Artrita juvenilă cronică

Artrita juvenilă idiopatică

Pauciarticulară

Oligoartrităpersistentă

Oligoartrită extinsă

Poliarticulară

Poliarticulară cu factor reumatoid absent

Poliarticulară cu factor reumatoid prezent

Spondilartrită

Artrită psoriazică

Poliarticulară cu factor reumatoid absent

Poliarticulară cu factor reumatoid prezent

Artrită asociată cu entezită

Artrită psoriazică

Sistemică

Sistemică

Sistemică

Alte artrite: care nu intră în nicio categorie sau poate fi încadrată în mai multe categorii

Evoluția AJ este imprevizibilă în toate subtipurile de boală, dar de cele mai multe ori are o evoluție ondulantă, perioadele de activitate fiind despărțite prin perioade de remisiune. Studiile epidemiologice publicate în ultima decadă au modificat falsa credință asupra „vindecării“ AJ odată cu intrarea în pubertate. Unul dintre acestea a urmărit 948 de pacienți pe o durată medie de 20,5 ani și a arătat că 47% din cazuri au avut boală activă la vîrsta medie de 30 ani, 46% aveau dificultăți semnificative în activitatea zilnică, iar 22% au suferit deja o intervenț ie chirurgicală (3). Tratamentul precoce și suficient de agresiv poate influența potențialul distructiv al AIJ, asigurând o dezvoltare armonioasă și un status funcțional normal.

Terapia farmacologică optimă implică recunoaș- terea subtipurilor de boală, care au prognostic și răspuns diferit la tratament (4). Sunt utilizate în tratamentul farmacologic al AIJ antiinflamatoarele nonsteroidiene, glucocorticoizii, medicamentele modificatoare de boală tradiționale în clinica adultului (ex. metotrexat, sulfasalazină etc) sau altele mai recente (ex. leflunomid), inclusiv cele citotoxice (ex. ciclosporină, azatioprină etc) și medicația biologică.

În cele ce urmează vom face o scurtă trecere în revistă a disponibilităților și atitudinii terapeutice actuale în fața acestui complex morbid, redutabil nu atât prin frecvență cât mai ales prin consecințele dezastruoase pe care le poate avea asupra unui oganism în creștere și dezvoltare.

ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE

Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) reprezintă prima indicație de tratament în toate formele de AIJ și, de obicei, unicul tratament în boala cu debut pauciarticular. Administrarea de AINS nu influențează istoria naturală a bolii (5). Aspirina, ibuprofenul (30-40mg/kg), naproxenul (15-20mg/kg) și tolmetinul (15-30mg/kg) sunt aprobate de FDA pentru tratamentul AIJ, în vreme ce altele, precum indometacina (1-2mg/kg corp)* , piroxicamul (0,2-0,3mg/kg, După vârsta de12 ani (1)), diclofenacul (300μg- 1mg/kg, nerecomandat la copiii sub 6 luni (8)), sau inhibitorii selectivi/specifici de COX- 2 (meloxicamul, nimesulidul, celecoxibul*) pot fi utilizate mai ales pe baza experienței personale (1, 4, 6). Indometacina, de exemplu, s-a dovedit extrem de eficientă pentru controlul febrei recalcitrante din cadrul AIJ cu debut sistemic (7) sau pentru ameliorarea simptomelor din spondiloartropatiile juvenile (4). AINS în monoterapie controlează simptomele articulare la aproximativ un sfert dintre pacienții cu AIJ, iar cei mai mulți dintre aceștia aparțin grupului cu debut pauciarticular (5). Efectul terapeutic al AINS este evident în medie după o lună (2 până la 12 săptămâni).

Administrarea aspirinei sau a altor AINS poate determina, mai ales în subtipurile de boală cu debut sistemic, o complicație caracteristică, cunoscută sub numele de sindrom de activare macrofagică sau coagulare intravasculară diseminată (7). Oricare pacient aflat în tratament cronic cu AINS trebuie monitorizat pentru reacții adverse renale, hepatice și gastrointestinale. Examenul de urină și determinarea nivelului transaminazelor trebuie efectuate la intervale de câte 3-6 luni (5). Există câteva contraindicații, și anume: tolmetinul și indometacina la pacienții cu disfuncție cardiacă, din cauza efectului de hemodiluție, aspirina la pacienții cu astm bronșic și orice tip de salicilați la pacienții cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază, infecții determinate de Influenza sau Varicella, din cauza riscului de asociere cu sindromul Reye (5).

CORTICOSTEROIZII

Glucocorticoizii (GC) pot fi administrați la copii pe cale sistemică, intraarticulară sau topică (intraocular în caz de uveită anterioară) (5). Calea sistemică trebuie rezervată numai cazurilor care au complicații amenințătoare de viață sau pentru cele care nu au răspuns satisfăcător la alte tipuri de medicație (8). Toxicitatea corticoterapiei este importantă și include sindromul Cushing, întârzierea/ oprirea creșterii, osteoporoza, necroza aseptică și ateroscleroza accelerată (8). Deoarece bolile infec- țioase, în special varicela, au evoluție severă la pacienții aflați în tratament cu glucosteroizi, se recomadă măsuri speciale, cum ar fi imunizarea, administrarea de imunogobuline specifice sau medicație antivirală (5).

Corticoterapia sistemică este uneori necesară în AIJ cu debut sistemic sau cu debut/evoluție poliarticulară.

Deoarece efectele simptomatice ale corticoterapiei sistemice nu sunt susținute, administrarea pe termen lung trebuie evitată (3). Dozele mici, sub 0,25mg/kg/24h, pot aduce beneficii substanțiale în subtipurile cu debut poliarticular (9). În AIJ cu debut sistemic se recomandă corticoterapia sistemică numai în fazele acute de boală, în special în formele care nu au răspuns timp de 6-12 săptămâni la AINS. Se administrează doze de 0,5- 1mg/kg/24h și/sau pulse-uri intravenoase (metilprednisolon 10-30mg/kg/24h,1-3zile/lună, în administrare consecutivă sau alternă) (1,8). Utilizarea unor doze mari de corticoizi (metilprednisolon sau hidrocortizon) pe cale intravenoasă este rezervată complicațiilor amenințătoare de viață, cum ar fi pericardita severă, coagularea intravasculară diseminată determinate de sindromul de activare macrofagică, și în cazurile de uveită cronică severă (5).

Utilizarea pulse-urilor are efecte adverse reduse (apariția necrozei aseptice trebuie totuși avută în vedere), permite scăderea dozelor orale de GC și trecerea pe un regim de administrare de zi alternantă (10). Orice efort trebuie făcut pentru a diminua dozele zilnice și durata terapiei: doză sub 0,5mg/ kg/24h și durată sub 6 luni. Asocierea precoce a medicamentelor remisive poate facilita întreruperea corticoterapiei (7).

Administrarea intraarticulară a GC (triamcinolon hexacetonid) minimalizează efectele lor adverse și este eficientă mai ales în AIJ cu debut pauciarticular, unde induce ameliorări spectaculoase și adesea remisiuni cu durată mai mare de 6 luni (3, 8). Administrarea intraarticulară pare a diminua riscul apariției inegalității membrelor inferioare, dar sunt necesare studii pentru a confirma această supoziție (8).

MEDICAMENTELE MODIFICATOARE DE BOALĂ

În aproximativ trei sferturi dintre cazurile de AIJ este necesară asocierea medicației remisive (DMARD = Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs) (5). La fel ca și în artrita reumatoidă a adultului, există date care sugerează că tratamentul precoce și agresiv cu DMARD poate întârzia sau opri apariția eroziunilor și poate crește probabilitatea de intrare în remisiune (4). Debutul sistemic, evoluția poliarticulară, afectarea articulară simetrică, prezența factorilor reumatoizi, apariția precoce a eroziunilor reprezintă indicatori de prognostic prost și constituie recomandări pentru utilizare medicației remisive încă din primele 3 luni de la debut (4).

Următoarele concluzii pot fi desprinse din studiile randomizate controlate la copiii cu AIJ:

  • sărurile de aur, hidroxiclorochina sau D-penicilamina, administrate în monoterapie, nu sunt mai eficiente decât placebo-ul (4, 5), în plus, utilizarea celor dintâi poate induce sindromul de activare macrofagică (4),
  • metotrexatul, sulfasalazina și etanerceptul sunt singurele medicamente care și-au dovedit eficiența în studiile dublu-orb placebo- controlate și sunt aprobate de FDA în tratamentul AIJ (3),
  • alte terapii biologice (infliximab, adalimumab, anakinra) au studii controlate în curs de desfîșurare sau de publicare, dar nu sunt încă aprobate de FDA pentru tratamentul AIJ, deși studii observaționale, necontrolate au fost efectuate (4,11),
  • ciclosporina, ciclofosfamida și azatioprina sunt folosite in AIJ de peste 10 ani, numai pe baza experienței personale, comunicată prin prezentări de caz, studii retrospective, studii prospective deschise efectuate pe loturi de pacienți cu AIJ,
  • experiența cu medicamente mai noi (leflunomid, micofenolat-mofetil) este limitată în cazul AIJ.

Metotrexatul este DMARD cu „cea mai bună presă“ pentru tratamentul AIJ. Studiile necontrolate care au avut ca obiectiv primar sau secundar progresia leziunilor radiologice susțin efectul modificator de boală al metotrexatului in AIJ (12). Cele dublu-orb, controlate prin placebo, recomandă terapia cu acest medicament în formele cu evoluție poliarticulară sau cu debut oligoarticular care nu sunt controlate prin AINS, și mai puțin în AIJ cu debut sistemic, unde rezultatele tratamentului sunt mai degrabă nesatisfăcătoare. Mai mult de 60% dintre cazurile de AIJ cu debut articular răspund la doza standard de metotrexat (0,5 mg/kg/săptămână), în timp ce dozele > 1mg/kg /săptămână (sau > 20mg/săptămână) nu par a avea un efect benefic adițional (5). Dozele de 10mg/m2/săptămână asigură metotrexatului o tolerantă satisfăcătoare, chiar dacă tratamentul durează mai mulți ani (5). Administrarea unică este mai puțin toxică decât cea frac- ționată, suplimentarea de acid folic este recomandată (2,5-5mg/săptămână), iar întreruperea tratamentului este urmată de reactivări în 50% dintre cazuri, motiv pentru care continuarea terapiei cu metotrexat este recomandată timp de 12-24 de luni de la inducerea remisiunii (13). Toxicitatea hepatică și pulmonară este rară la copii, iar oncogenitatea discutabilă (au fost raportate numai 5 cazuri de limfom la copii tratați cu metotrexat) (12).

Eficacitatea sulfasalazinei în tratamentul AIJ este susținută de studiile dublu-orb controlate placebo (3), dar acțiunea sa asupra apariției/progresiei eroziunilor osoase nu este documentată (9).

Medicamentul este recomandat în formele ușoare/ moderate de AIJ cu debut poliarticular (3,14), cele mai bune rezultate fiind raportate însă în spondiloartrite (artrite asociate cu entezite) (15). Sunt utilizate dozele de 50mg/kg/24h, până la maximul de 2-2,5g/24h, efectele benefice fiind vizibile de obicei după 4-6 săptămâni de tratament (5). Deși reacțiile adverse severe sunt rare (ex. sindromul Stevens-Johnson) (5), aproape o treime dintre pacienț i întrerup medicația din cauza simptomelor digestive (greață, vărsături, dureri abdominale) (15). Sulfasalazina este contraindicată la copiii cu hipersensibilitate la salicilați sau medicament, deficiență de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza, anomalii ale testelor hepatice sau citopenie, precum și și la cei cu AIJ cu debut sistemic. Potențialul hepato- și hematotoxic trebuie monitorizat (5). Etanerceptul este singura terapie biologică care beneficiază de studii randomizate controlate și, ca atare, aprobată de FDA pentru tratamentul AIJ, dar efectul asupra progresiei leziunilor radiologice nu a fost studiat. Recomandat în formele de boală poliarticulară, la pacienții non-responsivi sau cu intoleranța la metotrexat și în tratamentul uveitei refractare, etanerceptul este bine tolerat, fără reacții adverse majore. Întreruperea tratamentului este urmată însă de reactivarea bolii. Pentru persoanele la care nu se obțin rezultate semnificative după 3 luni de tratament cu dozele standard (0,4mg/kg de două ori pe săptămână) sunt recomandate alte scheme terapeutice, creșterea dozelor de etanercept fiind ineficientă în asemenea cazuri.

Ciclosporina A este folosită în tratamentul AIJ de peste 10 ani, dar experiența cu acest medicament nu este susținută de studii randomizate controlate, fiind concretizată doar prin studii retrospective, prospective deschise sau prezentări de caz. Principala recomandare ar fi AIJ cu manifestări sistemice persistente și/sau corticodependența, unde substanța controlează manifestările sistemice (febra), permite reducerea dozelor sau renunțarea la GC, mai ales în fazele precoce ale bolii (16). Ciclosporina poate fi utilizată de asemenea în tratamentul uveitei anterioare cronice din AIJ cu debut pauciarticular (16) sau în sindromul de activare macrofagică (7).

Dozele zilnice până la 5mg/kg sunt relativ bine tolerate de copil (16), dar mai mult de jumătate dintre pacienți întrerup tratamentul, fie din cauza lipsei de eficiență, fie din cauza reacțiilor adverse (3).

Deși experiența cu leflunomid la copil este limitată, medicamentul poate reprezenta o alternativă eficientă și bine tolerată în AIJ cu debut poliarticular, pentru copiii care nu răspund la tratamentul cu doze maximale de metotrexat sau au reacții adverse la metotrexat. Au fost raportate recent rezultatele unui studiu randomizat, controlat, cu leflunomid (10mg/24h, maxim 20mg/24h, fără doză de încărcare) versus metotrexat (0,5mg/kg/ săptămână până la 25mg/săptămână) la pacienți cu AIJ cu debut poliarticular, care susțin eficiența acestei substanțe (mai ales a dozelor mari) și buna toleranță a medicamentului la această grupă de pacienți (3-17ani) (5). Efectul teratogen cunoscut și durata lungă de înjumătățire a leflunomidului limitează însă utilizarea lui la adolescenți (5).

CONCLUZII

În lumina cunoștințelor existente, recomandările experților conturează câteva principii de tratament în cazurile de AIJ:

  • identificarea subtipului de boală și a factorilor predictivi pentru o evoluție nefavorabilă sunt esențiale pentru succesul terapeutic,
  • DMARD trebuie administrate precoce, de preferință în primele 3 luni de evoluție,
  • metotrexatul este medicamentul remisiv de primă alegere, opțiune susținută de aproape 20 de ani de utilizare eficientă și sigură în AIJ,
  • rezultatele modeste cu sulfasalazina recomandă etanerceptul ca a doua opțiune de tratament,
  • datorită efectelor simptomatice limitate în timp și mai ales datorită reacțiilor adverse, trebuie evitate dozele mari și administrarea îndelungată a glucocorticoizilor.

BIBLIOGRAFIE

    1. Iagăru N – „Reumatologie Pediatrică“, Editura Medicală „Amaltea“, 2003, 121
    2. Kelly AK, Schanberg LE Pain in children with Arthritis, Review Curr Lit 2003, 49:272-279
    3. Reiff AO Developments in the treatment of juvenile arthritis, in: „Monthly Focus: Pulmonary-Allergy, Dermatological, Gastrointestinal & Arthritis“, Ashley Publications, London, 2004: 1485-1496
    4. Agle LMA, Rosenkrantz M, Lehman TJA Novel therapies for the treament of juvenile rheumatoid arthritis (juvenile idiopathic arthritis), in: „Monthly Focus: Pulmonary-Allergy, Dermatological, Gastrointestinal & Arthritis“, Ashley Publications, London, 2003: 19-28
    5. Giannini EH, Brunner HI Treatment of juvenile rheumatoid arthritis, in: „Arthritis and Allied conditions“, 2004: 1301-1318
    6. Lehman TJA Pauciarticular onset juvenile rheumatoid arthritis, www.uptodate.com, 2004
    7. Lehman TJA Systemic onset juvenile rheumatoid arthritis, www.uptodate.com, 2004
    8. Hamilton J, Capell H The treatment of juvenile arthritis, in: „Monthly Focus: Pulmonary-Allergy, Dermatological, Gastrointestinal & Arthritis“, Ashley Publications, London, 2001:1085-1092
    9. Lehman TJA Polyarticular onset rheumatoid arthritis, www.uptodate.com, 2004
    10. Adebajo AO, Hall MA The use of intravenous pulsed methylprednisolone in the treatment of systemic-onset juvenile chronic arthritis, Brit J Rheumatol 1998, 37: 1240-1242
    11. Quartier P, Taupin P, Bourdeaut F etc Efficacy of etanercept for the treatment of juvenile idiopathic arthritis to the onset type, Arthr Rheum 2003, 48: 1093-1101
    12. Wallace CA The use of methrotrexate in childhood rheumatic diseases, Arthr Rheum 1998, 41: 381-391
    13. Foell D, Frosch M, Vogl T etc Methotrexate treatment in juvenile idiopathic arthritis: when is the right time to stop ?, www.annrheumdis.com, 2004, 63: 206-208
    14. Grom AA, Glass DN Immunopathogenesis of juvenile rheumatoid arthritis, www.uptodate.com, 2004
    15. Van der Borne BEEM, Landewé RBM etc – New drug therapies for the pediatric rheumatic diseases, Curr Opin Rheumatol 2001, 13: 410-414
    16. Gerloni V, Cimaz R, Gattinara M, Arnoldi C etc Efficacy and safety profile of cyclosporin A in treatment of juvenile chronic (idiopathic) arthritis. Results of a 10 year prospective study, Rheumatol 2001, 40: 907
Abordarea terapeutica in artrita juvenila idiopatica | 2 comentarii | Creaza cont nou
Urmatoarele comentarii apartin celor care le-au trimis. Acest site nu raspunde pentru continutul lor.
Abordarea terapeutica in artrita juvenila idiopatica
Scris de: sdumitrescu pe 06.08.2008, 20:24
Intrebarea 5 din chestionar are la prima varianta de raspuns o greseala: doza
maxima este de 2-2,5 grame / zi si nu 2-2,5 mg/zi, asa cum este trecut.
Deasemenea textul articolului este neingrijit, cu fraze ce nu au sens in limba
romana.

---
stefd
[ Raspunde | # ]
Abordarea terapeutica in artrita juvenila idiopatica
Scris de: lsverdes pe 11.08.2008, 17:13
Cu tot respectul si consideratia profesionala pentru autorii articolului si in speranta ca nu le vor considera altfel decat strict colegiale, voi remarca doua inavertente cu privire la chestionar: 1) AIJ debuteaza inainte de, si nu la, 16 ani; si 2) doza de 2-2,5 g/24h, este llimita maxima admisa si nu intervalul terapeutic sugerat de raspunsul din chestionar. In rest, felicitari si succese profesionale in continuare.
Cu deosebita stima, Dr. Liviu Verdes. (Bucuresti).
[ Raspunde | # ]