emecebe reloaded

Bine ai venit la EMCB
24.11.2017, 09:29

Screeningul prenatal al afectiunilor congenitale

Obst-GinecologieLiana Pleș, Spitalul Clinic „Sf. Ioan”, Maternitatea “Bucur” București


Articol preluat din Revista Acta Medica Transilvanica pentru sectiunea EMC alte specialitati, luna septembrie 2007.

Numărul foarte mare și diversitatea extremă a afecțiunilor congenitale face imposibilă elaborarea unui screening prenatal care să detecteze toate tipurile de anomalii. Screeningul afecțiunilor congenitale presupune cel mai adesea combinarea mai multor metode (de exemplu pentru sdromul Down - genetice, ecografice, biochimice). Screeningul este prima treaptă a diagnosticului prenatal al afecțiunilor congenitale, dar utilizarea sa izolată nu are valoare diagnostică. Finalitatea screeningului este de a identifica feții cu risc mare de a prezenta o afecțiune congenitală, care vor fi supuși unor proceduri diagnostice invazive, evitându-se procedurile non-necesare și potențial periculoase pentru feții neafectați.

Conform definiției OMS, afecțiunile (defectele) congenitale cuprind orice defect funcțional sau structural determinat de factori ce acționează în viața intrauterină sau imediat postpartum (9).

Aceeași organizație estimează că incidența generală a defectelor congenitale inclusive cele genetice este de 50 la 1000 de născuți vii. Incidența lor după naștere depinde în general de istoricul natural al afecțiunii.

Anomaliile structurale sunt denumite și malformații.

Anomaliile funcționale sunt de regulă defecte metabolice, anomalii ale hemoglobinei sau retard mental.

Termenul “congenital” presupune ca defectul să fie prezent la naștere, dar sunt și afecțiuni care devin evidente tardiv post partum.

Cauzele afecțiunilor congenitale pot fi:

- genetice

- de mediu;

- mixte.

A. Cauzele genetice sunt reprezentate de anomalii ale ADN și pot fi la rândul lor ereditare (transmise de părinți) sau sporadice (o anomalie genetică nouă).

În funcție de materialul genetic pe care îl afectează cauzele genetice includ:

- anomalii cromozomiale caracterizate prin existența unui exces sau a unui deficit de material genetic. Incidența generală este de 10% din sarcini, care însă vor finaliza în 90% din cazuri cu pierderea sarcinii și va genera o incidență de 6 la 1000 de născuți vii. Cele mai frecvente sunt trisomiile 21, 13, 18

- anomalii prin mutații ale unei singure gene – determină în general erori de metabolism, anomalii ale hemoglobinei, hemofilii, fibroza chistică. Incidența globală la naștere este estimată la 10 din 1000 de nașteri. Pot fi autosomal dominante, recesive, x linkate;

- defecte multifactoriale ale interacțiunii genetice și de mediu cuprind defecte determinate atât de anomalii ale materialului genetic cât și de intervenția factorilor de mediu. Incidența generală este, în funcție de criteriile de includere între 50-250 la 1000. Din această categorie fac parte o serie de afecțiuni ca malformațiile cardiace, ale feței, diabetul zaharat insulinodependent, epilepsia etc

B. De mediu - sunt factori care interferă cu dezvoltarea normală embrio - fetală și includ factori fizici (radiații, hipertermie), chimici (droguri, medicamente, alcool, tutun) și infecții (rubeola, toxoplasma, citomegalovirus etc).

Conform definiției date de National Screening Committee UK screeningul este: „un serviciu de sănătate publică în cadrul căruia membrii unui grup populațional, care nu sunt conștienți că sunt la risc sau sunt deja afectați de o boală, răspund unei întrebări sau sunt supuși unui test în scopul de a identifica acele persoane cărora o serie de teste sau tratamente menite să reducă riscul bolii sau complicațiilor le va aduce mai degrabă beneficii în loc de prejudicii.” (5)

În cadrul diagnosticului prenatal screeningul va avea deci scopul selectării feților aflați la risc de a prezenta o afecțiune congenitală, cărora li se va efectua un test invaziv și deci mai riscant în scopul diagnosticului pozitiv.

Diagnosticul pozitiv al unei afecțiuni congenitale are drept finalitate fie instituirea unei terapii intrauterine sau postnatale, fie terminarea sarcinii atunci când anomaliile sunt severe sau incompatibile cu viața, respectând bineînțeles dorința părinților.

Pentru ca un program de screening să fie eficient Comitetul Național Pentru Screening statuează o serie de 22 condiții dintre care cele mai importante sunt (5):

A.legate de defectul congenital:

- să constituie o problemă importantă de sănătate (incidență mare, mortalitate și morbiditate mare)

- epidemiologia și istoricul natural al bolii să fie bine cunoscute și să existe un factor de risc detectabil, un marker fiabil al afecțiunii, o perioadă de latență sau un stadiu simptomatic precoce

- să existe o conduită acceptabilă în cazul diagnosticului pozitiv

B. testul trebuie să fie

- simplu, precis și validat,

- parametrii testului în populația țintă trebuie să fie cunoscuți (valoarea cut-off definită și general acceptată)

- testul să fie acceptabil (cît mai puțin invaziv, fără efecte secundare, nedureros) să existe un protocol pentru cazurile pozitive care să aibă ca scop stabilirea diagnosticului pozitiv (2).

Ca urmare a celor expuse mai sus rezultă că un test screening are o serie de parametri importanți (8):

- valoarea “cut-off” este limita testului care separă valorile normale de cele patologice constituind astfel pragul de decizie(1);

- sensibilitatea testului reprezintă procentul de indivizi care vor dezvolta maladia depistați prin testul pozitiv;

- specificitatea este dată de procentul de indivizi sănătoși dintre cei detectați prin testul negativ.

Alegerea punctului de decizie depinde de (7):

- o maladie severă care poate fi însă tratată eficient impune teste cu sensibilitate mare. Dacă maladia este mai puțin gravă sau netratabilă specificitatea este cea care prevalează Pentru a evita consecințele nefaste ale unor rezultate fals positive(3).

- disponibilitatea unor teste de a doua linie care să crescă specificitatea (7),

În general screeningul prenatal al afecțiunilor congenitale include (4):

a. Screeningul biochimic

b. Screeningul ecografic,

c. Screeningul genetic

d. Screningul afecțiunilor transmise ereditar

Screeningul biochimic urmărește detectarea anomaliilor cromozomiale sau ale defectelor structurale.

Anomaliile cromozomiale pot fi: defecte citogenetice, aneuploidii anomalii structurale genetice. Cel mai frecvent screeningul biochimic se adresează aneuploidiilor (trisomia 21, 13, 18, sindromul Turner). Detectarea acestor anomalii se bazează pe studiul unor markeri biochimici din serul matern: alfa feto-proteina, beta HCG, estriolul liber, PAPP-A, inhibinaA etc. Testele pot fi efectuate în primul sau al doilea trimestru.

Triplul test de trimestru I (AFP, beta hCH și PAPP-A) detectează 70% dintre feții cu Down la aceeași rată a rezultatelor fals pozitive.

Utilizarea a trei markeri (hCG, E3, AFP) în trimestrul II (16-18 săpt) cunoscută sub denumirea de triplu test este creditată cu posibilitatea de detecție de 60% a sindromul Down (5% rezultate fals pozitiv).

De regulă însă aceste teste sunt utilizate pentru femeile peste 35 de ani (factor de risc genetic). Trebuie menționat însă că 30% dintre trisomii apar la gravidele sub 35 de ani și pot rămâne nedetectate.

Alfa fetoproteina, ca marker seric unic, este utilă în detectarea defectelor de tub neural, de perete abdominal, anomaliilor renale, a obstrucțiilor gastro-intestinale înalte, adenomatozei pulmonare.

Screeningul ecografic se adrează unei game largi de defecte congenitale care cuprinde anomalii cromozomiale și structurale.

Acuratețea detectării anomaliilor este determinată de calitatea echipamentului și de experiența examinatorului.

Se consideră că în cazul populațiilor cu risc malformativ crescut sensibilitatea ecografiei este de 80-90%. Rezultatele screeningului ecografic malformativ sunt însă discutabile datorită costurilor mari, de aceea raportul cost - eficiență nu a validat introducerea ecografiei ca screening pentru toate sarcinile. În general sunt recunoscute trei nivele de calitatea a examinării ecografice:

- nivelul I – aprecierea anatomiei fetale a vârstei de gestație, a volumului amniotic, numărul, poziția și viabilitatea feților,

- nivelul II – efectuat de specialiști care cunosc anatomia fetală și care pot face screningul anomaliilor pe baza unor protocoale standard. Nicolaides propune efectuarea unui astfel de examen la 11/13 săpt și între 18 și 23 săpt. Detectarea unor anomalii va determina referirea sarcinii spre nivelul superior

- nivelul III – se situează de regulă într-un centru de diagnostic prenatal și va fi efectuat de un practician cu experiență atât în tehnica examinării ecografice cât și în diagnosticul prenatal deoarece implică și efectuarea de intervenții ghidate ecografic și colaborarea cu servicii de genetică, laboratoare biochimice și de biologie celulară

Rata detectării malformațiilor este cea mai crescută pentru anencefalie (100%), în timp ce anomaliile cardiovasculare deși frecvente, sunt detectate numai în proporție de 50%.

Screeningul ecografic al anomaliilor genetice. Se bazează pe asocierea dintre malformații și anomaliile cromozomiale. Astfel pentru o malformație unică riscul de comozomopatie este de 10-14%, iar pentru cele multiple este de 26%. Asocierea și cu restricția de creștere intrauterină dublează practic incidența.

Markerii ecografici ai anomaliilor cromozomiale sunt:

- translucența nucală,

- anomaliile osului nasal,

- markeri minori: malformații cardiovasculare, chisturi de plex coroid, hidrocefalii, holoprosencefalii, cheilognatoschizis, omfalocel, atrezie duodenală, intestine hiperecogen, hidronefroză, sindactilie, clinodactilie, femur scurt artera ombilicală unică, anomalii ale circulației în ductus venosus sau rezistență crescută în artera ombilicală etc.

Valoarea markerilor minori îndetecția afecțiunilor congenitale este în prezent controversată.

Screeningul anomaliilor cromozomiale Se estimează că 10-15% dintre produșii de concepție prezintă o anomalie cormozomială, dar 90-95% dintre aceștia sunt eliminați în cursul sarcinii prin selecție naturală. Diagnosticul anomaliilor cromozomiale antepartum presupune efectuarea cariotipului fetal și deci o procedură invazivă – amniocenteza sau biopsia de trofoblast care prezintă un risc de avort de 1-2%. În scopul reducerii investigațiilor invazive nejustificate au fost căutate metode care să identifice sarcinile cu feți la risc de a prezenta anomalii cromozomiale. Acestea sunt:

- Vârsta maternă peste 35 de ani indică un risc crescut de trisomii 13, 18, 21

- Antecedente de feți cu anomalii cromozomiale

- Anomalii cromozomiale ale unuia dintre părinți. Se referă la translocațiile robertssoniene, translocații reciproce și inversii. Aproximativ 1 persoană din 400 este afectată deci un cuplu din 200 poate avea un făt afectat.

- Întârzierile de creștere intrauterină se asociază în 10% din cazuri cu anomalii cromozomiale.

Screeningul pentru sindromul Down, cea mai frecventă anomalie cromozomială se bazează pe:

- vârsta maternă 35 de ani este vârsta la care riscul de a avea un copil cu Down (1la 250) îl egalează pe cel al avortului datorat amniocentezei (1 la 200). Detectează 30% dintre feții afectați.

- testul combinat – translucența nucală + PAAP-A în trim I, AFP + beta hCG+estriol neeconjugat în trimestrul II detectează 94% dintre feții afectați indicând amniocenteza.

Screeningul bolilor transmise ereditar. Afecțiunile ereditare prezintă o incidență generală de 1% și sunt cauzate de alterarea funcției unui singur locus genetic (transmitere unică sau mendeliană). Screeningul în aceste cazuri se realizează prin consiliere genetică și diagnostic prenatal. Metodele utilizate constau în studiul arborelui genealogic, pentru identificarea purtătorilor sau al celor sigur afectați, examenul clinic al cazului, examene biochimice specifice, markeri genetici sau PCR și analiza ADN recombinat.

Obiectivul screeningului este de a identifica indivizii heterozigoți (purtători ai uneia sau două gene alele afectate) și care au risc crescut de a transmite boala.

Purtători siguri:

- boli transmise AD indicizii care au atât un părinte cât și un copil afectat

- boli transmise AR părinții și descendenții unui copil afectat

- boli recesive x linkate, toate descendentele unui bărbat afectat și acele femei cu un fiu și cel puțin o rudă afectați

- Posibili purtărtori:

- boli transmise AD indicizii care au un părinte sau un copil afectat

- boli transmise AR frații și surorile unui copil afectat

- boli recesive x linkate, mamele cu un singur fiu afectat și surorile unui purtător sigur.

Bibliografie

1. Cochrane AL. Holland WW. Validation of screening procedures. Br Med Bull. 1971, 27, 3.

2. Gray JAM. Dimensions and definitions of screening. Milton Keynes: NHS Executive Anglia and Oxford, Research and Development Directorate, 1996.

3. Holland WW, Stewart S. Screening in Healthcare. The Nuffield Provincial Hospitals Trust, 1990

4. Kovacs Tunde, Florin Stamatian, Alin Butnaru, Adina Gheorghe, Gabriela Caracostea “Metode de screening in depistarea anomaliilor congenitale” Obstetrica Ginecologia LII (2004) 117-127

5. National Screening Committee “Criteria for appraising the viability, effectiveness and appropriateness of a screening programme”

6. Sackett DL, Holland WW. Controversy in the detection of disease. Lancet 1975;2:357-9.

7. Wald NJ (Editor). Antenatal and Neonatal screening. Oxford University Press, 1984.

8. Wilson JMG, Jungner G. Principles and practice of screening for disease. Public Health Paper Number 34. Geneva: WHO, 1968.

9. Joint Report of WHO/WAPOBD Meeting “Services for the prevention of genetic disorders and birth defects in developing countries” Hague 5-7 ian 1999.