emecebe reloaded

Bine ai venit la EMCB
19.11.2017, 18:10

Factorii predictivi ai asocierii trombozei venei porte la pacientii cirotici cu carcinom hepatocelular (II)

Gastroenterologie
Articol pentru sectiunea EMC gastroenterologie, luna august 2007.
Dr. Mirela Ciocirlan, Dr. Mihai Ciocirlan, Conf. Dr. Liana Gheorghe, Prof. Dr. Mircea Diculescu
| prima parte | partea a doua |

Introducere

Carcinomul hepatocelular (HCC) reprezinta o cauza importanta de mortalitate la nivel mondial, in particular in ariile geografice unde hepatitele virale sunt endemice. In Romania conform datelor actuale, aproximativ 10% din populatie (peste 2 milioane de locuitori) este infectata cronic cu virusuri hepatitice (B si/sau C) [1, 2, 3].

HCC este o tumora cu agresivitate mare si cu optiuni terapeutice limitate in ciuda progreselor continue si semnificative ale metodelor de diagnostic si tratament. Exista la ora actuala numeroase controverse in literatura privitoare la prognosticul si pattern-urile de evolutie ale HCC. Sunt autori care sustin ca exista pattern-uri de evolutie diferite in arii geografice diferite [4, 5].

Au fost identificati numerosi factori de predictie a prognosticului HCC: stadiul cirozei hepatice asociate, morfologia si staging-ul tumoral, asocierea trombozei venei porte (TVP), valoarea alfa fetoproteinei (AFP). TVP are indiscutabil un efect nefavorabil asupra prognosticului HCC [6, 7, 8, 9].

Cel mai frecvent tromboza venei porte apare in stadiile tardive ale HCC [8, 9], insa uneori se asociaza chiar de la diagnostic, limitand astfel optiunile terapeutice.

In Centrul de Gastroenterologie si Hepatologie Fundeni am realizat un studiu ce a urmarit sa identifice factorii predictivi ai asocierii TVP inca de la diagnosticul HCC.

Discutii

TVP a fost pentru prima data descrisa in 1868 [11]. Este o complicatie rara, incidenta sa fiind de aproximativ 0.6% in ciroza hepatica (CH) compensata, crescand insa pana la circa 25% in stadiile avansate ale acesteia [12, 13].

Cel mai frecvent ocluzia venei porte sau a ramurilor sale este asimptomatica. Acest lucru se explica prin activarea mecanismelor compensatorii cum este vasodilatatia prompta a sistemului arterial hepatic ca o consecinta a diminuarii fluxului portal. Se explica de asemenea prin dezvoltarea rapida a colateraleor venoase, mecanism cunoscut ca transfomarea cavernomatoasa a venei porte [11, 13, 14]. Datorita faptului ca simptomele de obicei lipsesc (daca sunt prezente sunt putin specifice: dureri abdominale, greata, febra), diagnosticul este cel mai frecvent accidental la examinarea ecografica.

In CH exista o serie de factori trombogeni: scaderea fluxului portal, nivele scazute ale proteinelor C si S sau ale antitrombinei III datorate sintezei deficitare. Totusi, studiile publicate pana in prezent sustin ca nu exista diferente semnificative ale proteinelor anticoagulante (plasminogen, proteina C, proteina S or antitrombina III) la pacientii cirotici cu respectiv fara TVP [15, 16].

Daca la pacientii cu CH am afirmat ca incidenta TVP este mica, odata cu aparitia HCC incidenta TVP creste pana in jurul valorii de 35% [17]. Sunt studii care gasesc ca incidenta creste cu dimensiunile HCC: daca pentru HCC asa-zise “mici” ( 5cm TVP este intalnita la 50-75% [18].

Mecanismele propuse pentru aparitia TVP la ciroticii cu hepatocarcinom sunt: secretia de factori protrombotici de catre tumora si compresia sau invazia vasculara.

Aparitia TVP modifica semnificativ prognosticul pacientilor. Conform datelor actuale supravietuirea medie a pacientilor cu HCC fara TVP este de 18.2 luni, in timp ce in prezenta TVP aceasta scade pana la 5.1 luni [8, 9].

Exista si studii care afirma ca TVP nu influenteaza supravietuirea la pacientii cu HCC [19].

In tabelul de mai jos am comparat datele obtinute in studiul nostru cu cele din literatura:

Studiu

varsta (medie)

sex ratio

(M/F)

TVP la diagnosticul HCC

(%)

HCC nodul solitar

HCC ≥ 2 noduli

HCC infiltrativ

Studiul CGH Fundeni

60.8

3/1

40.2

53.6%

7.2%

39.2%

Omagari et al [6].

66

2.5/1

24

Burak et al. [7]

58

3/1

10

Pasiri et al. [8]

54.4

4.6/1

50

73%

14.3%,

12.7%

Pirisi et al. [19]

4/1

44

Rabe et al. [21]

63

20

40%

34%

26%

Shin et al. [22]

45.5

Sharieff et al. [23]

56

3/1

17

56%

Tangkijvanich et al. [30]

28.5%

21.3%

50.2%

Tabelul 4. Rezultate comparative

Exista un studiu in literatura care sustine ca TVP apare mai frecvent la femei datorita probabil unor factori protrombogeni hormonali [19]. In studiul nostru nu am gasit ca sexul feminin ar fi factor de risc pentru aparitia TVP desi s-a obtinut o valoare statistica marginala (p = 0.050). Este posibil ca intr-o cohorta mai mare acest parametru sa atinga o valoare semnificativa statistic.

Incidenta TVP asociata HCC de la diagnostic se situeaza spre limita superioara a valorilor citate in literatura, o posibila explicatie fiind incidenta mare a cirozelor de etiologie virala, respectiv a HCC in arealul nostru geografic [4, 5, 20] iar,asa cum am aratat si in studiul nostru, prezenta TVP se asociaza mai frecvent cu etiologia virala.

Nu putem explica predilectia pentru situarea in segmentul 7 la 50% din pacienti, segment ce este situat la distanta de trunchiul venei porte, sediul cel mai frecvent al ocluziei trombotice. Astfel, putem presupune ca mecanismul principal al trombozei, cel putin in studiul nostru, nu este invazia tumorala directa. Aceasta afirmatie ar putea fi validata de biopsia trombusului portal sau prin demonstrarea unui flux arterial in tromb la examinarea Doppler.

Dimensiunile HCC la diagnostic variaza in limite largi. In majoritatea studiilor leziuni > 50mm sunt gasite la 40-80% din pacientii cu HCC inca de la diagnostic [21, 22, 23].

Valoarea medie gasita in studiul nostru (53.8mm) se gaseste in intervalele raportate in literatura.

Nu am identificat diferente in ce priveste dimensiunea HCC la diagnostic la pacientii cu TVP fata de cei fara TVP (p = 0.502), desi valoarea p este marginala si este posibil din nou ca intr-un studiu mai mare sa atinga semnificatia., mai ales ca exista studii care coreleaza dimensiunile tumorii cu aparitia TVP [18, 24].

Ecostructura macronodulara ca si lipsa haloului periferic au fost identificati ca factori de risc independenti pentru aparitia TVP in studiul nostru dar trebuiesc verificati in studii prospective.

Un alt factor de risc independent a fost grosimea peretelui vezicular >8mm. Exista doua studii care au aratat o corelatie puternica intre grosimea peretelui vezicular si prezenta TVP [25, 26]. Cel mai frecvent ingrosarea peretelui vezicular este asociata cu prezenta de varice parietale care se deschid datorita unei presiuni ridicate in sistemul portal accentuata de tromboza trunchiului principal al portei. Astfel, se pare ca exista o comunicare directa intre variecele parietale veziculare si niste ramuri intrahepatice ale sistemului port.

Alti autori asociaza prezenta TVP cu alte consecinte ale hipertensiunii portale: prezenta varicelor esofagiene mari [27], a hemoragiilor variceale [28, 29] sau a mortalitatii legate de complicatii hemoragice [19].

In ceea ce priveste valoarea AFP, sensibilitatea acesteia este mica in diagnosticul HCC. In 40% din HCC mici, ca si in 15-20% din HCC avansate, AFP este normala. Nivele crescute ale AFP sunt regasite si la pacienti cu hepatite virale cronice, ciroza hepatica sau insuficienta hepatica acuta [30, 31, 32].

De obicei tumorile hepatice mari (> 50mm) au nivele crescute de AFP [30, 33, 34]. La pacientii cu hepatocarcinom au fost identificate cateva corelatii cu nivelul AFP > 400ng/ml: varsta 50mm, dar numai afectarea bilobara si prezenta VHB au fost identificati ca factori de risc independenti [30, 34, 25, 29].

In numeroase studii AFP > 400ng/ml se asociaza cu un prognostic nefavorabil [6, 8, 21,30, 34].

In studiul nostrum am confirmat corelatia dintre nivelele crescute ale AFP (> 400 ng/ml) si prezenta TVP (sensibilitate 33%, specificitate 96%).

Studiul de fata are mai multe limite: este retrospectiv si nu am avut confirmarea histological a HCC.

In final, rezultatele noastre sugereaza ca un hepatocarcinom fara halou (capsula?) periferic, intr-un ficat cirotic macronodular, cu un perete mult ingrosat al veziculei biliare, pot prezice asocierea TVP inca de la diagnosticul acestuia.



| chestionar emc | Important: pentru a rezolva corect chestionarul, articolul trebuie citit INTEGRAL | prima parte | partea a doua |




Bibliografie

  1. Lavanchy D. Epidemiology of HCV in Europe. International Conference Reporter from 11th World Congress of Gastroenterology Vienna, Austria Sept 11, 1998, 2005 Hepatitis Central. com Updated 13 Mar 2005
  2. Trifan A, Stanciu C. Chronic hepatitis B virus infection. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2003;107(1):19-27
  3. Burroughs A, McNamara D. Liver disease in Europe. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18(3): 54-9
  4. Antunes JL, Toporcov TN, de Andrade FP Trends and patterns of cancer mortality in European countries. Eur J Cancer Prev. 2003;12(5):367-72.
  5. La Vecchia C, Lucchini F, Franceschi S et al. Trends in mortality from primary liver cancer in Europe. European J of Cancer 2000; 36: 909-15
  6. Omagari K, Honda S, Kadokawa Y. Preliminary analysis of a newly proposed prognostic scoring system for hepatocellular carcinoma.Journal of Gastroenterol and Hepatol 2004; 19: 805-11
  7. Burak S, Ustuner Z, Karagol H. Prognostic features and survival of inoperable hepatocellular carcinoma in turkish patients with hepatic cirrhosis. Am J Clin Oncol 2004; 27(5): 489-93
  8. Pasiri S, Pirathvisuth T. Review of 336 patients with hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol 2000; 6(3): 339-43
  9. Minagawa M, Makuuchi M, Takayama T. Selection criteria for hepatectomy in patients with hepatocellular carcinoma and portal vein tumor thrombus.Ann Surg. 2001;233(3): 379-84
  10. Bruix J, Sherman M, Llovet JM. Clinical management of hepatocellular carcinoma. Conclusions of the Barcelona-2000 EASL conference. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol 2001; 35: 421-430
  11. Sobhonslisduk A, Reddy R. Portal vein thrombosis: a concise review. Am J Gastroenterol 2002;97(3): 535-41
  12. Elefsionitis I, Diamantis I, Dourakis S. Anticardiolipin antibodies in hepatic cirrhosis and its relationship with portal vein thrombosis. Eur J Gastroenterol and Hepatol 2003;15: 721-6
  13. Valla DC, Condat B. portal vein thrombosis in adults: pathopsyhology, pathogenesis and management. J Hepatol 2000;32: 865-71
  14. Amitrano L, Guardascione M, Brancacaccio V. Risk factors and clinical presentation of portal vein thrombosis in patients with liver cirrhosis. J of Hepatol 2004; 40: 736-41
  15. Gomez M, Garcia ES, Lopez-Lacomba D. Antiphospolipides antibodies are related to portal vein thrombosis in cirrhotic patients. J Clin Gastroenterol 2003; 31(3): 237-40
  16. Hadzic N. Hepatic veno-occlusive disease and portal vein thrombosis; closer than we think? Eur J Cancer. 2004; 40(18): 2643-4
  17. Webster GM, Burroughs AK , Riordan SM. Review article : portal vein thrombosis – new insights into aetiology and management. Aliment Pharmacol and Ther 2005; 21: 1-9
  18. Jiang ZB, Shang H, Shen XY. TIPS for palliative treatment of portal hypertension secondary to portal vein tumor thrombosis. World J Gastroenterol 2004; 10(13): 1881-4
  19. Parisi M, Avellini C, Fabris C. Portal vein thrombosis in hepatocellular carcinoma: age and sex distribution in an autopsy study. J Cancer Res Clin Oncol. 1998;124(7): 397-400
  20. Par A, Luminita S, Erdosy I, Doru D. Hepatitis virus (HBV, HCV, HDV) markers in chronic liver diseases. Comparative studies in two East-Central European countries. Orv Hetil. 1992 5;133 Suppl 1:48-50
  21. Rabe C, Pilz T, Klostermann C. Clinical characteristics and outcome of a cohort of 101 patients with hepatocellular carcinoma Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2001;81(8): 462-4
  22. Shin SH, Chung YH, Suh DD. Characteristic clinical features of hepatocellular carcinoma associated with Budd-Chiari syndrome: evidence of different carcinogenic process from hepatitis B virus-associated hepatocellular carcinoma. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2004;16(3): 319-24
  23. Sharieff S, Burney KA, Ahmad N. Radiological features of hepatocellular carcinoma in Southern Pakistan. Trop Doct. 2001 Oct;31(4): 224-5
  24. Esnaola NF, Lauwers GY, Mirza NQ. Predictors of microvascular invasion in patients with hepatocellular carcinoma who are candidates for orthotopic liver transplantation. J Gastrointest Surg. 2002;6(2): 224-32
  25. Gabata T, Matsui O, Kadoya M. Gallbladder varices: demonstration of direct communication to intrahepatic portal veins by color doppler sonography and CT during arterial portography. Abdom Imaging. 1997;22(1): 82-4
  26. Yamada RM, Hessel G. Ultrasonographic assessment of the gallbladder in 21 children with portal vein thrombosis. Pediatr Radiol. 2005;35(3):290-4
  27. Yeh JL, Peng YC, Tung CF. Clinical predictors of large esophagogastric varices in patients with hepatocellular carcinoma Dig Dis Sci. 2002;47(4): 723-9
  28. Jiang ZB, Shang H, Shen XY. TIPS for palliative treatment of portal hypertension secondary to portal vein tumor thrombosis. World J Gastroenterol 2004; 10(13): 1881-4
  29. Chen CH, Sheu JC, Huang GT. Characteristics of hepatocellular carcinoma presenting with variceal bleeding. J Gastroenterol Hepatol. 1998;13(2): 170-4
  30. Tangkijvanich P, Anukulkarnkusol N, Suwangool P. Clinical characteristics and prognosis of hepatocellular carcinoma: analysis based on serum alpha-fetoprotein levels. J Clin Gastroenterol. 2000;31(4): 302-8
  31. Kew MC. Tumor markers of hepatocellular carcinoma. J Gastroenterol and Hepatol 1989; 4 : 373-84
  32. Taketa K. Alfa fetoprotein: re-evaluation in hepatology. Hepatology 1990; 12: 1420-3
  33. Nomura F, Ohnishi K, Tanabe Y. Clinical features and prognosis of hepatocellular carcinoma with reference to alpha-fetoprotein levels. Analysis of 606 patients. Cancer 1989;64: 1700-4
  34. Dohmen K, Shigematsu H, Irie K. Clinical characteristics among patients with hepatocellular carcinoma according to the serum levels of alpha-fetoprotein and des-y-carboxy prothrombin. Hepatogastroenterology. 2003;50(54):2072-8