emecebe reloaded

Bine ai venit la EMCB
24.11.2017, 09:19

Algoritm diagnostic īn anemiile copilului

Hematologie
Articol preluat din Revista Romana de Pediatrie pentru sectiunea EMC pediatrie, luna august 2007.
Prof. Dr. V. Popescu, Clinica de Pediatrie, Spitalul Clinic de Copii „Dr. Victor Gomoiu“, Bucuresti

Anemia este un semn de boala, dar nu un diagnostic final. Scopul clinicianului este de a defini cauza anemiei. Anemia poate fi datorata scaderii productiei sau cresterii distrugerii sau pierderii de eritrocite. Istoricul (anamneza – ce include date privind dieta, infectia sau prezenta unor boli cronice, o serie de medicamente si expunerea la diverse noxe din mediul īnconjurator, etnia), asociat cu examenul clinic si examenele de laborator (determinarea hemoglobinei, hematocritului si indicilor eritrocitari, numarului de reticulocite, frotiul de sānge periferic) poate constitui punctul de plecare al unor noi evaluari (studii asupra hemolizei, īn unele cazuri examenul maduvii osoase), faciliteaza clasificarea (eritrokinetica si morfologica) si diagnosticul de anemie, urmat de stabilirea etiologiei anemiei.

INTRODUCERE

Anemia poate fi definita ca o reducere a concentrat iei hemoglobinei, hematocritului sau numarului de eritrocite/mm3.

Conventional, limita inferioara a normalului este situata la 2 deviatii standard sub cifra medie a populat iei normale. Astfel, 2,5% din populatia normala va fi clasificata īn mod eronat ca avānd anemie (Oski si colab, 1998). Bizuindu-ne strict pe o definitie numerica a anemiei, se poate, īnsa, īn mod contrar, sa se minimalizeze manifestarile patologice semnificative ale bolii (Olcay si colab, 1996). Functia primara a eritrocitelor este de a „elibera“ oxigen, īn cantitate adecvata īn raport cu solicitarile metabolice ale organismului.

Astfel, determinarea metabolismului oxigenului si a starii de compensare cardiovasculara asociata trebuie sa fie luate īn considerare īn definirea anemiei. Indivizii cu o predilectie pentru hemoglobina īn zona superioara a normalului pot fi hemoglobinodeficient i cu valori īn limite normale joase. De exemplu, copiii cu boli congenitale de cord cianogene, insuficienta respiratorie sau hemoglobinopatii, entitati care altereaza afinitatea oxigenului, pot fi īn mod functional anemici, cu hemoglobina īn limite normale. Un eritrocit normal traieste aproximativ 120 de zile si apoi este īndepartat din circulatie si trecut īn sistemul reticulo-endotelial (SRE). Pierderea zilnica de eritrocite este echilibrata prin eritropoieza eficienta. Anemia este rezultatul ruperii echilibrului homeostazic īntre producerea de eritrocite si pierderea/distrugerea de eritrocite.

Īn mod clasic, cauzele fiziologice ale anemiei sunt grupate īn doua categorii: producere scazuta de eritrocite si distrugere accelerata sau pierdere crescuta de eritrocite.

Deoarece anemia este un semn al bolii si nu un diagnostic final, evaluarea diagnosticului unui sugar sau copil anemic consta īn determinarea cauzei care a dus la perturbarea homeostaziei eritrocitare. Īn tabelul 1, anemiile majore ale copilului sunt clasificate īn raport cu mecanismul principal de producere, la care, daca este posibil, se adauga si cauza determinanta.

Diferentierea īntre aceste cauze poate fi descurajanta si necesita utilizarea unor teste ca numaratoarea eritrocitelor, care frecvent nu este obisnuita īn cursul evaluarii initiale a celor mai multi pacienti. Cel mai adesea, anemia este o descoperire incidentala, īn cursul unui screening de rutina al unui copil altminteri sanatos (Kohli –Kumar, 2001) sau o observatie neanticipata īn cursul evaluarii unei boli acute sau cronice a copilului. Īn lucrare se prezinta o abordare a algoritmului diagnostic al anemiilor copilului, cu evaluarea datelor obtinute prin: anamneza, examenul fizic, datele paraclinice (hemoglobina, hematocritul si indicii eritrocitari, numarul de reticulocite, determinarea procesului de hemoliza, punctia biopsie medulara), clasificarea anemiilor si stabilirea diagnosticului anemiei si stabilirea diagnosticului etiologic al anemiei.

A. Anamneza

Un istoric detaliat este foarte util īn definirea īn final a cauzei anemiei. Īn afara de istoricul pacientului, un istoric matern trebuie sa fie inclus īn evaluarea sugarului anemic de la nastere la 6 luni de viata. Deoarece multe anemii au o baza ereditara, este esential sa se includa istoricul familial īn evaluarea oricarui copil anemic. Manifestarile cheie ale istoricului sunt prezentate īn tabelul 2.

Datele anamnestice ale copilului includ dieta, o infect ie sau o boala cronica, medicamentele luate de pacient, expunerea sa la diferiti factori din mediul īnconjurator si apartenenta etnica.

Dieta, īn cursul perioadei de sugar, este, īn particular, relevanta de deficienta de fier. Sugarii alimentat i dominant cu lapte de vaca integral sau formule de lapte de vaca fara adaos de fier sunt cu risc pentru dezvoltarea unei deficiente martiale. Desi fierul prezent īn laptele matern este mai bine absorbit decāt cel din laptele de vaca, el este insuficient pentru a acoperi nevoile de crestere ale sugarilor ce primesc numai lapte matern, care vor dezvolta o carenta martiala dupa 9-12 luni de viata. Deficienta vitaminei B12 poate aparea la sugarii alimentati la sān de mame cu regim strict vegetarian. Sugarii alimentati exclusiv cu lapte de capra prezinta riscul de dezvoltare a unei deficiente de acid folic. Vārsta copilului ca element de recunoastere a anemiei poate fi importanta pentru diagnostic. Anomaliile intrinseci ale membranei eritrocitelor si enzimopatiile eritrocitare pot fi prezente īn perioada neonatala, fiind caracterizate prin anemie si icter, spre deosebire de anomaliile majore ale lantului beta al hemoglobinei (ca si siclkemia, talasemia majora, care prezinta valori hematologice normale īn perioada neonatala, ele putānd fi diagnosticata catre vārstele de 3-6 luni sau chiar mai tārziu.

Vārsta de debut, de asemenea, poate fi importanta īn diferentierea unei anomalii hematologice cāstigate a seriei eritrocitare de una congenitala.

Multe anemii hemolitice sunt genetic determinate.

O anemie genetica ca sferocitoza ereditara poate fi sugerata printr-un istoric familial de hiperbilirubinemie neonatala, anemie, icter, splenomegalie, splenectomie sau litiaza biliara.

Un istoric familial ce indica o transmitere dominanta sugereaza o anomalie a membranei eritrocitare sau o hemoglobinopatie, īn timp ce o transmitere recesiva este caracteristica celor mai multe enzimopatii. Īn diagnosticul diferential al anemiei la copil, frecvent a variatelor cauze trebuie luate īn considerare.

Deficienta de fier si anemia din procesele infectioase acute si cronice sunt de departe cele mai comune cauze ale anemiei īn copilarie. Urmeaza ca frecventa cauzele genetice ca sferocitoza ereditara. Apartenent a etnica este caracteristica unei anemii hemolitice (sicklemia cu prevalenta mai mare la americanii africani si la africani, iar talasemia este comuna bazinului mediteranean sau Asiei de sud-est). Alte cauze ale anemiei sunt relativ neobisnuite.

B. Examenul fizic

Cel mai important semn fizic al anemiei este paloarea, dar aceasta este frecvent o manifestare discreta, care devine evidenta numai cānd anemia este relativ severa (Hb

Copiii tolereaza destul de bine anemia relativ severa cānd aceasta se instaleaza lent. Unii copii cu anemie prin deficienta martiala au putine simptome cānd hemoglobina este īn jur de 50-60 g/l. Copiii cu sicklemie, care prezinta cronic nivelul de hemoglobina īntre 65 si 80g/l, au frecvent activitate normala si simptome rare. Tahicardia este prezenta numai cānd anemia este severa sau cu debut brusc. Īn anemiile medii si severe se depisteaza frecvent un suflu sistolic, īn particular la focarul pulmonarei sau plurioficial, ca si prezenta, mai rara, a unui suflu venos (venous hum) la nivelul venelor cervicale. Icterul, apreciat corect prin sclere galbene, sugereaza un proces hemolitic, desi unii copii cu anemie hemolitica cronica nu prezinta clinic icter.

Limfadenopatia, hepatosplenomegalia si semnele si simptomele unei boli sistemice trebuie confirmate paraclinic.

Tulburarile gastrointestinale sunt, de asemenea, frecvente; ele sunt atribuite suntarii sāngelui din teritoriul splanhnic: anorexie, balonare postprandiala, tulburari de tranzit. La fetele aflate īn perioada pubertara o cauza frecventa o constituie anomaliile ciclului menstrual: amenoree si metroragii.


C. Confirmarea de laborator a suspiciunii clinice de anemie (diagnosticul paraclinic)


Hemoglobina, hematocritul si indicii eritrocitari (tabelul 3)

Computere electronice moderne determina cu acuratet e numarul de leucocite, eritrocite si trombocite ca si nivelul hemoglobinei (Hb), VEM (volumul eritrocitar mediu) si HEM (hemoglobina eritrocitara medie). Hematocritul (Ht) si concentratia medie de hemoglobina eritrocitara (CHEM) sunt valori computer- derivate.

Multe computere electronice celulare determina, de asemenea, largimea distributiei eritrocitelor (red cellular distribution width-RDW), care evalueaza variabilitatea dimensiunilor eritrocitelor, evidentiata ca anizocitoza īn frotiul de sānge periferic.

Hemoglobina poate, de asemenea, fi determinata cu spectrofotometre, care trebuie calibrate periodic, iar hematocritul poate fi usor determinat prin microcentrifugare. Valorile hematocritului pot fi estimate prin multiplicarea valorii hemoglobinei cu 0,3, iar nivelul hemoglobinei este estimat prin īmpartirea hematocritului cu 0,3.

VEM, masurat direct prin computere electronice, procura o baza de decizie a stabilirii daca populatia eritrocitara este macrocitara, normocitara sau microcitara.

Totusi normele legate de vārsta (figura 1) trebuie luate īn considerare pentru a stabili aceasta situatie, deoarece eritrocitele fatului si nou-nascutului sunt macrocitare, īn timp ce īn cursul primilor 2-3 ani de viata ele sunt clar microcitare, īn comparatie cu valorile de la vārsta de adult. HEM reflecta continutul de hemoglobina al eritrocitelor si aduce o evaluare cantitativa a hipocromiei evidente pe frotiul sanguin. Deoarece cele mai multe anemii microcitare sunt, de asemenea, hipocrome, HEM este, de obicei, propor- tionala cu VEM si poate fi chiar mai sensibila decāt VEM īn diagnosticul unei usoare deficiente de fier.

CHEM este o constanta derivata mai degraba decāt o valoare determinata direct si nu este utila īn evaluarea hipocromiei. O valoare īnalta a CHEM este, totusi, caracteristica sferocitozei ereditare.



Numarul de reticulocite

O reticulocitoza crescuta poate fi presupusa cānd exista o policromatofilie pe frotiul de sānge si poate, uneori, sa fie acompaniata de o crestere a VEM deoarece reticulocitele sunt mai mari decāt eritrocitele mature. Numaratoarea de reticulocite poate fi facuta pe un frotiu de sānge colorat cu albastru de metilen prin stabilirea procentajului de eritrocite cu vizibila coloratie albastra a reticulului filamentos. Eritrocitele normale au o viata de aproximativ 100 de zile astfel ca 1% dintre acestea sunt īndepartate din circulatie īn fiecare zi. Noile eritrocite contin reticulul filamentos colorabil pentru aproximativ o zi si jumatate, astfel ca numarul normal de reticulocite este de 1-2%.

Metoda manuala este īnlocuita īn prezent prin numaratoarea autonoma fluorescenta a reticulocitelor prin metoda moderna de catre computerul electronic programat, care realizeaza o numarare a reticulocitelor cu o acuratete absoluta. Numarul normal absolut al reticulocitelor este 40-75x10/l. Valorile scazute (sub 40x10/l) indica o productie diminuata a maduvii eritroide, iar valorile crescute (peste 100x10/l) indica o hiperplazie eritroida a maduvei osoase, frecvent asociata cu hemoliza. Un numar tranzitoriu crescut al reticulocitelor este constatat dupa o sāngerare, cu pierdere acuta de sānge si dupa instituirea unei terapii specifice cu fier, acid folic, vitamina B12, īn cazuri de anemii prin carenta de fier, acid folic, vitamina B12.

Determinarea procesului de hemoliza (evaluarea clinico-paraclinica a hemolizei)

Hemoliza se datoreaza unei cresteri a ratei de distrugere a eritrocitelor, care duce la un timp de supraviet uire care este mai mic de 100-120 de zile (durata normala de supravietuire).

Īn hemoliza acuta, cu un debut rapid al instalarii anemiei, o productie compensatorie crescuta de eritrocite, mediata de eritropoietina, are loc īn cāteva zile, anterior aparitiei reticulocitozei.

Īn hemolizele cronice, anemia este, de obicei, prezenta datorita faptului ca rata de productie si distrugere a eritrocitelor nu mai este echilibrata. Cu toate acestea, la unii pacienti, gradul de hemoliza este compensat complet prin cresterea productiei de eritrocite, ce determina un nivel normal al hemoglobinei.

Acesti pacienti prezinta, totusi, un numar crescut de reticulocite.

Īn cele mai multe stari hemolitice cronice, numarul de eritrocite este distrus extravascular, īn tesutul reticuloendotelial din splina, ficat si maduva osoasa. Īn celulele reticuloendoteliale, hemoglobina este catabolizata īn fier, aminoacizi si bilirubina, metabolit al hemului. Cei mai multi pacienti cu hemoliza cronica severa prezinta frecvent niveluri serice crescute de bilirubina neconjugata si multi sunt icterici. Cu toate acestea, conjugarea si clearence-ul hepatic pot determina niveluri normale ale bilirubinei serice, iar hiperbilirubinemia si icterul clinic nu trebuie considerate ca date esentiale ale diagnosticului de hemoliza.

Cresterea cronica a ratei metabolismului bilirubinei si excretiei biliare, caracteristice hemolizelor congenitale si cronice, determina frecvent litiaza biliara, calculii biliari fiind compusi din bilirubinat de calciu si, de obicei, multipli si radio-opaci.

Hemoliza intravasculara primara este caracteristica unor anemii hemolitice care sunt mediate imun, induse de medicamente sau de procese microangiopatice.

Hemoglobina este eliberata īn plasma, unde se combina cu haptoglobina. Complexul hemoglobinahaptoglobina este apoi īndepartat rapid din plasma de catre sistemul mononucleare-fagocite, unde hemoglobina este catabolizata īn continuare īn bilirubina (tabelul 4). Cānd rata clearence-ului depaseste rata sintezei hepatice a haptoglobinei, nivelul seric al haptoglobinei scade sub limita normala (20-200 mg/dl) si pacientul cu hemoliza este adesea anhaptoglobinemic.

Absenta sau scaderea nivelului de haptoglobina serica este, de asemenea, vazuta īn starile hemolitice, cānd distrugerea eritrocitelor este primar extravasculara. Īn hemoliza intravasculara acuta, capacitatea de legare a haptoglobinei de hemoglobina poate fi depasita si hemoglobina libera si nelegata este excretata prin rinichi, determinānd hemoglobinurie, care este indicata printr-un test pozitiv pentru sāngerari oculte, fara eritrocite īn sedimentul urinar; īn starile hemolitice cronice, hemosiderina poate fi prezenta īn sedimentul urinar.

Punctia-aspiratie si biopsia de maduva osoasa

Examinarea maduvei osoase este dureroasa si nu trebuie efectuata pentru ratiuni banale. De exemplu, īn sicklemie, sferocitoza ereditara si talasemie, examenul maduvei osoase procura putine informatii care sunt, de obicei, obtinute prin studiul sāngelui periferic. Determinarea feritinei serice si alte studii ale fierului aproape īntotdeauna previn necesitatea unei punctii-aspiratii medulare īn scopul evaluarii tezaurizarii fierului (hemosiderinei) īn sistemul reticuloendotelial.

Punctia aspiratie a maduvii osoase poate fi necesara pentru diagnosticul anemiei pure (cu afectare numai a eritrocitelor) si a neutropeniilor. Maduva osoasa trebuie, uzual, evaluata cānd diagnosticul de leucemie este luat īn discutie sau cānd sunt suspectate o metastaza de la o malignitate, o insuficienta a maduvei osoase sau o tezaurizare a maduvii ca īn bolile Gaucher si Niemann-Pick. Vor fi evaluate: celularitatea globala, morfologia si maturatia liniilor celulare hematopoietice. Biopsia cu acul, care poate fi efectuata īn acelasi timp cu aspiratia maduvii osoase, procura un fragment medular si este, īn special, utila pentru evaluarea arhitecturii si celularitatii maduvei.

Aspiratia medulara este frecvent indicata īn starile trombocitopenice pentru evaluarea numarului de megakariocite, indicator al productiei de trombocite.

Cea mai interesanta informatie obtinuta prin biopsia maduvii osoase la sugari si copii, īn comparatie cu adultii, este o predominanta a limfocitelor mature.

D. Stabilirea diagnosticului anemiei si clasificarea anemiilor

Clasificarea eritrokinetica a anemiilor se bazeaza pe faptul ca nivelul hemoglobinei reflecta echilibrul īntre productia de catre maduva osoasa si rata distrugerii lor periferice. Astfel, cele mai multe anemii pot fi clasificate ca anemii prin scaderea producerii de eritrocite (anemii de origine centrala) si anemii prin cresterea pierderilor de eritrocite (anemii de origine periferica); īn acest ultim grup intra anemiile posthemoragice acute si anemiile hemolitice.

Clasificarea morfologica a anemiilor se bazeaza pe dimensiunile eritrocitelor (VEM) si pe morfologia lor.

Un numar de anemii ale copilului sunt asociate cu aspectul caracteristic al eritrocitelor (figura 2 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L); īn acest cadru, examenul morfologic al eritrocitelor si frotiul sanguin periferic (figura 3) sunt componente esentiale ale diagnosticului.





Algoritmul diagnostic bazat pe ambele criterii – eritrokinetic si morfologic – este prezentat īn figura 4.

Īn cazul unui copil cu o anemie suspectata este necesar sa se determine daca anemia este prezenta īn momentul examenului, īn raport cu standardele adecvate vārstei. Concentratia hemoglobinei la negri este aproximativ cu 5 g/l mai scazuta decāt la albi, diferenta care nu este explicata de deficienta de fier sau talasemie.

Īn etapa urmatoare, evaluarea anemiei se va face īn raport cu mecanismul de producere: scaderea productiei de eritrocite (aregenerativa) sau cresterea distrugerii eritrocitelor (hemoliza).

Aceasta diferentiere este evaluata cel mai usor prin numarul reticulocitelor. Deoarece reticulocitoza reflecta cresterea activitatii eritroide a maduvei osoase, o reticulocitoza crescuta este foarte sugestiva pentru un proces hemolitic, īn timp ce reticulocitopenia este caracteristica unui proces aregenerativ.

Īn continuare, dimensiunile medii ale eritrocitelor si concentratia hemoglobinei īn eritrocite trebuie determinate prin masurarea VEM si HEM, utilizānd evaluarea celulara computerizata.

Īn final, morfologia actuala a eritrocitelor este evaluata prin colorarea frotiului sanguin periferic (a se vedea figura 3).

O data ce aceste determinari au fost efectuate se poate realiza un diagnostic prezumtiv al celor mai multe anemii la copil.

E. Stabilirea diagnosticului etiologic al anemiei

Contextul anamnestico-clinic si o serie de examene screening hematologice. Acestea au deosebita valoare īn stabilirea diagnosticului etiologic al unei anemii.

O valoare orientativa o are frotiul de sānge periferic (Lanzkowsky, 1980) (a se vedea figura 3 si 4).

Anemiile datorate deficitului de producere a hemului (de exemplu anemia hipocroma hiposideremica, anemia sideroblastica s.a.) sau unei anomalii de sinteza a globinei (de exemplu β-talasemia) sunt microcitare si hipocrome.

Anemiile datorate deficitului de factori necesari maturatiei eritroblastice sunt macrocitare, frotiul de sānge periferic demonstrānd prezenta macroovalocitelor.

Marea majoritate a anemiilor hemolitice sunt normocitare si normocrome, exceptie facānd talasemiile.

Examinarea frotiului de sānge periferic are o valoare particulara īn cazul anemiilor hemolitice, deoarece multe dintre acestea au anomalii morfologice caracteristice care – practic – permit stabilirea diagnosticului:

• sferocitoza este īntālnita īn anemia sferocitara ereditara si īn unele anemii hemolitice autoimune;

• ovalocitoza este caracteristica unei anemii hemolitice ereditare cu aceeasi denumire;

• sicklemia (celule īn „secera“) este caracteristica drepanocitozei;

• acantocitoza este īntālnita īn a-β-lipoproteinemie, picnocitoza infantila, anemiile hemolitice din arsuri;

• un procentaj semnificativ crescut de schizocite si prezenta eritrocitelor cu aspect bizar (īn „coaja de ou“, īn „casca de pompier“ s.a.) sunt elemente morfologice caracteristice anemiei hemolitice microangiopatice (CID, sindromul hemolitic-uremic).

Indicatii pentru īncadrarea bolnavului īn una dintre categoriile morfologice majore de anemii – microcitare hipocrome, macrocitare si normocitare normocrome – se obtin si din studiul indicilor eritrocitari (VEM, HEM, CHEM) (tabelul 5).

Frotiul de sānge evidentiaza īn plus anizocitoza si poikilocitoza, caracteristice unor anemii.

Examenul maduvei osoase. Este indicat īn cazul unor aplazii medulare, ca si pentru studiul fibrozelor medulare si al metastazelor tumorale; īn aceste cazuri este necesara biopsia osteomedulara. Utilizarea colorat iei Perls pe frotiul de maduva osoasa si eviden- tierea sideroblastilor ofera indicatii asupra depozitelor de fier si permite observarea unor anomalii ale sideroblastilor caracteristici anemiilor sideroblastice.

Proba pentru evidentierea hemoragiilor oculte la nivelul tubului digestiv. Testul cu benzidina sau guaiac constituie un examen screening etiologic al oricarei anemii

• Pentru confirmarea diagnosticului etiologic al unei anemii. Este ltima etapa a explorarilor paraclinice ce cuprinde o serie de studii specifice prezentate īn tabelul 6.



| chestionar emc |




BIBLIOGRAFIE

1. Anca I – Ictero-anemii enzimopatice la copil; ictero-anemii prin deficit de G6PD. Teza de doctorat, Bucuresti, 1966.

2. Bunn HF – Pallor and anemia. In: Isselbacher KJ, Adams RD, Braunwald RG et al (eds) Harrisson’s Principles of Internal Medicine, 9th ed, p 262-272, McGraw Hill International Book Co, Tokyo, 1980.

3. Dallman PR, Siimes MA – Percentile curve for hemoglobin and red cell volume in infancy and childhood. J Pediatr, 1979, 94, 28.

4. Hermiston ML, Mentzer WC – A practical approach to the evaluation of the anemic child. Pediatr Clin N Am, 2002, 49, 877-891.

5. Kohli-Kumar M – Screening for anemia in children: AAP recomandation – a critique. Pediatrics, 2001, 108, E56.

6. Lanzkowsky PH – Problems in diagnosis of iron deficiency anemia. Pediatr Ann, 1985, 14, 618.

7. Lanzkowsky PH – Pediatric hematology-oncology. McGraw Hill Book Co, New York, St Louis, San Francisco, London, Paris, 1980.

8. Olcay L, Ozer S, Gurgey A et al – Parameters of iron deficiency in children with cyanotic congenital heart disease. Pediatric Cardiol, 1996, 17, 150-154.

9. Oski A, Brugnara C, Nathan DG – A diagnostic approach to the anemic patient. In: Nathan G, Oski SH (eds) Nathan and Oski’s Hematology of Infancy and Childhood, 5th ed,p 375-384, WB Saunders, Philadelphia, 1998.

10. Pearson HA, Dallman PR – Anemia: diagnosis classification. In: Rudolph CD et al (eds) Rudolph’s Pediatrics, 21st ed, ch 19.2, p 1523-1525, McGraw Hill Medical Publishing Division, New York, 2003.

11. Popescu V (sub red) – Anemiile hipocrome la sugar si copil, Ed Medicala, Bucuresti, 1985.

12. Popescu V – Anemiile hipocrome. In: Popescu V (sub red) Algoritm diagnostic si terapeutic īn pediatrie, vol I, cap 51, p 524-529, Ed Amaltea, Bucuresti, 1999.

13. Popescu V – Anemiile hemolitice. In: Popescu V (sub red) Algoritm diagnostic si terapeutic īn pediatrie, vol I, cap 53, p 530-536, Ed Amaltea, Bucuresti, 1999.

14. Popescu V, Arion C, Dragomir D Ictero-anemiile hemolitice. Ed Medicala, Bucuresti, 1986.

15. Popescu V, Arion C, Dragomir D Tratat de pediatrie, vol III, p 330-348, Ed Medicala, Bucuresti, 1983.

16. Rusescu A, Balan Angela, Popescu V, Pop M – Anemia hipocroma a sugarului. Diagnostic si forme clinice. Pediatria, 1964, 1, 11-18