emecebe reloaded

Bine ai venit la EMCB
19.11.2017, 18:11

Tumorile gastrointestinale stromale (GIST) - un nou concept diagnostic si terapeutic

Gastroenterologie
Articol preluat din Revista Societatii Romane de Chirurgie pentru sectiunea EMC chirurgie, luna august 2007.

Adriana Bãdulescu, F. Bãdulescu, S. Constantinoiu, Carmen Popescu, M. Schenker (Chirurgia, 101 (1): 87-99)

Īnceputurile timide de a institui tratamentul cu Glivec īn Romānia se raporteazã la anul 2003 (patru pacienti) si au relevat rezultate clinice, cum ar fi boala stabilizatã, prelungirea supravietuirii generale si o calitate a vietii mult īmbunãtãtitã, ceea ce a determinat implicarea colectivului nostru (septembrie 2004) īn trialul condus de CECOG ("Central European Collaborative Oncology Group"). Īn prezent sunt īnrolati īn acest trial patru pacienti. Au urmat participãri la workshop-uri organizate la Institutul National din Helsinky (centrul care a initiat primul tratament cu Glivec la nivel mondial - 2000) si la Institutul National de Tumori din Milano, astfel cã experienta acumulatã si, nu īn ultimul rānd, rezultatele obtinute pānã īn prezent, ne-au determinat sã elaborãm un material referitor la o nouã conceptie privind tumorile stromale cu origine la nivelul tractului gastrointestinal.

Epidemiologie

Consideratã o neoplazie malignã rarã, pe mãsura perfectãrii metodelor de diagnostic s-a constatat faptul cã aceastã patologie afecteazã 5000 - 10000 cazuri/an (SUA), reprezentānd 0,1 - 3 % din neoplaziile gastrointestinale, respectiv peste 80% din neoplaziile gastro-intestinale mezenchimale. Afectiunea intereseazã mai ales decadele de vārstã 4 -7, si prezintã o incidentã mai mare la sexul masculin. (1)

Istoricul GIST

Tumorile gastro-intestinale stromale au devenit o entitate distinctã din punct de vedere clinic si histopatologic odatã cu elucidarea fiziopatologiei.

Īn anii 1960, tumorile stromale gastro-intestinale erau considerate simple neoplazii ale stratului muscular neted al tubului digestiv. La īnceputul anilor 1980, tehnicile imunohistochimice au relevat cã unele tumori nu prezintã caracteristicile diferentierii musculare netede, īn timp ce alte tumori prezintã markeri ai diferentierii neuronale. Īn anul 1986 este izolat retrovirusul Hardy-Zuckerman 4 Feline Sarcoma Virus (HZ4-FeSV) la nivelul unui fibrosarcom dezvoltat la feline. Se identificã astfel la nivelul genomului viral oncogena v-kit, al cãrei omolog celular uman este c-kit, pentru ca, īn anul 1988 sã devinã cert faptul cã c-Kit codificã un receptor tirozin-kinazic transmembranar - kit (CD 117+). (2) Īn acest context, Mazur si Clark introduc termenul de "GIST" pentru grupul de tumori mezenchimale cu diferentiere nervoasã sau muscularã. La īnceputul anilor 1990 se descoperã faptul cã 60-70% din GIST exprimã si receptori CD 34.

Patogenia GIST

Tumorile gastro-intestinale stromale īsi au originea la nivelul celulei interstitiale descrisã de Cajal (ICC), celulã pacemaker - intestinal, care genereazã unde electrice lente si este dispusã intercalat īntre neuronii intramurali si celulele musculare netede ale tubului digestiv (2, 3); ICC este o celulã asemãnãtoare fibroblastului, care exprimã receptorii CD 117 (c-KIT+) (4). S-a demonstrat faptul cã pierderea functiei ICC are implicatii īn gastroenteropatia diabeticã, aritmia gastroentericã, precum si īn boala Hirschsprung. (fig. 1)

Tablou clinic

Simptomele si semnele acestei entitãti patologice sunt evidente clinic īn 72% din cazuri, (fig. 2) īn functie de localizarea tumorii (intereseazã cel mai frecvent stomacul - 50-70%, intestinul subtire - 20-30% si colonul - mai putin de 10%), (fig. 3) de ritmul de crestere si de diametrul tumoral (de la cātiva mm pānã la 40 cm). (3)


Tumorile gastro-intestinale stromale pot fi "silentioase" pānã ating dimensiuni mari, se pot manifesta nespecific prin dureri abdominale, anemie si fatigabilitate, se pot prezenta ca o tumorã palpabilã (50 - 70%), sau se pot manifesta initial printr-o complicatie (hemoragie - hemoragie digestivã superioarã/hemoperitoneu - 25%, perforatia tumorii, ocluzie intestinalã sau icter obstructiv). (3)



Figura 1. Santiago Ramon y Cajal

Figura 2. Modalitãti de prezentare a pacientilor cu GIST la diagnostic">


Figura 3. Incidenta GIST īn functie de localizare


Figura 4. Varianta GIST cu celulã fuziformã - coloratie hematoxilinã-eozinã (6)

Algoritm diagnostic

Evaluarea initialã a formatiunii tumorale presupune efectuarea unor explorãri imagistice de tipul tranzit baritat eso-gastric, echo-endoscopie, examen computer tomografic abdominal si pelvin cu substantã de contrast (oral/IV), precum si 18FDG-PET. Valoarea diagnosticã, evaluatã comparativ, a examenului computer tomografic abdominal si pelvin cu substantã de contrast (oral/IV), si a tomografiei cu emisie de pozitroni18FDG-PET este prezentatã īn tabelul 1.



Īn fata unei formatiuni tumorale se impune si o evaluare chirurgicalã ale cãrei obiective sunt:

a. Confirmarea diagnosticului prin:

· punctie aspirativã cu ac fin - efectuatã percutanat (ecoghidat) sau īn timpul endoscopiei digestive superioare,

· punctie biopsie (ghidatã tomografic sau echo-endoscopic),

· biopsie (prelevatã laparoscopic sau prin laparotomie).

Acest obiectiv al evaluãrii chirurgicale este de multe ori controversat deoarece tumorile gastro-intestinale stromale sunt frecvent tumori fragile, intens sāngerānde, īn iminentã de perforatie, si nu sunt rare cazurile īn care o mare parte a volumului tumoral este necrozat, astfel īncāt confirmarea diagnosticã este nefezabilã.

b. Aprecierea rezecabilitãtii;

c. Aprecierea extensiei reale a neoplaziei maligne (boalã localizatã vs boalã metastazatã).

Diagnostic pozitiv

Confirmarea diagnosticului se face prin examen anatomo-patologic si prin examen imunohistochimic.

Examenul anatomopatologic al sectiunii tumorale colo-rate cu hematoxilinã-eozinã prezintã variante morfologice īn functie de aspectul celulei tumorale:

- tipul cu celule fusiforme ("spindle-cell") (fig. 4);

- tipul cu celule rotunde/poligonale (epitelioide) (fig. 5);


- tipul mixt.



Figura 5. Varianta GIST cu celulã epitelioidã - coloratie hematoxilinã-eozinã (6)


Figura 6. Diagnostic imunohistochimic - cKIT pozitiv (6)


Figura 7. Diagnostic imunohistochimic - cKIT pozitiv (6)


Figura 8. Structura receptorului cKIT (6)

Examenul imunohistochimic presupune evaluarea expresiei unor markeri specifici tumorali: c-KIT, CD 34, actina specificã muschiului neted, proteina S-100, desmina, Ki67 (12).

c-KIT (CD117), glicoproteinã de 145-KD este un marker diagnostic definitoriu pozitiv īn 95% din GIST. Pozitivitatea acestui marker este variabilã īn functie de consideratii tehnice - sursa anticorpului si demascarea antigenului (termicã sau electricã), precum si īn functie de interpretarea histopatologicã - diferite pattern-uri de colorare īntālnite frecvent īn acelasi cāmp microscopic (fig. 6, fig. 7). Intensitatea imunomarcajului nu este un factor predictiv al rãspunsului la terapia tintitã. Marcajul imunohistochimic pozitiv considerat izolat, īn absenta diagnosticului histopatologic pe coloratia uzualã, hematoxilinã - eozinã poate fi fals pozitiv (3, 5), deoarece c-KIT este exprimat si īn alte tumori de tipul:

· sarcoame de pãrti moi: sarcom sinovial, histiocitom fibros malign, sarcom Ewing;

· glioame, schwanoame, neuroblastoame;

· melanoame;

· cancer pulmonar cu celule mici;

· anumite tipuri de cancere mamare;

· cancer colorectal;

· cancer ovarian, cancer testicular;

· unele leucemii mieloide acute;

· tumori mastocitare.

Structura c-KIT (fig. 8)

c-Kit, membru al familiei receptorilor tyrozin-kinazici pentru factorii de crestere prezintã:

1. domeniul extracelular la
nivelul cãruia se leagã factorii de crestere numiti:

· factor stem cell (SCF);

· factorul de crestere al celulei mastocitare;

· factorul steel (SLF);

· ligand al c-KIT (KL). (6)

2. domeniul intracelular

· douã domenii tirozin kinazice;

· situsuri multiple de autofosforilare.

Semnalizarea intracelularã mediatã de KIT

Semnalizarea intracelularã mediatã de KIT, presupune succesiunea urmãtoarelor procese:

· Cuplarea ligandului induce dimerizarea KIT si autofosforilarea receptorului.

· Fosforilarea permite KIT sã interactioneze cu molecule cu efecte finale proliferative sau antiapoptoice, cum sunt familia kinazelor Src si PI3 kinaza.

Punctele cheie ale retelei de semnalizare mediate de KIT sunt reprezentate de influxul de Ca2+ prin activarea PLCg si de cãile dependente de JAK/STAT, MAPK, si JNK/SAPK.

Efectele finale ale stimulãrii KIT de cãtre factorul de crestere SCF sunt proliferarea celularã si inhibarea apoptozei. (7, 8, 9) (fig. 9, fig. 10)

Corelatia cKIT -
GIST

Īn anul 1995 se demonstreazã faptul cã ICC exprimã kit receptori.

Un grup de cercetãtori japonezi condus de Hirota a investigat statusul mutational al c-kit la nivelul tumorilor mezenchimale ale tractului gastro-intestinal; au examinat 49 tumori mezenchimale diagnosticate GIST si au relevat faptul cã 94% erau kit (+), 82% erau CD34(+), iar 78% din tumori exprimau ambii receptori, kit si CD34; au mai demonstrat si faptul cã mutatiile c-kit au condus, īn pānã la 90% din GIST, la activarea constitutivã a tirozin kinazei, respectiv auto-fosforilarea rezidurilor de tirozinã independente de cuplarea ligantului la nivelul receptorului, ceea ce determinã proliferare celularã necontrolatã si crestere tumoralã. (10, 11) Mutatiile KIT si PDGFR (receptorul pentru factorul de crestere derivat din trombocite) īn GIST

Īn cazul GIST, īn afara mutatiilor la nivelul receptorului KIT pot exista si mutatii la nivelul altui receptor tirozin kinazic extracelular, PDGF-R (5%); sediul mutatiei se coreleazã cu rãspunsul partial al bolii la medicatia sistemicã tintitã. (fig. 11)

Alti markeri pozitivi frecvent īn GIST:

· CD 34, marker specific pentru celula mezenchimalã sau celula precursoare hematopoieticã este pozitiv īn 60%-70% din GIST

· Actina specificã muschiului neted este pozitivã īn 15%-60% din GIST


· Proteina S-100, proteinã identificatã la nivelul tumorilor cu originea īn celulele mezenchimale si īn celulele derivate din creasta neuralã este pozitivã īn 10% din GIST

· Desmina, proteinã a filamentelor intermediare prezente īn celula muscularã, este rareori exprimatã īn GIST,

· Ki67, proteinã nuclearã, marker al proliferãrii celulare identificatã la nivelul celulelor neoplazice cu multiplicare intensã, este utilã īn evaluarea prognosticului si īn monitorizare.



Figura 9. Mecanismul de semnalizare prin intermediul cKIT (8)


Figura 10. Mecanismul de semnalizare prin intermediul cKIT (8, 10)

Figura 11. Incidenta mutatiilor cKIT si PDGFR īn GIST (11)


Figura 12. Diagnosticul diferential al GIST prin imunofenotipare (18)

Diagnostic diferential al GIST prin imunofenotipare

Īn 72% din neoplaziile maligne, GIST a fost interpretat eronat ca alt tip tumoral datoritã aspectelor macroscopice si histologice asemãnãtoare (tabelul 2, fig. 12).



Terminologie GIST

Dat fiind faptul cã 25 - 30% din GIST sunt "franc maligne" īn momentul diagnosticului, respectiv, prezintã fie determinãri secundare la distantã, fie invazie la nivelul structurilor vecine, restul GIST erau considerate a avea un "potential incert malign"; deoarece "incertitudinea" nu putea fi cuantificatã, terminologia benign vs malign s-a translatat īn risc redus vs risc crescut. (5)

Factori prognostici pentru evaluarea "malignitãtii" īn GIST (tabelul 3)



Tratament

Īn anul 2005 putem vorbi deja de 2 "ere" terapeutice pentru aceastã entitate patologicã; "granita"a marcat-o sfārsitul anilor '90 si īnceputul anilor 2000 cānd se introduce īn practica clinicã terapia sistemicã "tintitã" (fig. 13).

Prezentãm pentru īnceput abordul terapeutic si, limitele acestuia, īnaintea erei terapiei sistemice "tintite".

Interventia chirurgicalã constituie terapia de linia I īn cazul tuturor formatiunilor tumorale rezecabile; principiile rezectiei chirugicale pot fi redate astfel:

- Rezectie chirurgicalã completã "en bloc" (12) (fig. 14, fig. 15).

- Evitarea rupturii tumorii, care ar anula avantajul supravietuirii oferite de o rezecti
e completã.

- Evitarea limfadenectomiei (tumorile au tendinta de a interesa structura parietalã īn īntregime, cu invazia organele īnvecinate, fãrã a metastaza pe cale limfaticã).

- Peritonectomie largã, date fiind diseminãrile peritoneale frecvente.



Figura 13. Paradigma terapeuticã īn GIST


Figura 14. Piesã de rezectie "en bloc" (enterectomie) (Iconografie: Dr. Alessandro Gronchi-Istituto Nazionale dei Tumori-Milan) - Imagini obtinute cu permisiunea Dr. Alessandro Gronchi


Figura 15. Piesã de rezectie "en bloc" (splenectomie si gastrectomie totalã) (Iconografie: Dr. Alessandro Gronchi-Istituto Nazionale dei Tumori-Milan) - Imagini obtinute cu permisiunea Dr. Alessandro Gronchi


Figura 16. Supravietuirea īn GIST, rezecat chirurgical, īn functie de diametrul tumorii primare

Rezultatele rezectiei chirugicale

S-a constatat cã o rezectie curativã, R0, este urmatã īn 50 % din cazuri de dezvoltarea recidivei locale sau a metastazei la distantã; mai mult, supravietuirea la 5 ani este cuprinsã īntre 32 - 78 %, iar supravietuirea la 10 ani variazã īntre 19 - 63 %. Studiile din literatura medicalã (13,14) relevã faptul cã aceste valori variazã īn functie de diametrul formatiunii primare, precum si de indexul mitotic (supravietuire la 5 ani de 27% pentru tumori cu diametrul mai mare de 10 cm si de 82% pentru tumori cu diametrul mai mic de 5 cm, respectiv un index mitotic mare creste probabilitatea recidivei bolii).

Aceste variatii mari ale supravietuirii se coreleazã de fapt cu sediul mutatiilor kit. Se observã o supravietuire fãrã semne de boalã la 5 ani de 89% īn cazul mutatiilor missens la nivelul exonului 11 si de 40 % īn cazul mutatiilor la nivelul altor exoni. Mutatiile la nivelul exonilor 9 si 13 se coreleazã īnsã, cu prognosticul cel mai nefavorabil. (15, 16) (fig. 16, fig. 17)

Īn ceea ce priveste rolul acesta este limitat de potentialul toxic al iradierii la nivelul tesuturilor vecine. Astãzi, īn disperare de cauzã se mentine indicatia radioterapiei īn interventiile chirurgicale tip R1, pentru localizãrile gastrice si rectale ale bolii neoplazice maligne. (17) Īn cazul GIST numeroase au fost īncercãrile de abord polichimioterapic; tabelul de mai jos (tabelul 4) red
ã rezultatul infaust al diferitelor protocoale de polichimioterapie.



Boala metastaticã

Dupã cum am amintit mai sus, recidiva GIST īn ciuda unei rezectii tip R0 este de aproximativ 50%; cauza incriminatã fiind frecvent ruptura tumorii intraoperator; rezectia recidivei tumorale se īnsoteste de o supravietuire medie de 15 luni. (19) Sediile frecvente ale recidivei tumorale sunt ficatul, peritoneul si marele epiplon. (20)

Īn cazul unei recidive peritoneale, diseminate difuz, Sugarbaker (21) a dezvoltat strategia interventiei chirugicale citoreductive asociatã cu chimioterapia intraperitonealã pe bazã de cisplatin si doxorubicinã. Un grup de cercetatori de la UCLA, (22, 23) condus de Eilber a extins acest studiu administrānd intraperitoneal mitoxantrone, un derivat al doxorubicinei cu afinitate mare pentru peritoneu, care, atingānd o concentratie mare local se īnsoteste de o toxicitate mai micã comparativ celei obtinute īn urma administrãrii pe cale iv. Aceastã modalitate terapeuticã mãreste rata recidivei de la 8 luni la 21 luni. (fig. 18)

Ficatul reprezintã īn 50 % din cazuri sediul unic al recidivei tumorale. Numai o rezectie chirurgicalã tip R0 a pa
renchimului hepatic asigurã o supravietuire prelungitã, datele literaturii medicale relevānd inutilitatea unui "debulking" al tumorii cu localizare hepaticã. Īn cazul unei tumori hepatice secundare fezabilã rezectiei chirurgicale supravietuirea medie este de 6-18 luni; intervalul fãrã semne de boalã fiind singurul indicator al agresivitãtii biologice. (15)

Īn cazul unor metastaze hepatice nerezecabile, tratamentul paleativ alternativ īl reprezintã embolizarea intraarterialã, repetatã de mai multe ori, care obtine unele rezultate fiind vorba de o tumorã intens vascularizatã. Se reduce astfel fluxul sanguin la nivelul arterei hepatice cu minim de sacrificiu al hepatocitelor normale care-si obtin aportul sanguin prin vena portã (fig. 19, fig. 20).



Figura 17. Supravietuirea īn GIST, rezecat chirurgical, īn functie de numãrul de mitoze/HPF


Figura 18. Determinari secundare peritoneale diseminate (Iconografie: dr. Alessandro Gronchi-Istituto Nazionale dei Tumori-Milan) - Imagini obtinute cu permisiunea Dr. Alessandro Gronchi


Figura 19. Confirmare prin examen computer tomografic a metastazelor hepatice multiple nerezecabile (Iconografie: dr. Alessandro Gronchi-Istituto Nazionale dei Tumori-Milan) - Imagini obtinute cu permisiunea Dr. Alessandro Gronchi


Figura 20. Sediul embolizãrii loco-regionale (arteriografie hepaticã) pentru determinari secundare hepatice nerezecabile (Iconografie: dr. Alessandro Gronchi -Istituto Nazionale dei Tumori-Milan) - Imagini obtinute cu permisiunea Dr. Alessandro Gronchi

Era terapiei sistemice tintite cu "molecule inteligente" a pornit de la simpla observatie conform cãreia majoritatea carcinoamelor reprezintã un calcul complex de multiplii vectori īn timp ce GIST este consecinta unui singur factor dominant, respectiv, o mutatie enzimaticã; īn plus s-a demonstrat cã multiple cãi patogenice conduc la acelasi tip histopatologic de cancer. (24) Astfel, la īnceputul anului 2000 intrã īn studiul clinic Imatinib-ul, inhibitor al tirozin-kinazei transmembranare care determinã blocarea cãii de semnalizare prin cKIT. Imatinib-ul este un inhibitor competitiv al ATP-ului la "situsul"de fixare al tirozin-kinazei a receptorului kit. Imatinib-ul inhibã activitatea kinazicã asociatã atāt cu mutatiile kit (care conduc la activarea constitutivã a receptorilor kit), cāt si cu tipul "sãlbatic" al kit. (25)

Īn prezent FDA a acceptat indicatia Imatinib-ului īn cazurile de GIST metastazat sau rezecat suboptimal; doza optimã nu este definitã, cert fiind faptul cã nu existã activitate antitumoralã la o dozã mai micã de 400mg, si, cã, īn functie de rãspunsul terapeutic doza poate fi escaladatã pānã la 800mg/zi. Durata de administrare a acestei terapii este practic "toatã viata", pānã la aparitia bolii progresive sau a efectelor adverse. (26) (fig. 21)

Genotipul kit - factor predictibil pentru terapia cu imatinib (fig. 22, fig. 23)


Dacã studiul cito-genetic al piesei de exerezã reusise īnaintea erei Imatinibului sã preconizeze supravietuirea pacientilor tratati chirurgical, acelasi studiu intervine si astãzi sã elucideze rãspunsul terapeutic, diferit, al pacientilor cu GIST tratati īn acelasi mod cu Imatinib (12).



Figura 21. Dinamica rãspunsului terapeutic īn functie de doza de imatinib utilizatã Conform dr. David H. Ilson, MD, PhD. (26)


Figura 22. Dinamica rãspunsului terapeutic īn GIST īn functie de sediul mutatiei cKIT (BE - boala evolutivã, BS - boala stabilizatã, RP - rãspuns partial) - conform David Ilson Md. PhD (26)


Figura 23. Genotipul KIT - Factor predictibil pentru terapia cu imatinib (12)


Figura 24. Iconografie: dr. Alessandro Gronchi-Istituto Nazionale dei Tumori-Milan (Imagini obtinute cu permisiunea Dr. Alessandro Gronchi)

Rãspuns terapeutic

Din punct de vedere al rãspunsului terapeutic (rãspuns partial sau boalã stabilizatã) peste 80% din pacienti beneficiazã de tratamentul cu imatinib. (27)

Rãspunsul terapeutic poate fi apreciat ca: rãspuns "dimensional", īntālnit la 50 % din pacienti, evaluat computer tomografic si prin rezonantã magneticã nuclearã. (fig. 24)

· rãspuns "tisular", caracterizat prin degenerare mixoidã si scãderea vascularizatiei, evaluat computer tomografic si prin rezonantã magneticã nuclearã. (fig. 25)

· rãspuns "functional" evaluat prin tomografie computerizatã cu emisie de pozitroni. (29) (fig. 26, fig. 27)

Rãspunsul se dezvoltã īn luni, si tratamentul trebuie continuat chiar dupã interventia chirurgicalã pentru boalã rezidualã.

Rãspunsul terapeutic se poate complica cu aparitia hemoragiei (apare frec
vent la un interval mai mic de 1 an), a perforatiei tumorii sau a infectãrii acesteia.

Evaluarea imagisticã a rãspunsului terapeutic

Rãspunsul terapeutic se evalueazã īn primele luni (0-4) de la initierea tratamentului. Redãm cāteva semne imagistice īn cazul unui rãspuns terapeutic favorabil:

Computer tomografic:

· hipodensitate - datoratã degenerescentei tisulare si necrozei;

· hiperdensitate - datoratã hemoragiei intratumorale;

· hipovascularizatie.

Fãrã a fi considerat un semn al rãspunsului terapeutic nefavorabil, se poate observa cresterea volumului tumoral dupã faza de contrast. De asemenea, lichidul peritoneal nu este semn de prognostic nefavorabil, atunci cānd apare sau persistã īn primele luni.

Rezonantã magneticã:

· intensitatea crescutã la T1w reprezintã o hemoragie intratumoralã;

· intensitatea crescutã la T2w reprezintã fie degenerare, fie necrozã, fie hemoragie intratumoralã;

· hipovascularizatie.

Rezistenta la tratament se evidentiazã imagistic prin cresterea diametrului tumoral si hipervascularizatie.

Supravietuire (26) (fig. 28)



Figura 25. Iconografie: dr. Alessandro Gronchi-Istituto Nazionale dei Tumori-Milan (Imagini obtinute cu permisiunea Dr. Alessandro Gronchi)


Figura 26. Captarea izotopului radioactiv, 18FDG (PET) la nivelul parenchimului hepatic īnaintea administrãrii imatinib-ului; valoarea standard maximã, anormalã, a captãrii izotopului radioactiv (SUVmax - "the maximum standardized uptake value") este mai mare de 2,5


Figura 27. Diminuarea semnificativã - aproape disparitia - captãrii izotopului radioactiv, 18FDG (PET) la nivelul parenchimului hepatic la 4 sãptãmāni dupã administrarea imatinib-ului


Figura 28. Dinamica supravietuirii īn GIST tratat cu imatinib (26)

Rezistentã la imatinib

Rezistenta partialã clinicã presupune remisiunea unor tumori, respectiv a unor clone tumorale, īn timp ce altele, la acelasi pacient, īsi pot continua evolutia. (fig. 29, fig. 30, fig. 31).

Īn cazul īn care apare toxicitatea se va īntrerupe tratamentul pānã īn momentul remiterii acesteia, si se reia ulterior cu aceeasi doza. Solutii pentru rezistenta primarã, īntālnitã la 5% din pacienti, par a fi oferite de viitor; sunt īn prezent īn evaluare molecule cu activitate inhibitorie a tirozin kinazei si a receptorului pentru VEGF - SU 11248 sau inhibitori ai m-TOR, enzimã ce accelereazã transmiterea semnalului intracelular de proliferare - CCI-779). (fig. 32, fig. 33).




Figura 29. Determinare secundarã hepaticã īn GIST la iniåierea tratamentului cu Imatinib - Iconografie: dr. Alessandro Gronchi-Istituto Nazionale dei Tumori-Milan


Figura 30. Dezvoltarea rezistentei partiale clinice la imatinib (aparitia si dezvoltarea unor noi clone celulare tumorale) - Iconografie: dr. Alessandro Gronchi-Istituto Nazionale dei Tumori-Milan


Figura 31. Dezvoltarea rezistentei partiale clinice la imatinib (continuarea cresterii noilor clone celulare tumorale) - Iconografie: dr. Alessandro Gronchi-Istituto Nazionale dei Tumori-Milan


Figura 32. Noi molecule "inteligente" evaluate pentru tratamentul GIST (26)

Rezistenta secundarã este factorul limitant al tratamentului si se datoreazã fie aparitiei unor mutatii secundare ale receptorului tirozin-kinazic, de tipul unei modificãri conforma-tionale ale domeniului de legare a ATP-ului, fie amplificãrii kit, ce presupune supraexpresia tintei, astfel īncāt doza administratã este suboptimalã, fie modificãrii functionale la nivelul cãilor de transmitere a semnalului de proliferare.

Rezistenta secundarã este īn prezent contracaratã prin escaladarea dozei sau prin interventie chirurgicalã pentru boala rezidualã. (27)

Recomandãri preliminarii (fig. 34)



Figura 33. Noi molecule "inteligente" evaluate pentru tratamentul GIST (26)


Figura 34. Algoritm terapeutic īn GIST īn era imatinib-ului



| chestionar emc |




Bibliografie
1. Eisenberg, B.L., Heinrich, MC. - Gastrointestinal stromal tumors. Curr Treat Options Oncol 2001 Dec; 2(6): 578-82
2. Chabot, B., Stepphenson, D., Chapman, V., Bersmer, P., Bernstein, A. - The proto-oncogene c-kit encoding a transmembranare tyrosine kinase receptor maps to the mouse WE locus. Nature, 1988, 335:88.
3. Savage, D.G., Antman, K.H. - Imatinib mesylate-a new oral targeted therapy. N. England J. Med., 2002, 346:683.
4. Miettinen, m., Sarlomo-rikala, M., lasota, J. - Gastrointestinal stromal tumors; recent advances in understanding of their biology. Hum. Pathol., 1999, 30:1213.
5. Sircar, K., Hwelett, B.R., Huizinga, J.D., Chorneyko, K., Berezin, I., Riddell, R.H. - Interstitial cells of Cajal as precursors of gastrointestinal stromal tumors. Am. J. Surg. Pathol., 1999, 23:377.
6. Berman, J., O'Leary, T.J. - Gastrointestinal stromal tumor workshop. Hum. Pathol., 2001, 32:578.
7. Lyseng-Williamson, K., Jarvis, b. - Imatinib. Drugs, 2001, 61:1765.
8. Griffin, J. - The biology of signal transduction inhibition: basic science to novel therapies. Semin. Oncol., 2001, 28:3.
9. Druker, B.J., Lydon, N.B. - Lessons learned from the devepment of an abl tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukemia. J. Clin. Invest., 2000, 105:3.
10. Kolibaba, K.S., Druker, B.J. - Protein tyrosine kinases and cancer. Biochim. Biophys Acta, 1997, 1333: F217.
11. Singer, S., Rubin, B.P., Lux, M.L., Chen, C.J., Demetri, G.D., Fletcher, C.D., Fletcher, J.A. - Prognostic value of kit mutation type, mitotic activity and histologic subtype in gastrointestinal stromal tumors. J. Clin. Oncol., 2002, 20:3898.
12. Heinrich, M.C., Corless, C.L., Von Mehren, M., Joensuu, H., Demetri, G.D., Blanke, C.D., Dimitrijevic, S., Kiese, B., Fletcher, C.D.M., Fletcher, J.A. - Kit mutational status predicts clinical response to STI571 in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumors. 38th Annual Meeting of the American Society of ClinicalOncology, 2002, 21:2.
13. Shiu, M.H., Farr, G.H., Papachristou, D.N., Hajdu, S.I. - Myosarcomas of the stomach: natural history, prognostic factors and management. Cancer, 1982, 49:177.
14. Ng, E.H., Pollock, R.E., Munsell, M.F., Atkinson, E.N., Romsdahl, M.M. - Prognostic factors influencing survival in gastrointestinal leiomyosarcomas. Implications for surgical management and staging. Ann. Surg., 1992, 215:68.
15. DeMatteo, R.P., Lewis, J., Leung, D., Mudan, S.S., Woodruff, J.M., Brennan, M.F. -Two hundred gastrointestinal stromal tumors: recurrence patterns and prognostic factors for survival. Ann. Surg., 2000, 231:51.
16. McGrath, P.C., Neifeld, J.P., Lawrence, jr.W., Kay, S., Horsley, J.S. 3rd, Parker, G.A. - Gastrointestinal: analysis of prognostic factors. Ann. Surg., 1987, 206:706.
17. Pollock, J., Morgan, D., Denobile, J., Williams, J. - Adjuvant radiotherapy for gastrointestinal stromal tumor of the rectum. Dig. Dis. Sci., 2001, 46:268.
18. Blanke, C.D., Eisenberg, B.L., Heinrich, M.C. - Gastrointestinal stromal tumors. Curr. Treat. Options Oncol., 2001, 2:485.
19. Mudan, S.S., Conlon, K.C., Woodruff, J., Lewis, J.J., Brennan, M.F. - Salvage surgery īn recurrent gastro-intestinal sarcoma: Pronostic factors to guide patient selection. Cancer, 1999, 88:66.
20. Ng, E.H., Pollock, R.E., Romsdahl, M.M. - Prognostic implications of patterns of failure for gastrointestinal leiomyosarcomas. Cancer, 1992, 69:1334.
21. Berthet, B., Sugarbaker, T.A., Chang, D., Sugarbaker, P.H. - Quantitative methodologies for selection of patients with recurrent abdominopelvic sarcoma for treatment. Eur. J. Cancer, 1999, 35:413.
22. Eilber, F.C., Rosen, G., Forscher, C., Nelson, S.D., Dorey, F.J., Eilber, F.R. - Surgical resection and intra-peritoneal chemotherapy for recurrent abdominal sarcomas. Ann. Surg. Oncol., 1999, 6:645.
23. Eilber, F.C., Rosen, G., Forscher, C., Nelson, S.D., Dorey, F., Eilber, F.R. - Recurrent gastrointestinal stromal sarcomas. Surg. Oncol., 2000, 9:71.
24. Heinrich, M.C., Griffith, D.J., Druker, B.J., Wait, C.L., Ott, K.A., Zigler, A.J. - Inhibition of c-kit receptor tyrosine kinase activity by Sti571, a selective tyrosine kinase inhibitor. Blood, 2000, 9693: 925.
25. Tuveson, D.A., Willis, N.A., Jacks, T., Griffin, J.D., Singer, S., Fletcher, C.D., Fletcher, J.A., Demetri, G.D. - STI571 inactivation of the gastrointestinal stromal tumor c-kit oncoprotein : biological and clinical implications. Oncogene, 2001, 20:5054.
26. Demetri, G.D., von Mehren, M., Blanke, C.D., Van den Abbeele, A.D., Eisenberg, B., Roberts, P.J., Heinrich, M.C., Tuveson, D.A., Singer, S., Janicek, M., Fletcher, J.A., Silverman, S.G., Silberman, S.L., Capdeville, R., Kiese, B., Peng, B., Dimitrijevic, S., Druker, B.J., Corless, C., Fletcher, C.D., Joensuu, H. - Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal tumors. N. England J. Med., 2002, 347:472.
27. Van Abbeele - Gist Collaborative Pet Study Group. F18-FDG-PET provides early evidence of biological response to STI 571 in patients with malignant gastrointestinal stromal tumors (GIST), ASCO Proc., 2001, 20:144.
28. Therasse, P., Sarbuck, S.G., Eisenhauer, E.A., Wanders, J., Kaplan, R.S., Rubinstein, L., Verweij, J., Van Glabbeke, M., van Oosterom, A.T., Christian, M.C., Gwyther, S.G. - New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92:239.