emecebe reloaded

Bine ai venit la EMCB
17.08.2018, 06:39

Tratamentul chirurgical al metastazelor hepatice ale cancerului colo-rectal

Chirurgie generala
Articol preluat din Revista Societatii Romane de Chirurgie pentru sectiunea EMC chirurgie, luna iunie 2007.


I. Popescu, M. Ionescu, S. Alexandrescu, S. Ciurea, Doina Hrehoret, Patricia Sârbu-Boeti, Mirela Boros, Adina Croitoru, Rodica Anghel (Chirurgia, 101 (1): 13-24)

Introducere
Metastazele hepatice (MH) apar în evolutia unui cancer colorectal (CCR) la aproximativ 50% din pacienti (1). Dintre acestea 20-30% sunt metastaze sincrone, iar aproximativ 25% sunt metacrone.
Tratamentul MHCCR este multimodal, optiunile terapeutice disponibile fiind rezectia hepaticã, distructia prin mijloace fizice (hipertermie sau crioablatie), chimioterapia (sistemicã sau locoregionalã) si radioterapia.
În prezent, reducerea semnificativã a morbiditãtii (sub 20%) si mortalitãtii (sub 5%) (2, 3) postoperatorii (în centre specializate), precum si supravietuirile îndelungate (25 - 45% la 5 ani) (4, 5) ale pacientilor cu MHCCR rezecate au fãcut ca rezectia hepaticã sã fie consideratã nu doar legitimã, ci sã constituie standardul terapeutic fatã de care se apreciazã eficacitatea oricãrui alt tratament.
Întrucât în majoritatea centrelor numai 10 - 20% din pacientii cu MHCCR erau eligibili pentru o rezectie hepaticã R0, s-a încercat cresterea numãrului de bolnavi care sã beneficieze de o hepatectomie cu vizã curativã prin aplicarea unei atitudini chirurgicale mai agresive (hepatectomii extinse, rezectii pluriviscerale). Au fost înregistrate astfel rezultate încurajatoare la pacienti care pânã nu de mult ar fi beneficiat doar de chimioterapie paliativã. În plus, au fost elaborate o serie noi strategii terapeutice care au drept scop convertirea unor pacienti cu MHCCR initial nerezecabile în cazuri rezecabile.
În continuare vom prezenta experienta Centrului de Chirurgie Generalã si Tansplant Hepatic din Institutul Clinic Fundeni în tratamentul MHCCR.

Material si Metodã
Sunt analizati retrospectiv 177 de pacienti cu MHCCR care au beneficiat de tratament chirurgical în perioada 01.01.1995 - 31.08.2005 (86 bãrbati si 91 femei, cu vârste cuprinse între 25 si 79 de ani, vârsta medie 63,8 de ani) în Centrul de Chirurgie Generalã si Transplant Hepatic din Institutul Clinic Fundeni. Datele au fost obtinute atât prin studierea foilor de observatie si a protocoalelor operatorii cât si din baza de date computerizatã pentru evidenta pacientilor cu rezectii hepatice.
Nu au fost inclusi în prezenta serie pacientii cu MHCCR, internati în clinicã, la care s-au stabilit criterii preoperatorii de inoperabilitate, precum si cei la care intraoperator s-a constat cã leziunile nu se pretau la nici o formã de tratament chirurgical (rezectie sau ablatie).
Evaluarea preoperatorie a pacientilor a avut în vedere: investigarea metastazelor hepatice, a tumorii primare (în cazul MHCCR sincrone) sau a colonului si rectului restant dupã rezectia acesteia (în cazul MHCCR metacrone) precum si a eventualelor metastaze extrahepatice.
Evaluarea imagisticã a MHCCR a fost realizatã prin ecografie abdominalã, tomografie computerizatã abdominalã cu substantã de contrast si la anumiti pacienti rezonantã magneticã nuclearã (inclusiv angio-RM), care oferã detalii suplimentare în ceea ce priveste raporturile cu elementele vasculo-biliare intra si extrahepatice si faciliteazã diagnosticul diferential cu alte leziuni hepatice. La pacientii diagnosticati cu tumori voluminoase ce afectau mai mult de un hemificat si ar fi necesitat hepatectomii extinse s-a efectuat volumetrie hepaticã, pentru aprecierea volumului hepatic rezidual.
În cazul MHCCR sincrone, pentru evaluarea tumorii primare s-a efectuat colonoscopie, utilã în stabilirea localizãrii acesteia si pentru evidentierea eventualelor tumori colorectale sincrone, iar în cazul MHCCR metacrone colonoscopia a fost necesarã pentru a confirma sau infirma prezenta unei eventuale recidive anastomotice sau a unei tumori colorectale metacrone.
Pentru aprecierea existentei unor metastaze extrahepatice intraabdominale, a unei eventuale recidive tumorale loco-regionale (la pacientii cu MHCCR metacrone), sau a altor tumori primitive localizate la nivelul viscerelor abdominale (pancreas, rinichi etc.) a fost utilizata tomografia computerizatã abdominalã. Radiografia pulmonarã a fost efectuatã de rutinã pentru a putea decela eventualele metastaze pulmonare, iar în cazul unor aspecte imagistice care ridicau aceastã suspiciune s-a efectuat tomografie computerizatã toracicã.
Functia hepaticã a fost evaluatã prin determinarea nivelului seric al ALT, AST, bilirubinei, FA, GGT, albuminei, colesterolului si prin teste de coagulare. Nu s-au efectuat teste speciale pentru estimarea rezervei functionale hepatice (ICGR 15, testul de eliminare a galactozei etc.).
Dozarea markerilor virali si punctia-biopsie hepaticã au fost efectuate numai atunci când existã suspiciunea unei afectãri hepatice cronice, permitând confirmarea diagnosticului.
Determinarea antigenului carcino-embrionar a fost utilã în orientarea diagnosticului si mai ales în monitorizarea postoperatorie pentru depistarea precoce a unei eventuale recidive a bolii neoplazice.
Metodele de tratament chirurgical de care au beneficiat acesti pacienti au fost rezectia hepaticã sau/si distructia hipertermicã peroperatorie in situ (cu radiofrecventã sau microunde).

Rezultate
În Centrul de Chirurgie Generalã si Transplant Hepatic din Institul Clinic Fundeni în perioada 1 ianuarie 1995 - 31 august 2005 au fost operati 177 de pacienti cu MHCCR. Dintre acestia, 171 au beneficiat de rezectie hepaticã (în 5 cazuri asociatã cu distructia hipertermicã a altor metastaze hepatice), la 6 pacienti s-a practicat doar distructia cu radiofrecventã a MHCCR. La un pacient cu rezectie hepaticã s-a realizat distructia prin hipertermie a unei metastaze hepatice recidivate.
Rezectia hepaticã
La cei 171 de pacienti cu MHCCR s-au practicat 189 de rezectii hepatice (16 hepatectomii iterative, dintre care 2 la acelasi pacient, iar la alti 2 pacienti s-au practicat hepatectomii în doi timpi).
În aceastã serie, 83 de pacienti au prezentat metastaze hepatice sincrone, iar 88 metastaze hepatice metacrone.
În cazul metastazelor hepatice sincrone:
- la 69 de pacienti au fost practicate rezectii hepatice simultane ale MHCCR si ale tumorii primare;
asociat hepatectomiei s-a efectuat rezectia unei tumori primare de colon drept în 23 de cazuri, în 31 de cazuri rezectia unei tumori de colon stâng (din care, la un pacient rezectia colonului stâng a fost realizatã laparoscopic), iar la 15 pacienti rezectia tumorii rectale;
- la 12 pacienti s-au efectuat rezectii hepatice amânate (majoritatea adresati din alte spitale, unde s-a practicat rezectia colo-rectala, sau la pacienti operati pentru complicatii ale tumorii primare);
- doi pacienti au beneficiat de hepatectomii în doi timpi (initial s-a efectuat rezectia tumorii primare si a metastazelor hepatice de mici dimensiuni localizate la nivelul hemificatului stâng iar în al doilea timp, dupã regenerarea ficatului stâng, s-a efectuat rezectia metastazelor hepatice voluminoase de la nivelul hemificatului drept).
Dintre pacientii cu metastaze hepatice metacrone, 87 au fost rezecati în momentul diagnosticãrii metastazei iar la un pacient rezectia a fost precedatã de ligatura ramului drept portal.
În ceea ce priveste tipul rezectiei hepatice, din cele 189 de hepatectomii 67 au fost efectuate în manierã anatomicã, 91 au fost non-anatomice (din care 27 metastazectomii), iar la 31 de pacienti s-a efectuat rezectia metastazelor hepatice situate atât în hemificatul drept cât si în cel stâng (bilaterale).
S-au efectuat majoritatea tipurilor de rezectii hepatice reglate:
- hepatectomii drepte 25
- hepatectomii drepte extinse 12
la lobul caudat 3
la segmentul IV 9 (una a fost efectuatã dupã ligatura prealabilã a ramului drept portal)
- hepatectomii stângi 3
- hepatectomii stângi extinse 4
la lobul caudat 2
la segmentele V-VIII 2
- hepatectomie centralã 1
- bisegmentectomii II-III 9
- bisegmentectomii V-VI 2
- bisegmentectomii VI-VII 3
- unisegmentectomii 8
rezectii de lob caudat 5
rezectie segment II 1
rezectie segment V 1
rezectie segment VIII 1
La 5 pacienti cu metastaze hepatice multiple s-a practicat rezectia unora dintre acestea si distructia prin hipertermie a celor care nu au putut fi rezecate.
În 3 cazuri, pentru metastaze hepatice invazive în viscerele adiacente, s-au efectuat rezectii pluriviscerale, în care pe lângã rezectia hepaticã au fost necesare si rezectii extrahepatice asociate: suprarenalectomie dreaptã, rezectia segmentarã a venei cave inferioare cu interpozitie de protezã de Goretex, frenectomie si pneumectomie atipicã la 1 pacient, suprarenalectomie si rezectie parcelarã a venei cave inferioare cu cavorafie la 1 pacient si rezectia parcelarã a venei cave inferioare cu cavorafie la 1 pacient. La un alt pacient cu metastazã hepaticã metacronã voluminoasã a segmentelor IV-VIII cu invazia pediculului hepatic s-a
practicat hepatectomie dreaptã extinsã la segmentul IV cu rezectia segmentarã si reconstructia ramului stâng portal si a arterei hepatice stângi si rezectia canalului hepatic stâng cu colangio-jejunoanastomozã.
La 5 pacienti cu metastaze hepatice metacrone si recidivã loco-regionalã a tumorii primare, asociat rezectiei hepatice s-a efectuat ablatia recidivei locale.
Rezectia simultanã a metastazelor hepatice si a celor extrahepatice s-a practicat la 3 pacienti (2 - metastaze suprarenaliene asociate celor hepatice si 1 - metastaza pulmonarã si hepaticã).
Morbiditatea postoperatorie a fost de 17,4%, principalele complicatii postoperatorii fiind insuficienta hepatica, abcesul subfrenic si fistula biliara. Tabelul 1



Mortalitatea postoperatorie a fost de 4,7%, cauzele de deces fiind prezentate în Tabelul 2.



Din cei 162 de pacienti care au supravietuit postoperator, 10 au fost pierduti din observatie. Supravietuirea medianã a celorlalti 152 de pacienti a fost de 28.5 luni, iar supravietuirea la 1, 3 si 5 ani, estimatã prin curba Kaplan-Meyer a fost de 78,7%, 40,4% si respectiv 32,7% (vezi figura 1).

Figura 1. Supravietuirea post-rezectie hepaticã

Distructia prin hipertermie
În perioada 1.01.2002 - 31.08.2005 în Centrul de Chirurgie Generalã si Transplant Hepatic din Institutul Clinic Fundeni s-a efectuat distructia prin hipertermie a MHCCR la 12 pacienti. Sase dintre acestia au beneficiat doar de distructia cu radiofrecventã a metastazelor hepatice, la 5 pacienti cu metastaze hepatice multiple s-a practicat rezectia unora dintre acestea si distructia prin hipertermie a celor care nu au putut fi rezecate iar la un pacient cãruia i s-a practicat rezectie hepaticã pentru MHCCR, dupã aparitia recidivei hepatice s-a efectuat distructia acesteia prin radiofrecventã.
În toate cazurile metastazele au fost abordate prin laparotomie, obtinându-se distructia completã a acestora. La toti pacientii clamparea pediculului hepatic (manevra Pringle) a însotit distructia prin hipertermie.
S-a înregistrat o singurã complicatie postoperatorie care a constat în aparitia unui abces la nivelul zonei necrozate, vindecarea obtinându-se prin tratament conservator.
Mortalitatea a fost nulã.

Discutii
Pentru a aprecia eficienta rezectiei hepatice trebuie luatã în considerare istoria naturalã a MHCCR. În cazul pacientilor neoperati supravietuirea medianã este de 6-18 luni (6), supravietuirea la 5 ani fiind extrem de rarã (7,8), majoritatea autorilor neconsemnând nici un caz de supravietuire la 5 ani (9-11). Oricum, supravietuiri de peste 10 ani nu au fost raportate vreodatã.
Analizând retrospectiv loturi de pacienti cu MHCCR aparent rezecabile dar la care nu s-a practicat rezectia hepaticã, Wagner (7) si Scheele (12) au constatat cã rata supravietuirii la 3 ani a acestora a fost de 0-20%.
Dupã rezectia hepaticã au fost înregistrate rate ale supravietuirii la 5 ani cuprinse între 21 % si 48% (13) si de 22% (14)- 24% (15) la 10 ani.
Aceste rate de supravietuire (similare celei înregistrate în lotul nostru - 33% la 5 ani) sunt, în mod evident, net superioare celor înregistrate la pacientii cu MHCCR tratati nechirurgical. Astfel, controversa dacã aceste rezultate sunt datorate rezectiei hepatice sau modului de selectie al pacientilor care au beneficiat de rezectie hepaticã (7, 16) este evident transatã în favoarea efectului indiscutabil favorabil al rezectiei chirurgicale (12, 17, 18). Asadar, la ora actualã rezectia MHCCR reprezintã singurul tratament potential curativ, neexistând alternative terapeutice la fel de eficiente, motiv pentru care rezectia hepaticã este tratamentul de electie si standardul în functie de care se apreciazã eficacitatea oricãrei alte metode terapeutice (19).
În anii '70 rezectia hepaticã era propusã numai pentru MHCCR unice (20, 21) iar vârsta avansatã, prezenta bolii neoplazice extrahepatice si necesitatea efectuãrii unei rezectii hepatice extinse erau contraindicatii absolute ale tratamentului chirurgical (19). Ulterior rezectia metastazelor hepatice multiple a fost acceptatã de tot mai multi autori, desi chiar si la sfârsitul anilor '80 unii erau reticenti în a recomanda interventia chirurgicalã în cazul metastazelor hepatice bilaterale (22). Abia în ultimii 10-15 ani mai multe serii au demonstrat cã numãrul metastazelor si localizarea acestora (uni sau bilobarã) nu reprezintã o contraindicatie a rezectiei hepatice, atâta timp cât se poate efectua o rezectie R0.
Rezultatele superioare înregistrate în ultimii ani se datoreazã dezvoltãrii imagisticii preoperatorii, progreselor chirurgiei hepatice si ale anesteziei si terapiei intensive, precum si adaptãrii mai riguroase a diverselor modalitãti terapeutice fiecãrui caz în parte.
Mijloacele imagistice moderne (TC cu substantã de contrast i.v., RMN, colangio-RM si angio-RM) permit stabilirea preoperatorie cu mare precizie a numãrului, dimensiunilor si raporturilor metastazelor hepatice cu elementele vasculo-biliare intra si extrahepatice si estimarea prin volumetrie hepaticã a parenchimului restant dupã hepatectomii extinse (aspect deosebit de important tinând cont cã pentru a evita insuficienta hepaticã postoperatorie este necesar ca volumul parenchimului restant sã reprezinte cel putin 30% din volumul hepatic). În plus permit aprecierea invaziei viscerelor adiacente, precum si prezenta altor localizãri ale bolii neoplazice (metastaze extrahepatice, recidiva tumoralã localã - în cazul metastazelor hepatice metacrone), factori ce pot modifica strategia terapeuticã.
Cu toate acestea, la circa 15% din pacientii cu MHCCR sincrone explorãrile imagistice preoperatorii nu au evidentiat leziuni hepatice, ecografia intraoperatorie fiind cea care a decelat metastazele hepatice, ceea ce denotã limitele investigatiilor preoperatorii si justificã efectuarea ecografiei hepatice intraoperatorii (23). În plus, în cazul pacientilor cu MHCCR decelate preoperator aceasta poate identifica si alte metastaze hepatice, evitând astfel rezectiile hepatice incomplete, sau contraindicând rezectia hepaticã datoritã imposibilitãtii atingerii obiectivului de rezectie completã a tesutului tumoral. La pacientii cãrora nu li s-a efectuat ecografie intraoperatorie dar care au fost diagnosticati cu metastaze hepatice metacrone rapid postoperator (2-3 luni) existã suspiciunea cã acestea au fost de fapt metastaze hepatice sincrone nediagnosticate în cursul interventiei initiale, motiv pentru care unii autori considerã cã metastaze cu adevãrat metacrone sunt cele diagnosticate la mai mult de 1 an dupã rezectia tumorii primare.
Indicatiile rezectiei hepatice
Majoritatea autorilor au arãtat cã în urma bilantului pre-operator numai aproximativ 20% din cazurile de MHCCR sunt rezecabile, restul de 80% neputând beneficia de hepatectomii curative datoritã metastazelor hepatice diseminate în ambii lobi, raporturilor vasculare importante ale acestora, precum si datoritã prezentei bolii neoplazice cu alte localizãri.
Prin analiza statisticã a diferitilor factori prognostici (4, 15, 24) s-a identificat un subgrup de pacienti la care s-a înregistrat o ratã a supravietuiri semnificativ mai bunã dupã rezectia hepaticã, comparativ cu alti pacienti rezecati hepatic, stabilindu-se astfel profilul "pacientului ideal" pentru rezectia MHCCR. În acest grup au fost inclusi pacientii care întruneau urmatoarele criterii (3):
· tumora primarã în stadiul A, B1 sau B2 (Astler-Coller);
· metastaze hepatice apãrute la mai mult de 2 ani de la rezectia tumorii primare;
· mai putin de 4 metastaze hepatice;
· diametrul maxim al metastazelor mai mic de 5 cm;
· ACE · absenta diseminãrii neoplazice extrahepatice.
Totusi, supravietuiri îndelungate (de peste 5 ani) au fost observate si la pacienti care desi nu întruneau acesti factori de prognostic favorabil au beneficiat de rezectia tuturor metastazelor hepatice (si extrahepatice).
Mai multe studii (15, 25) au arãtat cã metastazele hepatice sincrone au un prognostic mai putin favorabil decât cele metacrone, Sugawara si colab. (25) înregistrând o supravietuire medianã de numai 2,7 ani la pacientii cu metastaze hepatice sincrone, semnificativ mai micã decât cea înregistratã în grupul celor cu MHCCR metacrone (5,6 ani). Totusi, douã studii (4, 14) în care au fost analizati peste 1000 de pacienti cu MHCCR au arãtat cã pacientii cu metastaze sincrone rezecate au un prognostic similar celor cu metastaze metacrone rezecate decelate în primele 12 luni dupã rezectia tumorii primare (14) si chiar în primele 24 de luni în studiul multicentric al Asociatiei Franceze de Chirurgie (4). Aceste date i-au determinat pe acesti autori sã considere cã adevãratele metastaze hepatice metacrone sunt cele diagnosticate dupã 12 luni (sau chiar 24 de luni) de la rezectia tumorii primare. Oricum, ratele de supravietuire la 5 ani de circa 20-22% (26) ale pacientilor cu MHCCR sincrone justificã în mod incontestabil efectuarea rezectiei hepatice la acesti bolnavi.
Referitor la numãrul metastazelor hepatice, desi mai multi autori au evidentiat rate ale supravietuirii semnificativ mai bune în cazul bolnavilor cu mai putin de 4 metastaze hepatice (25), existã autori (27) care nu au constatat o diferentã semnificativã în ceea ce priveste supravietuirea pacientilor cu patru sau mai multe metastaze si cea a bolnavilor care prezentau metastaze hepatice unice. În studiul lui Minagawa (27) nu s-au observat diferente semnificative statistic în ceea ce priveste supravietuirea între diverse grupuri de pacienti, în functie de diametrul maxim al tumorii.
Nivelul plasmatic al ACE care se coreleazã cu o supravietuire mai redusã a fost raportat în mod diferit de diversi autori speste 5 ng/ml dupã Jaeck (3), peste 200 ng/ml dupã Fong (14)t. Oricum, acest factor, care se coreleazã probabil cu un comportament biologic mai agresiv al tumorii primare, precum si cu numãrul si dimensiunile metastazelor (28), nu a fost identificat drept factor de prognostic nefavorabil independent în urma analizelor multivariate (25).
Toate acestea demonstreazã cã hepatectomia trebuie propusã tuturor pacientilor la care se poate realiza o rezectie fãrã tesut restant (R0), în conditii de sigurantã (29). Aceasta întrucât, la ora actualã, în absenta unor markeri biologici care sã aibã o valoare prognosticã fiabilã, nu este posibilã selectionarea unui grup de pacienti cãrora rezectia hepaticã le va oferi cu sigurantã un beneficiu real în ceea ce priveste supravietuirea (3).
Momentul rezectiei hepatice
Dacã în ceea ce priveste MHCCR metacrone rezectia hepaticã este indicatã chiar din momentul diagnosticãrii acestora (dupã efectuarea bilantului preoperator care sã stabileascã rezecabilitatea), în cazul MHCCR sincrone au existat si continuã sã existe controverse referitoare la momentul optim al rezectiei hepatice.
Pânã în anii '80 si chiar dupã aceea numerosi autori (30-33) au recomandat rezectia initialã a tumorii primare, urmând ca rezectia hepaticã sã se efectueze dupã un interval de supraveghere a evolutiei tumorii primare, în care pacientul efectua chimioterapie (rezectie hepaticã amânatã). Aceastã atitudine era justificatã prin faptul cã rezectia simultanã a tumorii primare si a metastazelor hepatice era grevatã de rate mai mari ale morbiditãtii (34, 35) si nu permitea o selectie la fel de bunã a cazurilor precum rezectia amânatã.
Ulterior, odatã cu înregistrarea unor progrese importante în chirurgia hepaticã materializate în rate reduse ale mortalitãtii (sub 5%) si morbiditãtii (sub 20%) (36,37), unii autori (38) au recomandat, în cazuri selectate, efectuarea rezectiei simultane (a tumorii primare si a metastazelor hepatice) în centre specializate în chirurgia hepaticã. Initial, rezectia simultanã era recomandatã în principal pacientilor cu tumori primitive localizate la nivelul colonului drept si metastaze hepatice care nu impuneau o hepatectomie majorã (36). S-a constatat cã la acesti pacienti ratele morbiditãtii, mortali-tãtii si supravietuirii au fost similare cu cele inregistrate în cazul rezectiei amanate, inregistrandu-se chiar un usor avantaj în privinta supravietuirii (nesemnificativ statistic) pentru rezectia simultanã (36). Astfel, Jaeck D. (36) în 1999 a raportat o supravietuire medianã de 39,4 luni în cazul rezectiei simultane si de 26 de luni în cazul rezectiei amânate, supravietuirea la 3 ani fiind de 43% si respectiv 36% în cele douã loturi.
Datoritã acestor rezultate foarte bune, o serie de autori (25, 26, 39) au decis efectuarea rezectiilor simultane si la pacienti cu cancer de colon stâng sau de rect si/sau metastaze hepatice sincrone care necesitau hepatectomii majore. Rezultatele obtinute au arãtat cã rezectia simultanã nu creste mortalitatea si morbiditatea si oferã rate de supravietuire similare rezectiei amânate, chiar si în cazul pacientilor la care se practicã rezectii ale colonului stâng sau rectului si/sau hepatectomii majore.
O serie de conditii trebuie însã îndeplinite pentru a putea realiza rezectiile simultane în sigurantã (3):
a. pregãtirea preoperatorie a colonului trebuie sã fie corect efectuatã.
b. calea de abord trebuie sã fie confortabilã. În acest sens, pentru tumorile localizate la nivelul colonului drept se poate efectua o incizie bisubcostalã (38) (sau medianã/pararectalã dreaptã, eventual bransatã subcostal drept). Pentru tumorile de colon stâng sau rect se utilizeazã o incizie medianã care poate fi bransatã, la nevoie, subcostal drept. O alternativã promitãtoare pentru tumorile cu aceastã localizare, pe care o preferam în momentul de fatã, o reprezintã realizarea rezectiei colice/rectale pe cale laparoscopicã si utiliza-rea unei incizii subcostale drepte pentru efectuarea rezectiei hepatice (se evitã astfel inciziile delabrante ale peretelui abdominal). În experienta proprie am adoptat aceastã atitudine la doi pacienti (unul dintre acestia neinclus în seria prezentatã, fiind operat dupã perioada analizatã).
c. efectuarea rezectiei si anastomozei colice/rectale anterior rezectiei hepatice pentru a evita edemul peretelui colonic (produs prin eventuala clampare a pediculului hepatic) care ar stânjeni efectuarea anastomozei. În plus, o eventualã contaminare peritonealã masivã în cursul rezectiei colorectale ar contraindica hepatectomia.
d. datoritã riscurilor mari la care este expus pacientul în cazul în care se intervine chirurgical în urgentã pentru complicatii ale tumorii primare (ocluzie, perforatie), precum si în cazul rezectiilor rectale laborioase se recomandã efectuarea unei rezectii hepatice amânate. Alte contraindicatii ale rezectiei simultane sunt vârsta avansatã si tarele asociate, precum si prezenta unui parenchim hepatic patologic. Prezenta unor factori de prognostic nefavorabil cum ar fi numãrul mare de metastaze, prezenta metastazelor extrahepatice asociate sau un nivel crescut al ACE poate reprezenta o contraindicatie relativã a rezectiei simultane.
În aceastã ultimã situatie, când existã dovezi indirecte ale unui comportament biologic agresiv al tumorii primare (38), efectuarea rezectiei amânate este justificatã prin posibilitatea existentei unor metastaze hepatice oculte la momentul rezectiei colorectale, care nu pot fi rezecate, nefiind cunoscutã localizarea lor. Acestor pacienti li se oferã un interval de supraveghere (de 2-3 luni) a evolutivitãtii metastazelor, care permite o mai bunã selectie a cazurilor (30-32). Astfel, în aceastã perioadã, în care pacientul efectueazã chimioterapie, eventualele metastaze hepatice oculte la momentul rezectiei colorectale pot deveni decelabile si prin numãrul, dispozitia si dimensiunile lor rezectia hepaticã sa nu mai poatã fi efectuatã fãrã tesut restant. În acest fel se evitã o rezectie hepaticã inutilã. La ora actualã, selectia mai bunã a pacientilor pentru rezectia hepaticã este singurul avantaj al rezectiilor amânate, desi chiar si acesta este dubitabil în conceptia unor autori (38).
Astfel, s-a constatat ca perioada de dublare a volumului tumoral variazã nu doar de la o tumorã la alta, dar si în cazul aceleiasi tumori (40), iar imunosupresia datoratã primei interventii are un efect nefast asupra celulelor metastatice, stimulând proliferarea mai rapidã a acestora (41). Prin urmare este posibil ca unele metastaze hepatice rezecabile în cursul primei interventii sã devinã nerezecabile dupã perioada de supraveghere, cu atât mai mult cu cât ratele de rãspuns la chimioterapia sistemicã nu depãsesc 35 - 50% (42). Dupã parerea lui D. Jaeck (38) acesti pacienti pierd sansa unei rezectii hepatice initiale cu vizã curativã. Un alt argument în favoarea rezectiei simultane este reprezentat de confortul pacientului, care în conditiile unor riscuri similare evitã o a doua interventie chirurgicalã (3). Pe baza acestor argumente, Elias D. (43) considerã ilogicã atitudinea clasicã de amânare a rezectiei hepatice, cu atât mai mult cu cât sansa de a depista noi metastaze în acest interval este de numai 5 - 10% iar în ceea ce priveste cresterea tumoralã precum si aspectele socio-economice si cele legate de calitatea vietii este preferabilã efectuarea unei singure operatii. De aceea, decizia terapeuticã trebuie sã se bazeze exclusiv pe consideratii legate de tehnica chirurgicalã, rezectia simultanã fiind recomandabilã ori de câte ori este posibil sã se efectueze în conditii de sigurantã pentru pacient (38).
Oricum, în absenta unui studiu prospectiv randomizat este imposibil de stabilit superioritatea uneia dintre cele douã atitudini, desi în contextul ratelor extrem de scãzute ale morbiditãtii si mortalitãtii rezectiilor hepatice obtinute în centre specializate si a unei supravietuiri similare, rezectia simultanã câstigã tot mai multi adepti.
Tipul rezectiei hepatice
În cazul MHCCR rezectia hepaticã trebuie sã îndeplineascã douã obiective, întrucâtva contradictorii (3). Pe de o parte trebuie sã fie suficient de largã pentru a îndepãrta întreg tesutul tumoral cu o margine de sigurantã oncologicã de cel putin 1 cm, iar pe de altã parte trebuie sã fie cât mai "economicã" posibil în privinta parenchimului hepatic netumoral, pentru a evita insuficienta hepaticã postoperatorie si a permite o eventualã hepatectomie iterativã în caz de recidivã a metastazelor hepatice.
Aceste obiective pot fi îndeplinite fie printr-o hepatectomie atipicã, fie printr-o hepatectomie reglatã. Alegerea uneia sau a celeilalte modalitãti de rezectie continuã sã fie un subiect controversat. În timp ce Scheele (19) a constatat cã hepatectomiile anatomice scad incidenta rezectiilor neradicale (R1) si oferã o ratã a supravietuirii semnificativ superioarã rezectiilor non-anatomice, grupul de la Memorial Sloan-Kettering Cancer Center a înregistrat un usor avantaj în privinta supravietuirii pentru rezectiile non-anatomice (14). Totusi, majoritatea autorilor (44) nu au înregistrat diferente semnificative între rezectiile anatomice si cele non-anatomice, atâta timp cât ele au permis obtinerea unei margini de sigurantã de cel putin 1 cm. În general, alegerea tipului de rezectie depinde de numãrul, dimensiunile, topografia si într-o oarecare mãsurã aspectul macroscopic al metastazei (3). În legãturã cu acest ultim aspect se considerã cã metastazele bine delimitate pot fi rezecate cu o margine de sigurantã mai redusã (dar nu mai micã de 1 cm), în timp ce pentru cele care prezintã noduli sateliti este recomandabilã o limitã de sigurantã mai largã (45). Cu toate acestea, Kokudo N si colab. (46) care au analizat rata recidivei hepatice la nivelul transei de sectiune în functie de lãrgimea marginii de sigurantã au constatat cã aceasta este de 13,3% (6/45) atunci când marginea de sigurantã este mai micã de 2 mm, 2,8% (1/36) pentru o margine de sigurantã de 2-4 mm, si respectiv 0% (0/102) atunci când aceasta depãseste 4 mm. Aceiasi autori au arãtat printr-un studiu prospectiv (46) cã prezenta micrometastazelor în jurul MHCCR macroscopice nu este frecventã, iar atunci când acestea sunt prezente se localizeazã în imediata vecinãtate a marginilor tumorale (la mai putin de 5 mm). Întrucât rezectia hepaticã este singurul tratament cu vizã curativã, iar rata recidivei la nivelul transei hepatice este de circa 6% în cazul unei margini de sigurantã de numai 2 mm, acesti autori considerã legitimã efectuarea rezectiei hepatice chiar si cu o margine de sigurantã minimã atunci când datoritã localizãrii, dimensiunilor, numãrului de tumori sau rezectiilor hepatice succesive nu se poate efectua în conditii de sigurantã o hepatectomie cu margine de sigurantã de minim 1 cm (46).
În cazul MHCCR care invadeazã structurile anatomice adiacente, sau atunci când metastazele hepatice sunt asociate cu recidiva localã a cancerului colorectal sau cu metastaze extrahepatice, pentru efectuarea unei rezectii curative este necesarã o atitudine mai agresivã.
Pentru MHCCR care invadeazã viscerele de vecinãtate (colon, stomac, diafragm, suprarenala dreaptã) se recomandã rezectiile pluriviscerale ori de câte ori obiectivul R0 poate fi astfel atins.
Invazia venei cave inferioare sau a venelor hepatice nu mai reprezintã o contraindicatie a rezectiei hepatice (3). Invazia venei cave inferioare poate fi rezolvatã fie prin rezectii laterale ale acesteia cu cavorafie, fie prin rezectii segmentare urmate de interpozitie de proteza din Goretex (47).
Venele hepatice pot fi de asemenea rezecate, sub rezerva existentei unui drenaj venos de supleere (3). Chiar si atunci când acesta este absent sau insuficient unii autori (48, 49) recomandã rezectia datoritã posibilitãtii reconstruc-tiilor vasculare cu grefon venos sau cu proteze. D. Jaeck (3), citându-i pe Hannoun L, Sauvanet si Pichlmayr aratã cã în cazuri exceptionale se poate apela la tehnici chirurgicale în vivo-ex situ (50, 51) sau, mai rar, ex vivo (52).
În unele situatii, pentru obtinerea obiectivului R0, poate fi necesarã rezectia segmentarã a elementelor vasculare ale pediculului hepatic, cu reconstructie vascularã (autologã sau cu interpozitie de proteze) (53).
Ratele de supravietuire înregistrate la pacientii cu metastaze hepatice invazive loco-regional nu sunt semnificativ diferite de cele consemnate în cazul MHCCR neinvazive (15), ceea ce justificã aceste rezectii complexe.
Atunci când metastazele hepatice sunt asociate cu recidiva localã a cancerului colorectal rezectia cu vizã curativã a tuturor leziunilor maligne a determinat în unele situatii obtinerea unor supravietuiri îndelungate. Astfel, Scheele si colab. (15) au înregistrat la 3 pacienti supravietuiri de peste 5 ani fãrã recidiva neoplazicã, iar Elias si colab. (54) au obtinut la 18 pacienti cu recidivã localã a cancerului colorectal asociatã cu metastaze la distantã (hepatice sau extrahepatice) o supravietuire la 3 ani de 60% dupã rezectia completã a tuturor localizãrilor neoplazice. Aceste rezultate favorabile pledeazã pentru adoptarea unei astfel de atitudini agresive la acesti pacienti.
Desi asocierea MHCCR cu metastaze extrahepatice a constituit multã vreme o contraindicatie absolutã a rezectiei hepatice, supravietuirea de 15% la 5 ani a acestor pacienti înregistratã în studiul retrospectiv al Asociatei Franceze de Chirurgie (4) pare un argument important în favoarea rezectiei metastazelor hepatice si extrahepatice de cancer colorectal, cu conditia ca aceastã rezectiei sã fie completã (fãrã tesut tumoral restant). Chiar si în aceste conditii, asocierea metastazelor extrahepatice la cele hepatice reprezintã, fãrã îndoialã, un factor de pronostic nefavorabil pentru acesti pacienti.
Indiferent dacã rezectia hepaticã este sau nu asociatã unei alte rezectii, aprecierea preoperatorie a calitãtii parenchimului hepatic este obligatorie la toti pacientii cu MHCCR. De asemenea este obligatorie estimarea preoperatorie prin volumetrie hepaticã a volumului parenchimului hepatic restant în cazul hepatectomiilor extinse impuse de metastazele hepatice voluminoase care afecteazã mai mult de un hemificat sau de metastazele hepatice multiple diseminate în ambii lobi. În cazul în care volumul parenchimului hepatic restant depãseste 30% din volumul hepatic, rezectia hepaticã se poate efectua d'emblee. Pânã în urmã cu câtiva ani pacientii al cãror volum rezidual nu reprezintã mai mult de o treime din volumul hepatic beneficiau numai de tratament chimioterapic, nefiind candidati pentru rezectia hepaticã. În prezent unii dintre acestia pot beneficia de rezectie hepaticã prin aplicarea unor noi strategii terapeutice.
Noi strategii terapeutice
Aceste noi strategii terapeutice care se bazeazã pe progresele înregistrate în chirurgia hepaticã, radiologia interventionalã scare permite embolizarea portalã percutanatã (55)t si oncologie (56) (prin utilizarea unor noi chimioterapice si a unor noi regimuri terapeutice), precum si pe aportul noilor tehnici de distructie tumoralã prin hipertermie sau crioterapie (57-59), au drept obiectiv efectuarea unor interventii cu vizã curativã la anumiti pacienti considerati initial nerezecabili (60).
Noile strategii terapeutice se adreseazã urmãtoarelor categorii de pacienti (61):
1. pacienti cu metastazã hepaticã unicã, voluminoasã, a cãrei rezectie ar lãsa un volum de parenchim hepatic functional insuficient;
2. pacienti cu metastaze hepatice în ambii lobi;
3. pacienti cu metastaze hepatice recidivate dupã o rezectie hepaticã anterioarã.
1. Pentru pacientii cu metastazã hepaticã unicã, voluminoasã, a cãrei rezectie ar lãsa un volum de parenchim hepatic functional insuficient pot fi adoptate douã optiuni terapeutice:
a. Embolizarea/ligatura ramului portal al hemificatului la nivelul cãruia se gãseste cea mai mare parte a masei tumorale (în general este vorba de hemificatul drept), în scopul producerii unei hipertrofii compensatorii a hemificatului contralateral (62). Dacã
volumetria de reevaluare efectuatã la 3-5 sãptãmâni dupã embolizarea portalã evidentiazã un volum al parenchimului hepatic rezidual de peste 30% din volumul hepatic rezectia hepaticã poate fi efectuatã. Prin aplicarea acestei metode terapeutice Jaeck si colab. (63) au înregistrat o ratã de rezecabilitate de 71% într-un studiu efectuat pe 24 de pacienti aflati în aceastã situatie. Supravietuirea pacientilor rezecati dupã embolizarea portalã a fost similarã celei înregistrate la pacientii operati d'emblee.
b. Chimioterapie neoadjuvantã sistemicã sau loco-regionalã în scopul diminuãrii masei tumorale. Aplicând aceastã modalitate terapeuticã echipa Spitalului Paul Brousse a demonstrat importanta chimioterapiei sistemice neoadjuvante, administratã cronomodulat, ce asociazã 5-fluorouracil, acid folinic si Oxaliplatin, în diminuarea volumului MHCCR. Într-un studiu (64) efectuat pe 53 de pacienti cu MHCCR initial nerezecabile, dintre care 8 cu metastaze hepatice unice voluminoase, s-a constatat cã în urma chimioterapiei neoadjuvante acesti pacienti au putut beneficia de rezectie hepaticã, supravietuirea lor fiind comparabilã cu a celor care prezentau leziuni rezecabile din prima instantã.
2. În cazul pacientilor cu metastaze hepatice multiple în ambii lobi nerezecabile d'emblee au fost propuse patru modalitãti terapeutice:
a. Hepatectomia în doi timpi incluzând embolizarea/ ligatura portalã a apãrut ca urmare a constatãrii cã dupã efectuarea embolizãrii portale se produce o crestere în dimensiuni a metastazelor din ficatul neembolizat (65). În aceastã variantã, în primul timp se realizeaza rezectia metastazelor situate în parenchimul hepatic care va fi pãstrat (hemificatul stâng), ulterior embolizându-se hemificatul tumoral (drept). În al doilea timp se va efectua hepatectomia dreaptã (eventual extinsã la segmental IV), dupã obtinerea unei hipertrofii suficiente a hemificatului stâng. Aplicând aceastã metodã D. Jaeck si colab. (63) au arãtat cã rata de supravietuire la pacientii cu metastaze hepatice în ambii lobi nerezecabile d'emblee este similarã cu a celor rezecati într-un singur timp.
b. Hepatectomia efectuatã în doi timpi fãrã embolizare portalã a fost descrisã de Adam R. si colab. (66) si constã în rezectia cât mai multor metastaze în primul timp, urmatã în timpul doi, dupã obtinerea unei regenerãri hepatice, de rezectia metastazelor restante. Între cei doi timpi operatori pacientii urmeazã chimioterapie. Prin aceastã modalitate terapeuticã, la 13 pacienti tratati astfel s-a obtinut o supravietuire la 3 ani de 35%. În cazul pacientilor cu metastaze multiple la care este indicatã, din diverse motive, o interventie seriatã colorectalã, cu ocazia rezectiei colorectale pot fi abordate metastazele rezecabile printr-o hepatectomie minorã, urmând ca în al doilea timp (cu ocazia restabilirii tranzitului intestinal) sã fie rezecate metastazele restante.
c. Hepatectomia care asociazã rezectia cu distructia tumoralã localã constã în rezectia celor mai voluminoase metastaze printr-o hemihepatectomie, si distructia prin hipertermie a celor de dimensiuni reduse situate în hemificatul restant (67). Limita acestei metode constã în faptul cã metastazele cele mai voluminoase trebuie sã fie localizate într-un singur lob.
d. Hepatectomie în unul sau doi timpi dupã chimioterapie neoadjuvantã. Aceastã metodã are scopul de a obtine o diminuare a masei tumorale care sã permitã exereza metastazelor hepatice în unul sau doi timpi. Rata supravietuirii înregistratã de Bismuth si colab. (64) si Shankar A. si colab. (68) dupã rezectia cu vizã curativã a fost similarã cu a pacientilor rezecati d'emblee.
3. La pacientii cu metastaze hepatice recidivate hepatectomia iterativã pentru exerezã completã a tesutului tumoral rãmâne singura variantã de tratament cu vizã curativã (69), ratele de supravietuire ale acestora fiind comparabile cu cele înregistrate dupã prima rezectie (70-72).
Distructia prin hipertermie
Distructia MHCCR prin hipertermie reprezintã un tratament alternativ la pacientii la care rezectia hepaticã nu este fezabilã (73).
Distructia prin hipertermie poate fi efectuatã percutanat, prin laparotomie sau ghidatã laparoscopic.
În opinia celor mai multi autori dimensiunea tumorilor nu trebuie sã depãseascã 6 cm (74), dar existã si autori care recomandã ablatia hipertermicã si la tumori de dimensiuni mai mari, dacã acestea nu depãsesc 50% din volumul întregului ficat (75).
Numãrul leziunilor ce pot fi distruse prin hipertermie este recomandabil sã fie de maxim 5 leziuni, dar existã si exceptii, Curley (74) raportând distructia a 15 metastaze hepatice.
Invazia si proximitatea tumorii cu vasele mari (tumori aflate în proximitatea vãrsãrii venelor hepatice în vena cavã inferioarã) nu reprezintã criterii de excludere a pacientilor de la ablatia hipertermicã (75). Pentru tumorile situate la mai putin de 1 cm de placa hilarã, procedeul este recomandabil a fi evitat, deoarece ductele biliare mari nu tolereazã hipertermia, putând rezulta fistule sau stricturi biliare tardive (74).
Cantitatea de energie necesarã pentru ablatia metastazelor este superioarã celei utilizate în cazul carcinoamelor hepatocelulare, întrucât acestea sunt lipsite de capsulã, tind sã infiltreze tesuturile si sunt bine vascularizate, fapt care favorizeazã disiparea cãldurii, limitând încãlzirea corespunzãtoare a tumorii (76). Injectarea salinã peritumoralã înaintea interventiei (76), folosirea electrozilor cu ace expandabile si ocluzia vascularã (manevra Pringle sau excluderea vascularã totalã) sunt metode de crestere a eficientei distructiei prin hipertermie.
Pentru urmãrirea în timp real a distructiei tumorale este utilizatã ecografia [unii autori recomandând chiar rezonanta magneticã în acest scop (77)], iar pentru aprecierea mai exactã a rezultatelor se pot efectua CT sau RMN la 24 de ore postdistructie (76).
Studii comparative între ablatia prin radiofrecventã si cea cu microunde raporteaza efecte terapeutice similare si rate apropiate ale complicatiilor (78).
Principalele complicatii ale acestei metode sunt: hemoragia, infectia, insuficienta hepaticã (pacienti cu rezervã functionalã hepaticã redusã si metastaze voluminoase).
Într-un studiu efectuat pe 1931 de pacienti cu ablatie prin radiofrecventã rata complicatiilor a fost de 7%, iar mortalitatea de 0,5 % (79).
Datorita riscului de dezvoltare a unui abces hepatic la nivelul leziunii distruse prin hipertermie, ablatia termicã nu este recomandatã în cazul anastomozelor bilio-enterale sau al rezectiilor intestinale simultane (80).
Metoda percutanatã este grevatã de riscul aparitiei recidivelor la nivelul traiectului electrodului la 0,5 % dintre pacientii cu metastaze hepatice de cancer colo-rectal (81).
Se asteaptã rezultatele unor studii randomizate, pe serii largi de pacienti, pentru a aprecia posibilitatea ca în anumite situatii aceastã metodã sã fie curativã, constituind o alternativã la distructia chirurgicalã.
Distructia prin hipertermie se poate asocia cu hepatectomia în cazul pacientilor la care rezectia tuturor metastazelor hepatice ar lasa un volum de parenchim hepatic insuficient sau atunci când unele metastaze nu pot fi rezecate datoritã localizãrii lor în vecinãtatea unor elemente vasculare importante. În prima situatie, tumorile cele mai voluminoase sau grupate într-un hemificat sunt rezecate, iar cele de dimensiuni mai reduse, situate în ficatul restant sunt distruse prin hipertermie. În acest fel rezecabilitatea metastazelor hepatice multiple creste. Ca si în cazul rezectiilor hepatice singulare se mentine regula pãstrãrii unui parenchim hepatic restant suficient.

Concluzii
În prezent tratamentul metastazelor hepatice ale cancerului colorectal este multimodal (rezectie, distructie, chimio-terapie).
Rezectia rãmâne principala metodã terapeuticã si singura cu vizã curativã.
Nu existã factori limitativi ai rezectiei, în afarã de cantitatea si calitatea parenchimului restant.
Rezectia simultanã a MHCCR si a cancerului colorectal poate fi realizatã cu o morbiditate, mortalitate si supravietuire similare cu ale rezectiilor amânate.
Rezultatele postoperatorii imediate în rezectiile majore sunt direct proportionale cu experienta echipei chirurgicale.
Supravietuirea la distantã, aplicând schemele de tratament multimodal de care dispunem în prezent, a fost net amelioratã.



| chestionar emc |




Bibliografie
1. STEELE, G., RAVIKUMAR, T. S. - Resection of hepatic metastases from colorectal cancer. Biologic perspective. Ann. Surg., 1989, 210:127.
2. MIYAGAWA, S., MAKUUCHI, M., KAWASAKI, S., KAKAZU, T. - Criteria for safe hepatic resection. Am. J. Surg., 1995, 169:589.
3. JAECK, D., BACHELLIER, P. - Quel traitement chirurgical proposer dans les cancers du colon avec métastases viscerales (synchrones et métachrones)? Gastroenterol. Clin. Biol., 1998, 22:S168.
4. NORDLINGER, B., JAECK, D., BALLADUR, P., VAILLANT, J. C., PARIS, F. - Surgical resection of hepatic metastases. Comments on the results of the multicentric retrospective study by the French Association of Surgery. În "Treatment of hepatic metastases of colorectal cancer", sub redactia lui Nordlinger B. si Jaeck D., Ed. Springer Verlag (Paris) 1992, pag. 147-157.
5. IWATSUKI, S., ESQUIVEL, C. O., GORDON, R. D., STARZL, T. E. - Liver resection for metastatic colorectal cancer. Surgery, 1986, 100:804.
6. FONG, Y., BLUMGART, L. H. - Hepatic colorectal metastasis: current status of surgical therapy. Oncology (Huntingt), 1998, 12:1489.
7. WAGNER, J. S., ADSON, M. A., VAN HEERDEN, J. A., ADSON, M. H., ILSTRUP, D. M. - The natural history of hepatic metastases from colorectal cancer. A comparison with resective treatment. Ann. Surg., 1984, 199:502.
8. DOCI, R., BIGNAMI, P., MONTALTO, F., GENNARI, L. - Prognostic factors for survival and disease-free survival în hepatic metastases from colorectal cancer treated by resection. Tumori, 1995, 81:143.
9. FUHRMAN, G. M., CURLEY, S. A., HOHN, D. C., ROH, M. S. - Improved survival after resection of colorectal liver metastases. Ann. Surg. Oncol., 1995, 2:537.
10. ZIBARI, G. B., RICHE, A., ZIZZI, H. C., MCMILLAN, R. W., AULTMAN, D. F., BOYKIN, K. N., GONZALEZ, E., NANDY, I., DIES, D. F., GHOLSON, C. F., HOLCOMBE, R. F., MCDONALD, J. C. - Surgical and nonsurgical management of primary and metastatic liver tumors. Am. Surg., 1998, 64:211.
11. ADSON, M. A. - Resection of liver metastases--when is it worthwhile? World J. Surg., 1987, 11:511.
12. SCHEELE, J., STANGL, R., ALTENDORF-HOFMANN, A. - Hepatic metastases from colorectal carcinoma: impact of surgical resection on the natural history. Br. J. Surg., 1990, 77:1241.
13. SCHEELE, J., ALTENDORF-HOFMANN, A. - Resection of colorectal liver metastases. Langenbecks Arch. Surg., 1999, 384:313.
14. FONG, Y., FORTNER, J., SUN, R. L., BRENNAN, M. F., BLUMGART, L. H. - Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases. Ann. Surg., 1999, 230:309.
15. SCHEELE, J., STANG, R., ALTENDORF-HOFMANN, A., PAUL, M. - Resection of colorectal liver metastases. World J. Surg., 1995, 19:59.
16. SILEN, W. - Hepatic resection for metastases from colorectal carcinoma is of dubious value. Arch. Surg., 1989, 124:1021.
17. IWATSUKI, S., STARZL, T. E. - Personal experience with 411 hepatic resections. Ann. Surg., 1988, 208:421.
18. FORTNER, J. G., SILVA, J. S., GOLBEY, R. B., COX, E. B., MACLEAN, B. J. - Multivariate analysis of a personal series of 247 consecutive patients with liver metastases from colorectal cancer. I. Treatment by hepatic resection. Ann. Surg., 1984, 199:306.
19. SCHEELE, J., ALTENDORF-HOFFMANN, A. - Surgical treatment of liver metastases . In "Surgery of the liver and biliary tract", sub redactia lui Blumgart L. H. si Fong Y., Ed. W.B. Saunders (London) 2000, pag. 1475-1502.
20. ADSON, M. A., VAN HEERDEN, J. A. - Major hepatic resections for metastatic colorectal cancer. Ann. Surg., 1980, 191:576.
21. WILSON, S. M., ADSON, M. A. - Surgical treatment of hepatic metastases from colorectal cancers. Arch. Surg., 1976, 111:330.
22. NORDLINGER, B., QUILICHINI, M. A., PARC, R., HANNOUN, L., DELVA, E., HUGUET, C. - Surgical resection of liver metastases from colo-rectal cancers. Int. Surg., 1987, 72:70.
23. MACHI, J., ISOMOTO, H., KUROHIJI, T., SHIROUZU, K., YAMASHITA, Y., KAKEGAWA, T., SIGEL, B. - Detection of unrecognized liver metastases from colorectal cancers by routine use of operative ultrasonography. Dis. Colon Rectum, 1986, 29:405.
24. SCHEELE, J., STANGL, R., ALTENDORF-HOFMANN, A., GALL, F. P. - Indicators of prognosis after hepatic resection for colorectal secondaries. Surgery, 1991, 110:13.
25. SUGAWARA, Y., YAMAMOTO, J., YAMASAKI, S., SHIMADA, K., KOSUGE, T., MAKUUCHI, M. - Estimating the prognosis of hepatic resection în patients with metastatic liver tumors from colorectal cancer with special concern for the timing of hepatectomy. Surgery, 2001, 129:408.
26. WEBER, J. C., BACHELLIER, P., OUSSOULTZOGLOU, E., JAECK, D. - Simultaneous resection of colorectal primary tumour and synchronous liver metastases. Br. J. Surg., 2003, 90:956.
27. MINAGAWA, M., MAKUUCHI, M., TORZILLI, G., TAKAYAMA, T., KAWASAKI, S., KOSUGE, T., YAMAMOTO, J., IMAMURA, H. - Extension of the frontiers of surgical indications în the treatment of liver metastases from colorectal cancer: long-term results. Ann. Surg., 2000, 231:487.
28. YAMAMOTO, J., SHIMADA, K., KOSUGE, T., YAMASAKI, S., SAKAMOTO, M., [cenzurat]UDA, H. - Factors influencing survival of patients undergoing hepatectomy for colorectal metastases. Br. J. Surg., 1999, 86:332.
29. JAECK, D., BACHELLIER, P., GUIGUET, M., BOUDJEMA, K., VAILLANT, J. C., BALLADUR, P., NORDLINGER, B. - Long-term survival following resection of colorectal hepatic metastases. Association Francaise de Chirurgie. Br. J. Surg., 1997, 84:977.
30. LAMBERT, L. A., COLACCHIO, T. A., BARTH, R. J. - Interval hepatic resection of colorectal metastases improves patient selection. Arch. Surg., 2000, 135:473.
31. BISMUTH, H., CASTAING, D., TRAYNOR, O. - Surgery for synchronous hepatic metastases of colorectal cancer. Scand. J. Gastroenterol. Suppl, 1988, 149:144.
32. SCHEELE, J. - Hepatectomy for liver metastases. Br. J. Surg., 1993, 80:274.
33. CADY, B., STONE, M. D. - The role of surgical resection of liver metastases în colorectal carcinoma. Semin. Oncol., 1991, 18:399.
34. KIMURA, F., MIYAZAKI, M., SUWA, T., KAKIZAKI, S., ITOH, H., KAIHO, T., AMBIRU, S., SHIMIZU, H. - Reduced hepatic acute-phase response after simultaneous resection for gastrointestinal cancer with synchronous liver metastases. Br. J. Surg., 1996, 83:1002.
35. BELGHITI, J. - Métastases hépatiques synchrones et resecables des cancers colorectaux: y a-t-il un délai minimum a respecter avant de faire la résection hépatique. Ann. Chir, 1990, 44:427.
36. JAECK, D., BACHELLIER, P., WEBER, J. C., BOUDJEMA, K., MUSTUN, A., PARIS, F., SCHAAL, J. C., WOLF, P. - Stratégie chirurgicale dans le traitement des métastases hépatiques synchrones des cancers colorectaux. Analyse d'une série de 59 malades opérés. Chirurgie, 1999, 124:258.
37. WEBER, S. M., JARNAGIN, W. R., DEMATTEO, R. P., BLUMGART, L. H., FONG, Y. - Survival after resection of multiple hepatic colorectal metastases. Ann. Surg. Oncol., 2000, 7:643.
38. JAECK, D., BACHELLIER, P., WEBER, J. C., MOURAD, M., WALF, P., BOUDJEMA, K. - Le traitement chirurgical des métastases hépatiques synchrones des cancers colorectaux. Résection simultanée ou résection différée? Ann. Chir, 1996, 50:507.
39. DE SANTIBANES, E., LASSALLE, F. B., MCCORMACK, L., PEKOLJ, J., QUINTANA, G. O., VACCARO, C., BENATI, M. - Simultaneous colorectal and hepatic resections for colorectal cancer: postoperative and longterm outcomes. J. Am. Coll. Surg., 2002, 195:196.
40. PURKISS, S. F., WILLIAMS, N. S. - Growth rate and percentage hepatic replacement of colorectal liver metastases. Br. J. Surg., 1993, 80:1036.
41. ELIAS, D. - Répercussion de l'acte chirurgical sur la croissance des tumeurs. Ann. Chir, 1990, 44:699.
42. LEVI, F., ZIDANI, R., MISSET, J. L. - Randomised multicentre trial of chronotherapy with oxaliplatin, fluorouracil, and folinic acid în metastatic colorectal cancer. International Organization for Cancer Chronotherapy. Lancet, 1997, 350:681.
43. ELIAS, D. - Impact of tumor doubling time on the therapeutic strategy: application to so-called synchronous metastases of
colorectal cancers. Ann. Chir, 1998, 52:413.
44. KOKUDO, N., TADA, K., SEKI, M., OHTA, H., AZEKURA, K., UENO, M., MATSUBARA, T., TAKAHASHI, T., NAKAJIMA, T., MUTO, T. - Anatomical major resection versus nonanatomical limited resection for liver metastases from colorectal carcinoma. Am. J. Surg., 2001, 181:153.
45. ROSEN, C. B., NAGORNEY, D. M., TASWELL, H. F., HELGESON, S. L., ILSTRUP, D. M., VAN HEERDEN, J. A., ADSON, M. A. - Perioperative blood transfusion and determinants of survival after liver resection for metastatic colorectal carcinoma. Ann. Surg., 1992, 216:493.
46. KOKUDO, N., MIKI, Y., SUGAI, S., YANAGISAWA, A., KATO, Y., SAKAMOTO, Y., YAMAMOTO, J., YAMAGUCHI, T., MUTO, T., MAKUUCHI, M. - Genetic and histological assessment of surgical margins în resected liver metastases from colorectal carcinoma: minimum surgical margins for successful resection. Arch. Surg., 2002, 137:833.
47. POPESCU, I. - Rezectia hepaticã. În "Chirurgia ficatului", sub redactia lui Popescu I., Ed. Universitarã "Carol Davila" (Bucuresti) 2004, pag. 537-656.
48. TAKAYAMA, T., NAKATSUKA, T., YAMAMOTO, J., SHIMADA, K., KOSUGE, T., YAMASAKI, S., KAKAZU, T., MAKUUCHI, M. - Re-reconstruction of a single remnant hepatic vein. Br. J. Surg., 1996, 83:762.
49. NAKAMURA, S., SAKAGUCHI, S., HACHIYA, T., SUZUKI, S., NISHIYAMA, R., KONNO, H., MURO, H., BABA, S. - Significance of hepatic vein reconstruction în hepatectomy. Surgery, 1993, 114:59.
50. HANNOUN, L., BALLADUR, P., DELVA, E., PANIS, Y., CAMUS, Y., HONIGER, J., LEVY, E., PARC, R. - Chirurgie ""ex situ - în vivo" du foie: une nouvelle technique en chirurgie hépatique. Gastroenterol. Clin. Biol., 1991, 15:758.
51. SAUVANET, A., DOUSSET, B., BELGHITI, J. - A simplified technique of ex situ hepatic surgical treatment. J. Amer. Coll. Surg., 1994, 178:79.
52. PICHLMAYR, R., GROSSE, H., HAUSS, J., GUBERNATIS, G., LAMESCH, P., BRETSCHNEIDER, H. J. - Technique and preliminary results of extracorporeal liver surgery (bench procedure) and of surgery on the în situ perfused liver. Br. J. Surg., 1990, 77:21.
53. POPESCU, I., TULBURE, D., IONESCU, M., CIUREA, S., BRASOVEANU, V., PIETRAREANU, D., BOETI, P., HREHORET, D., BOROS, M. - Rezectiile hepatice: indicatii, tehnicã, rezultate - analiza unei experiente clinice de 445 de cazuri. Chirurgia (Bucur.), 2003, 98:17.
54. ELIAS, D., LASSER, P., STAMBUCK, J., LUSINCHI, A., SOUADKA, A., BOGNEL, C., ROUGIER, P., ESCHWEGE, F. - Un traitement agressif est-il justifié dans les récidives loco-régionales des cancers colorectaux? Gastroenterol. Clin. Biol., 1991, 15:3.
55. MAKUUCHI, M., THAI, B. L., TAKAYASU, K., TAKAYAMA, T., KOSUGE, T., GUNVEN, P., YAMAZAKI, S., HASEGAWA, H., OZAKI, H. - Preoperative portal embolization to increase safety of major hepatectomy for hilar bile duct carcinoma: a preliminary report. Surgery, 1990, 107:521.
56. ADAM, R., AVISAR, E., ARICHE, A., GIACHETTI, S., AZOULAY, D., CASTAING, D., KUNSTLINGER, F., LEVI, F., BISMUTH, F. - Five-year survival following hepatic resection after neoadjuvant therapy for nonresectable colorectal. Ann. Surg. Oncol., 2001, 8:347.
57. ELIAS, D., DEBAERE, T., MUTTILLO, I., CAVALCANTI, A., COYLE, C., ROCHE, A. - Intraoperative use of radio-frequency treatment allows an increase în the rate of curative liver resection. J. Surg. Oncol., 1998, 67:190.
58. ADAM, R., AKPINAR, E., JOHANN, M., KUNSTLINGER, F., MAJNO, P., BISMUTH, H. - Place of cryosurgery în the treatment of malignant liver tumors. Ann. Surg., 1997, 225:39.
59. RUERS, T. J., JOOSTEN, J., JAGER, G. J., WOBBES, T. - Long-term results of treating hepatic colorectal metastases with cryosurgery. Br. J. Surg., 2001, 88:844.
60. JAECK, D., BACHELLIER, P., WEBER, J. C., OUSSOULTZOGLOU, E., GREGET, M. - Progrès dans la chirurgie d'exérèse des métastases hépatiques des cancers colorectaux. Bull. Acad. Natl. Med., 2003, 187:863.
61. WEBER, J. C., BACHELLIER, P., JAECK, D. - Optiuni terapeutice în tratamentul metastazelor hepatice ale cancerelor colorectale. În "Chirurgia ficatului", sub redactia lui Popescu I., Ed. Editura Universitarã "Carol Davila" (Bucuresti) 2004, pag. 413-424.
62. POPESCU, I., IONESCU, M., SÂRBU-BOETI, P., CIUREA, S., BRASOVEANU, V., MIHALCEA, A., PANA, M. - Rezectie hepaticã seriatã: ligaturã de venã portã cu rezectie consecutivã. Chirurgia (Bucur.), 2002, 97:459.
63. JAECK, D., BACHELLIER, P., NAKANO, H., OUSSOULTZOGLOU, E., WEBER, J. C., WOLF, P., GREGET, M. - One or two-stage hepatectomy combined with portal vein embolization for initially nonresectable colorectal liver metastases. Am. J. Surg., 2003, 185:221.
64. BISMUTH, H., ADAM, R., LEVI, F., FARABOS, C., WAECHTER, F., CASTAING, D., MAJNO, P., ENGERRAN, L. - Resection of nonresectable liver metastases from colorectal cancer after neoadjuvant chemotherapy. Ann. Surg., 1996, 224:509.
65. ELIAS, D., DE BAERE, T., ROCHE, A., MDUCREUX, LECLERE, J., LASSER, P. - During liver regeneration following right portal embolization the growth rate of liver metastases is more rapid than that of the liver parenchyma. Br. J. Surg., 1999, 86:784.
66. ADAM, R., LAURENT, A., AZOULAY, D., CASTAING, D., BISMUTH, H. - Two-stage hepatectomy: A planned strategy to treat irresectable liver tumors. Ann. Surg., 2000, 232:777.
67. ELIAS, D. - Radiofréquence: Avis de tempête sur la chirurgie hépatique. Ann. Chir, 2000, 125:815.
68. SHANKAR, A., LEONARD, P., RENAUT, A. J., LEDERMAN, J., LEES, W. R., GILLAMS, A. R., HARRISON, E., TAYLOR, I. - Neo-adjuvant therapy improves resectability rates for colorectal liver metastases. Ann. R. Coll. Surg. Engl., 2001, 83:85.
69. POPESCU, I., CIUREA, S., BRASOVEANU, V., PIETRAREANU, D., TULBURE, D., GEORGESCU, S., STANESCU, D., HERLEA, V. - Rezectiile hepatice iterative. Chirurgia (Bucur.), 1998, 93:87.
70. ADAM, R., BISMUTH, H., CASTAING, D., WAECHTER, F., NAVARRO, F., ABASCAL, A., MAJNO, P., ENGERRAN, L. - Repeat hepatectomy for colorectal liver metastases. Ann. Surg., 1997, 225:51.
71. MURATORE, A., POLASTRI, R., BOUZARI, H., VERGARA, V., FERRERO, A., CAPUSSOTTI, L. - Repeat hepatectomy for colorectal liver metastases: A worthwhile operation? J. Surg. Oncol., 2001, 76:127.
72. SUGARBAKER, P. H. - Repeat hepatectomy for colorectal metastases. J. Hepatobiliary. Pancreat. Surg., 1999, 6:30.
73. POPESCU, I., SIRBU-BOETI, M. P., TOMULESCU, V., CIUREA, S., BOROS, M., HREHORET, D., JEMNA, C. - Terapia tumorilor hepatice maligne cu microunde si unde de radiofrecventã. Chirurgia (Bucur.), 2005, 100:111.
74. CURLEY, S. A. - Radiofrequency ablation of malignant liver tumors. Oncologist., 2001, 6:14.
75. JIAO, L. R., HANSEN, P. D., HAVLIK, R., MITRY, R. R., PIGNATELLI, M., HABIB, N. - Clinical short-term results of radiofrequency ablation în primary and secondary liver tumors. Am. J. Surg., 1999, 177:303.
76. SOLBIATI, L., IERACE, T., TONOLINI, M., OSTI, V., COVA, L. - Radiofrequency thermal ablation of hepatic metastases. Eur. J. Ultrasound, 2001, 13:149.
77. MORIKAWA, S., INUBUSHI, T., KURUMI, Y., NAKA, S., SATO, K., TANI, T., YAMAMOTO, I., FUJIMURA, M. - MR-guided microwave thermocoagulation therapy of liver tumors: initial clinical experiences using a 0.5 T open MR system. J. Magn Reson. Imaging, 2002, 16:576.
78. GARCEA, G., LLOYD, T. D., AYLOTT, C., MADDERN, G., BERRY, D. P. - The emergent role of focal liver ablation techniques în the treatment of primary and secondary liver tumours. Eur. J. Cancer, 2003, 39:2150.
79. MULIER, S., MULIER, P., NI, Y., MIAO, Y., DUPAS, B., MARCHAL, G., DE, W., I, MICHEL, L. - Complications of radiofrequency coagulation of liver tumours. Br. J. Surg., 2002, 89:1206.
80. EVRARD, S., BECOUARN, Y., FONCK, M., BRUNET, R., MATHOULIN-PELISSIER, S., PICOT, V. - Surgical treatment of liver metastases by radiofrequency ablation, resection, or în combination. Eur. J. Surg. Oncol., 2004, 30:399.
81. LIVRAGHI, T., SOLBIATI, L., MELONI, M. F., GAZELLE, G. S., HALPERN, E. F., GOLDBERG, S. N. - Treatment of focal liver tumors with percutaneous radio-frequency ablation: complications encountered în a multicenter study. Radiology, 2003, 226:441.