emecebe reloaded

Bine ai venit la EMCB
24.11.2017, 09:18

Tulburari endocrine asociate bolilor psihice

Endocrinologie
Autor: E. Circo*, Mihaela Seceleanu
* Conf. Dr. Eduard Circo, Disciplina Endocrinologie, Facultatea de Medicina-Universitatea „Ovidius”, Constanta

Psihoneuroendocrinologia este un concept medical firesc bazat pe multiplele observatii clinice si rezultatele experimentale, care releva intercorelatia functionala a sistemului nervos cu cel endocrin si, totodata, complexitatea si dimensiunea biochimica a bolilor psihice. Prin hipotalamus, unitatea morfofunctionala „cheie”, sistemul nervos influenteaza functional si este influentat de catre sistemul endocrin. O serie de boli neurologice si psihice trebuie corelate patologiei neurotransmitatorilor si neuromodulatorilor, compusi hormonali produsi de catre neuroni. Pe langa explicarea substratului morfofunctional comun unor boli neuropsihice si endocrine, beneficiul este prioritar terapeutic.

Abrevieri: ATPO – „Anti-Thyroid peroxidase antibodies”, TRH – „Thyroid releasing

hormone”, TSH – „Thyroid-stimulating hormone, thyrotropin”, GABA – „gamma-Aminobutiric acid”, MIF- „Melanocite Inhibiting Factor”.





INTRODUCERE

Sistemul nervos si sistemul endocrin sunt intr-o interdependenta functionala stransa. Sistemul nervos elibereaza agenti chimici, care pot actiona ca mediatori locali sau ca hormoni circulanti. La randul lor, o serie de hormoni pot actiona ca mediatori functionali, in cadrul sistemului nervos central. Raportul de intercorelatie intre cele 2 sisteme este materializat de balanta functionala stabilita intre doua structuri anatomice-„cheie” pentru ambele sisteme: hipotalamusul si hipofiza. Modificarea echilibrului functional stabilit intre sistemul nervos si sistemul endocrin, cu consecinte patologice, reprezinta domeniul de studiu pentru psihoneuroendocrinologie.

Neuroendocrinologia studiaza activitatea endocrina a neuronului. Cele 13 miliarde de neuroni ai creierului sunt grupate in 3 zone functionale specializate:

- trunchiul cerebral controleaza viata intelectuala, emotionala, vegetativa;

- sistemul limbic moduleaza si adapteaza comportamentul instinctiv, foamea, setea, sexualitatea, autoapararea, agresivitatea;

- neocortexul este indispensabil constiintei, gandirii, cunoasterii, simbolizarii, liberului arbitru, creativitatii.

Fiecare neuron este conectat cu 10 000 de alti neuroni, ceea ce presupune existenta in total a 100 000 trilioane de conexiuni.

Trecerea influxului nervos este asigurata de neurotransmitatori: acetilcolina, serotonina si catecolamine (adrenalina, noradrenalina si dopamina), sub controlul unor neuromodulatori (cibernine) secretati paracrin, care mentin calitatea functionala a celulei nervoase.

Se adauga insa si productia specifica a unor peptide si amine - neurohormoni - de catre celulele neuronale, substante capabile sa intervina la distanta fata de locul de producere asupra functionalitatii altor celule receptoare (celulele hipofizare, miocitele canalelor galactofore, tubii renali distali).

Acesti neurohormoni sunt sintetizati prioritar in neuronii hipotalamici organizati in nuclei si diferentiati atat structural, prin aspectul lor electrono-microscopic, cat si prin secretia lor specifica, in: neuronii magnocelulari, care produc vasopresina si oxitocina; neuronii parvicelulari, care produc liberine si statine; neuronii dopaminergici, care produc dopamina.

Interconectarea hipotalamusului cu sistemul nervos central prin multiplele legaturi interneuronale asociative, precum si cu sistemul endocrin prin circulatia porta hipotalamo-hipofizara si prin tanicite, face din acest organ calea finala comuna pentru manifestarea endocrina a tuturor bolilor sistemului nervos central si determina cointeresarea functionalitatii cerebrale in bolile endocrine. Ca urmare, patologia hipotalamusului va reuni manifestari endocrine, neurologice, neurovegetative si comportamentale. Beneficiul studiului conjugat al celor doua sisteme, nervos si endocrin, este in primul rand de ordin terapeutic.

ANOMALII HORMONALE ASOCIATE BOLILOR PSIHICE

Sunt cunoscute o serie de alterari ale nivelului concentratiei neurohormonilor si neuromodulatorilor in circulatia sistemica sau in lichidul cefalorahidian intr-o serie de boli psihice. Este dificil de stabilit implicarea lor in patogenia bolii sau aprecierea lor ca o consecinta a tulburarii tonusului functional al centrilor nervosi. Placa turnanta o reprezinta hipotalamusul - pe de o parte - prin aferentele lui aminergice pe de o parte si - pe de alta parte - eferentele sale peptidergice. Beneficiul studiului acestei problematici s-ar regasi in avantajul tratamentului aplicat dincolo de bariera hematoencefalica intr-o serie de boli psihice, prin echilibrarea si ameliorarea neurotransmisiei si neuroreceptiei. Recunoasterea alosterica a compusilor hormonali de catre structurile receptoare, care comanda specificitatea reactiilor neuronale, reprezinta cheia intregii biologii a activitatii nervoase.

Mai multe entitati ale patologiei psihiatrice au implicari neuroendocrinologice:

a. Schizofrenia, cu episoade psihice acute, in care se noteaza o hiperactivitate a sistemelor dopaminergice cerebrale extrahipotalamice. In formele catatonice, exista o implicare certa a endorfinelor si enkefalinelor. Modificarile hormonale periferice la schizofreni sunt considerate epifenomen al sindromului psihic (16).

b. Sindroamele depresive majore, cu cele 2 forme, monopolara (melancolica) si bipolara (maniacodepresiva), asociaza (16): insomnii predominant terminale, alterarea libidoului, astenie matinala sau permanenta, uneori cu ameliorare in cursul serii, lentoare psihomotorie sau agitatie, idei excesive de vinovatie, autoacuzare, nedemnitate, inutilitate, incurabilitate, dispozitie depresiv-anxioasa severa, apatie, hipobulie, scaderea interesului placerii pentru activitati placute anterior, modificarea comportamentului instinctual : inapetenta sau bulimie, pulsiuni suicidare, scadere / crestere importanta in greutate, pierderea simtului umorului, tendinta la suicid.

Simptomatologia functionala este completata de tulburari neurovegetative: uscaciunea gurii, transpiratii, tremuraturi, tulburari sfincteriene.

Sistemele catecolaminergice si serotoninergice sunt perturbate. Rezulta o serie de tulburari hormonale (3,5,7,17,19,23):

- raspuns scazut al TSH la proba de stimulare cu TRH;

- cortizolemie nesupresibila cu dexametazon prin secretie crescuta de CRH (11); nivelul seric circulant al ACTH este crescut, cu variatii secretorii ample; hipercortizolismul rezultat isi conserva ritmul circadian. Diagnosticul diferential cu boala Cushing se bazeaza pe: raspunsul secretor al ACTH si cortizolului la hipoglicemie este conservat in depresia nervoasa; raspunsul ACTH si cortizolului la CRH este redus si chiar suprimat in depresie; supresia cu dexametazona este slaba sau absenta (in special in melancolie), dar este posibila in perioada de remisiune a depresiei si scaderea eficientei ei poate anunta recaderea bolii;

- nivel seric crescut al beta-endorfinelor;

- insulinorezistenta (mai ales la melancolici);

- hormoni gonadotropi scazuti sau normali.

c. Atacul de panica cu anxietate este o frica fara obiect sau fara o cauza obiectiv primejdioasa. Frica se insoteste de manifestari psihice si somatice de esenta adrenergica. Absenta manifestarilor somatice confera numai atributul de anxietate (4,26,31). Aceasta poate fi de mai multe tipuri: atacul de panica; fobiile (agorafobia, sociala, simpla); tulburarea obsesiv compulsiva; anxietatea generalizata; stressul posttraumatic.

In crize, apar simptome psihice si somatice:

- Simptome psihice: pesimism, asteptarea unui pericol iminent, rationament confuz, fals vertij (mai ales in nevroza fobica), anxietate anticipatorie in legatura cu un nou atac, deseori fuge, indiferent de situatie, pentru a capata ajutor. Oricare dintre aceste simptome poate domina tabloul clinic.

- Simptome somatice: respiratorii (senzatie de sufocare cu moarte iminenta, tuse, disfonie pana la afonie, oftat); cardiovasculare (tahicardie cu palpitatii, dureri precordiale, vasoconstrictie in diverse teritorii cu senzatie de raceala, furnicaturi); digestive (constrictie faringiana, spasme, dureri, greturi, varsaturi, uscaciunea gurii, senzatie de foame sau sete); urinare (imposibilitatea urinarii, senzatie presanta sau repetata de a urina); neuromusculare (tremuraturi, fasciculatii); senzitive, senzoriale si cutanate (hiperestezie cutanata, furnicaturi, prurit, piloerectie cu frilozitate, transpiratii, dureri in punct fix, acufene, cefalee, vertij, scotoame, diminuarea acuitatii vizuale).

Etiologia posibila trebuie analizata din punct de vedere:

- Psihanalitic – anxietate fobica fata de un obiect, o situatie, o insatisfactie, schema corporala etc. Reactia de anxietate devine un act de hiperactivitate fara un scop aparent, subiectul intretinand-o prin constientizarea imposibilitatii angajarii in actiune.

- Fiziologic – anxietatea corespunde unei reactii beta-adrenergice. Talamusul, rinencefalul si substanta reticulata activatoare sunt antrenate in declansarea crizei, utilizand ca mediatori noradrenalina si GABA. Tulburarile somatice vor agrava anxietatea, care la randul ei va accentua tulburarile somatice.

Forme clinice: nevrotica, psihotica, a varstnicului.

- Forma nevrotica poate fi de:

- tip anxios, cand criza survine imprevizibil si iremediabil, iar manifestarile somatice sunt de intensitate maxima;

- tip fobic, cand anxietatea este proiectata asupra unui obiect sau situatii exterioare. Confruntarea cu acestea poate declansa criza. Pacientul adopta 2 conduite: de evitare (ocoleste situatiile fobogene), situatie care poate deveni invalidanta (nu paraseste locuinta din cauza agorafobiei), sau de asigurare (trece prin situatiile fobogene insotit de o alta persoana).

- tip isteric, cand isi converteste anxietatea intr-un simptom functional: cardiovascular, digestiv, neurogen, psihiatric (pseudoschizofrenie). Afectarea este egala pentru femei si barbati.

- tip obsesiv – cand isi fixeaza anxietatea asupra unui eveniment mental recurent si nedorit (neplacut), care poate fi un gand, un sentiment, o idee sau o senzatie.

- tip compulsiv – este un comportament constient, standardizat, recurent, cum ar fi calcularea, verificarea sau evitarea. In aceasta forma apar automatisme motorii sau comportamentale. Luciditatea si potentialul intelectual sunt cele mai realizate intre nevroze. Sunt interiorizati si nu au dispozitia necesara comunicarii si confidentelor. Obsesia controlarii actelor motorii, gandirii, comportamentului in diverse situatii existentiale duce frecvent la psihastenie.

- Forma psihotica prezinta cu o anxietate agitata si o depresie endogena. Schizofrenia este cea mai frecventa in cadrul acestui grup, alaturi de alcoolism, toxicomanie.

- Forma varstnicului, ale carui facultati senzoriale si intelectuale scad; anxietatea se manifesta reactiv tardiv, ca turbulenta mai ales nocturna.

Se presupune ca depresia si anxietatea afecteaza concomitent o serie de structuri cerebrale cu urmari simptomatice variate (29): cortexul prefrontal – cu tulburari cognitive, sistemul limbic - cu modificarea pragului de emotionalitate, ganglionii bazali – afectand normalitatea miscarii, hipotalamusul – cu implicare in simptomele neurovegetative somatice si desigur si endocrine.

Tratamentul este medicamentos, psihoterapic si igieno-dietetic.

- Tratamentul medicamentos. Trebuie sa se tina cont de faptul ca orice pacient cu anxietate este un potential toxicoman.

Simptomatologia psihica este tratata cu: anxiolitice (benzodiazepinele sunt miorelaxante, sedative si hipnoinductoare, moderat anxiolitice); neuroleptice de tip sedativ (indicate mai ales la anxiosii cu manifestari somatice polimorfe) antidepresive triciclice.

Simptomatologia somatica beneficiaza de beta-blocante, care pot inlatura in unele situatii simptomele declansatoare ale atacului de panica (palpitatiile). Nu vor fi administrate singure, deoarece favorizeaza adesea depresia psihica.

- Tratamentul psihoterapic va releva conflictele inconstiente si va explica starea de hiperexcitabilitate, orientand pacientul spre o munca creatoare.

- Tratamentul igieno-dietetic. Se recomanda exercitiul fizic, solicitarile fizice si psihice sustinute, somn regulat, limitarea consumului de alcool si al altor excitante alimentare (cofeina, tiramina, condimente).

TULBURARI PSIHOENDOCRINE CU MEDIERE HIPOTALAMICA

• Patologia tiroidiana intereseaza diferentiat activitatea nervoasa:

- In hipotiroidie, adultul prezinta depresie endogena cu tulburari senzoriale, cognitive, comportamentale. In formele extreme, se poate realiza fie adinamie, fie agitatie ("nebunia mixedematoasa"). Hipotiroidismul subclinic este corelat ades depresiei (12), aceasta fiind consecinta deficitului hormonal, dar fiind posibila si implicarea nivelului seric ATPO – “encefalopatia Hashimoto” (2,6,13,21,24,27). Alterarea metabolica si neuropsihica majora este reprezentata de coma mixedematoasa. Copilul sufera acelasi proces involutiv, dar se adauga tulburari structurale encefalice (absenta mielinizarii, limitarea cresterii neuronale si a procesului de realizare a sinapselor neuronale), in forma extrema realizandu-se deteriorarea ireversibila a encefalitatii (cretinismul) (14).

- In hipertiroidie, tulburarile sunt secundare efectelor directe ale hormonilor tiroidieni si celor indirecte ale catecolaminelor asupra celulei nervoase, exprimandu-se prin: manifestari schizoide, paranoide, obsesii, fobii, descarcari histeroide (28).

• Patologia paratiroidiana interfera cu activitatea nervoasa superioara, prioritar prin tulburarile electrolitice induse.

- In hiperparatiroidism, apar tulburari neurologice si psihice (depresie, psihoze organice), in functie si de nivelul calcemiei (1).

- In hipoparatiroidismul acut, criza tetanica implica manifestari impresionante de panica si anxietate. In forma cronica, evolutia pentru 1/3 din cazuri implica deteriorarea mintala si aparitia crizelor comitiale, ca urmare a calcificarilor ectopice din masa cerebrala (20).

• Patologia corticosuprarenala (22):

- Hipercorticismul. In 2/3 din cazuri, se noteaza prezenta sindromului depresiv, nevroza maniacala (in Cushingul iatrogen), alterarea functionalitatii analizorilor olfactiv si gustativ. Reactiile psihotice aparute pe parcursul corticoterapiei impun uneori oprirea acesteia.

- Hipocorticismul este caracterizat printr-un sindrom astenic, stari confuzionale, psihoze organice.

• Hiperinsulinismul intervine ca impact metabolic major asupra creierului, organ fara depozit de glicogen. Neuroglicopenia poate fi acuta (labilitate psihoemotionala, cu comportament aberant pana la suicid, coma hipoglicemica) sau “prelungita” (cefalee, confuzie, somnolenta, iritabilitate, reactii adrenergice cu anxietate) (20).

• Patologia hipofizara constituie o sursa de nevroza reactiva, cu stari inhibitive sau depresie, corelabila modificarilor somatice din insuficienta hipofizara, respectiv din hiperfunctia hipofizara (somatotrope si corticotrope). Deficitul hormonal hipofizar major, in conditii metabolice precare, induce coma hipofizara, alterare neuropsihica grava (8).

• Hipercatecolismul endogen, functional sau tumoral, se implica in reactiile adrenergice cu manifestari cronice sau acute, in criza de hipertensiune paroxistica (8).

• Patologia gonadica este implicata major in echilibrul neuropsihic al individului (20). Functionalitatea gonadica conditioneaza comportamentul sexual, care - la randul lui - este corelat cu activitatea neuropsihica a individului.

Psihopatologia sexuala este un domeniu extins de studiu al psihiatriei, endocrinologiei, neurologiei. Modificarile somatice ale hipogonadicului, hipergonadismului disarmonic, ca si ale intersexuatului, sunt o sursa de nevroza reactiva, depresie, anxietate, agresivitate (sindroamele poli-Y). Progesteronul si metabolitii lui se fixeaza la nivelul receptorilor GABA-ergici pe un situs diferit de cel ocupat de GABA si influenteaza in mod negativ efectele neuronale. Estrogenii si progestativele regleaza activitatea GABA-ergica prin scaderea numarului GABA-receptorilor si/sau modularea legarii GABA la receptor. Dezechilibrul cantitativ estradiol-progesteron este implicat in realizarea hipertoniei neurovegetative la nivel hipotalamic in mod direct sau prin aparitia moleculelor-hibrid – catecolestrogenii, eliberarea de endorfine cerebrale, avand ca finalitate o simptomatologie anxios-depresiva, intalnita ades in hiperestrogenism si sindromul premenstrual (20).

EFECTE ALE TRATAMENTULUI HORMONAL APLICAT IN UNELE TULBURARI PSIHIATRICE

Hormonii tiroidieni au fost aplicati in psihoze, conform rationamentului ca au efect permisiv pentru catecolamine la nivel cerebral, mizandu-se pe efectul antidepresiv al celor din urma (18). Dozele mici de hormoni tiroidieni potenteaza antidepresivele triciclice. Rezultatele sunt modeste, cu 2 exceptii: catatonia periodica si autismul infantil sub varsta de 6 ani.

Administrarea a 50 µg T3 zilnic amelioreaza vigilenta, imbunatateste comportamentul social si afectiv, creste locvacitatea, scade comportamentul stereotip. Administrarea de tireoliberina (agonist al dopaminei cerebrale) are efecte amfetamin-like la schizofreni, dar de scurta durata. Hormonii tiroidieni, tirotropina si tireoliberina, intervin la nivelul sinapselor neuronale, imbunatatind transmisia sinaptica prin efect direct, neuromodulator, si indirect, prin catecolamine. In starile depresive, raspunsul secretor al tireotropului la dozele obisnuite de tireoliberina este diminuat (15).

Steroizii corticosuprarenali scad componenta depresiva si accentueaza componenta nevrotica a bolnavului, impunand cresterea dozelor de neuroleptice. La bolnavii depresivi, s-a constatat o exagerare a variatiilor circadiene normale ale secretiei de cortizol, cu scaderea nivelului serotoninei cerebrale si al metabolitilor acesteia in LCR. Alaturi de serotonina, pot fi implicati si alti neuromediatori in perturbarea functionalitatii corticosuprarenale in starile depresive (20).

Hormonii sexuali:

- androgenii au fost administrati in scop euforizant la schizofreni si depresivi, cu rezultate modeste (20);

- estrogenii, in doze mici, amelioreaza depresia femeii la menopauza si totodata amelioreaza intensitatea exacerbarilor premenstruale la schizofrene (20).

Trebuie retinut ca steroizii sexuali modifica, de asemenea, comportamentul femeilor cu functionalitate gonadica normala (20).

In hipersexualitatea delincventilor, se poate administra (la barbati): ciproteron acetat, un antiandrogen cu proprietati progestative, care scade apetitul si activitatea sexuala, precum si raspunsul la stimulii erotici; estradiol, care scade numai activitatea sexuala (ambele droguri farmacologice nu modifica insa comportamentul sexual, mai ales in leziuni cerebrale organice sau in abuzul de alcool); progesteron, care reduce erectia si ejacularea la barbatii delincventi sexual - violatorii (medroxiprogesteron acetatul reduce intensitatea bufeurilor agresive in epilepsia de lob temporal).

In hiposexualitate, androgenoterapia substitutiva provoaca, in cazul hipogonadismului, cresterea libidoului, dar si marirea intensitatii anxietatii si depresiei la barbat. Hiposexualitatea si depresia secundara a femeii poate fi tratata cu androgeni, care cresc sensibilitatea [cenzurat]orisului (administrare limitata de efectele secundare: hipertricoza, hipertrofia [cenzurat]orisului).

Somatostatina are o actiune psihotropa pozitiva (8).

Factorul de inhibitie a hormonului melanocitostimulant (MIF) a fost administrat in melancolie si psihoza maniacodepresiva, cu efecte favorabile in 50% din cazurile tratate (8).

Melatonina creste sociabilitatea la schizofreni, scurteaza timpul de adaptare la variatiile de ritm biologic (25).

Insulina, utilizata anterior in administrari "soc" la psihotici, a fost inlocuita de medicatia antipsihotica (20).

Oxitocina normal reduce intensitatea starilor emotionale si amelioreaza integrarea sociala a pacientilor anxiosi (30).

Methionyl leptina (met-leptin) reduce semnificativ apetitul si ingestia alimentara exagerata la obezii bulimici cu stari depresive (10).

CONCLUZII

Bolile psihice produc, de regula, tulburari in sistemul endocrin

Bolile endocrine asociaza tulburari neuropsihice prin mediere hipotalamica. Substratul tulburarilor functionale il reprezinta modificarile complexe biochimice realizate la nivel neuronal.

Reechilibrarea functiei perturbate a celulei nervoase este un deziderat al psihoneuroendocrinologiei, un domeniu de studiu vast si promitator.


BIBLIOGRAFIE

1. Álvarez Alonso MJ, Miró Aguadé E, Montanas Mias E - Psicosis orgánica en un paciente con hiperparatiroidismo primario, Med Clin (Barc), 16:638, 1989.

2. Archambeaud F, Galinat S si colab. – Encéphalopathie de Hashimoto. Analyse de quatre observations, Rev Med Interne, 22: 653-359.

3. Banki CM, Bissette G, Arato M, Nemecroff CB – Elevation of immunoreactive CSF-TRH in depressed patients, Am J Psich, 142:1526-1531, 1988.

4. Barlow DH, Campbell LA – Mixed anxiety-depression and its implications for models of mood and anxiety disorders, Comprehensive Psychiatry, 2000, 41/2 suppl. 1:55-60.

5. Bartalena L, Placidi GF si colab. – Nocturnal serum Thyrotropin (TSH) surge and the TSH response to TRH: Dissociated behaviour in untrated depressives, J Clin Metab, vol. 71, N3, p. 650-654, 1990.

6. Cohen A – Treatment of Anergic Depression in Hashimoto’s Thyroiditis with Fluoxetine and D-Amphetamine, Depression, 1:110-114, 1993.

7. Cowdry RW, Wehr TA si colab. – Thyroid abnormalities associated with rapid-cycling bipolar illness, Arch Gen Psich, 40, p. 414-420, 1983.

8. De Wied D, Diamant M, Fodor M – Central nervous system effects of the neurohypophyseal hormones and related peptides, Front Neuroendocrinol, 14:251-302, 1993.

9. Dorn LD, Burgess ES si colab. – Psychopatology in patients with endogenous Cushing’s syndrome: “atypical” or melancholic features, Clin End (Oxf), 43: 433-442, 1995.

10. Farooqi IS, Jebb SA si colab. – Effects of recombinant leptin therapy in a child with congenital leptin deficiency, N Engl J Med, 341:879-884, 1999.

11. Gaspar M, Gilsdorf U si colab. - Clinical correlates of response to CST: The dexamethasone suppresion test in depression, I Affect Disord, 26:17, 1992.

12. Haggerty JJ, Stern RA, Mason GA – Subclinical hypothyroidism: a modifiable risk factor for depression?, Am J Psych, 150. p. 508-510, 1993.

13. Haggerty Jr JJ, Silva SG si colab. – Prevalence of antithyroid antibodies in mood disorders, Depress-Anxiety, 5:91-96, 1997.

14. Hawkes CW, Hornbostel L – Effects of Dietary Selenium on Mood in Healthy Men Living in a Metabolic Research Unit, Biol Psych, 39:121-128, 1996.

15. Jackson IM – The thyroid axis and depression, Thyroid, 8: 951-956, 1998.

16. Kaplan HI, Sadoch BJ – Synopsis of Psychiatry, Eight Edition, Lippincott Williams  Wilkins, 1998.

17. Kirkegaard C, Faber J – Free thyroxine and 3,3’,5’-triiodothyroxine levels in cerebrospinal fluid in patients with Endogenous depression, Acta End (Copenh), 124, p. 166-172, 1991.

18. Kirkegard C, Faber J – The role of thyroid hormones in depression, EJ End, 138:1-9, 1998.

19. Kraus PR, Thoenix E si colab. – Exaggerated TSH response to TRH in depressed patients with Normal. Baseline TSH, J Clin Psych, 58:6, p. 266-269, June, 1997.

20. Leigh H, Kramer SI – The psychiatric manifestations of endocrine disease, Adv Intern Med, 29:413-445, 1984.

21. Nemeroff CB, Simon JS si colab. – Antithyroid antibodies in depressed patients, Am J Psych, 50:840-843, 1983.

22. O’Connor TM, O’Halloran DJ, Shanahan F – The stress response and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis: from molecule to melancholia, Q J Med, 93:323-333, 2000.

23. Oomen HA, Schipperijn AM, Drexhage HA – The prevalence of affective disorder, and in particular rapid cycling of bipolar disorder in patients with abnormal thyroid function tests, Clin End (Oxf), 45:215-223, 1996.

24. Pop JV, Maartens LH si colab. – Are Autoimmune Thyroid Dysfunction and Depression Related, J Clin End Metab, Vol. 83, N=9: 3194-3197, 1998.

25. Reppert S, Weawer D – Melatonin madness, Cell, 83:1059-1062, 1995.

26. Sadek N, Bona J – Subsyndromal symptomatic depression. A new concept, Depress - Anxiety, 12/1: 30-39, 2000.

27. Sawka AM, Fatourechi V si colab. – Rarity of encephalopathy associated with autoimmune thyroiditis: a case series from Mayo-Clinic from 1950 to 1996, Thyroid, 12:393-398, 2002.

28. Trzepacz PT, Levey GS – Manifestaciones psiquiátricos de la enfermedad de Graves, Tiempos Médicos, 402:7-10, 1989.

29. Tudose Fl, Tamasan S – Terapia depresiei si iluziile neorobiologiei, Revista Romana de Psihiatrie, IV/3-4, 63-67, 2002.

30. Uvnas-Moberg K - Oxytocin may mediate the benefits of positive social interaction and emotions, Psychoneuroendocrinol, 23:819-835, 1998.

31. Wittchen HU, Essau CA – Comorbidity and mixed anxiety – depressive disorders: Is there epidemiologic evidence?, J Clin Psych, 54/1, suppl.: 9-15, 1993.