emecebe reloaded

Bine ai venit la EMCB
24.11.2017, 09:23

Actualitati in limfoamele cutanate - clasificare, etiopatogenie, posibilitati terapeutice

Dermatologie

Autori: Amalia Chiurtu*, Florica Sarac, Irina Stoicescu, Simona Ianosi

* Dr. Amalia Chiurtu, Disciplina de Dermatologie (Prof. dr. Irina Stoicescu), Facultatea de Medicina, U.M.F. - Craiova.

Limfoamele cutanate reprezinta proliferari maligne ale celulelor sistemului imunitar din organele limfoide (ganglionii limfatici) si tesuturile limfoide asociate altor organe (piele, tub digestiv). În lucrare, autorii incearca o reactualizare a acestei patologii, pe baza noilor date aparute in literatura de specialitate, incepand cu noile clasificari, propuse de diferite organizatii mondiale, aducand in discutie actualitatile etiopatogenice si terapeutice aparute in ultimii ani. Pentru o mai buna intelegere, lucrarea se incheie prin prezentarea unui caz clinic de interes atat stiintific, cat si pentru practica medicala.

Limfoamele cutanate reunesc un grup heterogen de limfoproliferari maligne cu punct de plecare cutanat - limfoamele cutanate primare, sau cu afectare cutanata ulterioara - limfoamele cutanate secundare.

În functie de celulele infiltratului tegumentar, limfoamele cutanate pot fi cu celule B sau cu celule T.

CLASIFICARE

CLASIFICARE (DUPA AGRESIVITATE)

Limfoame cu celule T

Clinic non-agresive:

- micozis fungoid si variante de micozis fungoid (micozis fungoid folicular; reticuloza pagetoida)

- limfoame cutanate cu celule mari CD 30+ (anaplastic; imunoblastic; pleiomorf cu celule mari)

- papuloza limfomatoida

Clinic agresive:

- sindromul Sezary

- limfoame cutanate cu celule mari CD30 - (imunoblastic; pleiomorf cu celule mari)

Entitati provizorii:

- limfoame cutanate cu celule T pleiomorfe cu celule mici / medii

- limfoame subcutanate paniculitice (like T-cell).

Limfoame cutanate cu celule B

Clinic non-agresive

- limfom imunocitic (imunocitomul) cu celule B din zona marginala

- limfom al centrului folicular

Clinic intermediare

- limfoame cutanate cu celule B ale piciorului

Entitati provizorii

- plasmocitomul primar cutanat

- limfomul intravascular cu limfocite B mici

Aceasta clasificare face referiri numai la limfoamele cutanate primare, motiv pentru care organizatiile REAL (Revised European-American Lymphoma system) si WHO, propun o noua clasificare in care se regasesc atat limfoame cutanate primare, cat si cele secundare:

CLASIFICAREA REAL/WHO

Limfoame primar cutanate cu celule T:

- micozis fungoid

- sindrom Sezary

- limfom anaplastic cu celule mari

- limfom subcutanat cu cel T paniculitis-like

Alte limfoame cu celule T sau NK cu afectare cutanata:

- limfom / leucemie cu celule precursoare limfoblastice T

- leucemie prolimfocitara cu celule T

- limfom cu celule NK-blastice

- leucemie agresiva cu celule NK

- limfom cu celule NK/T nazal si de tip nazal (limfom angiocentric)

- limfom angioimunoblastic cu celule T

- limfom periferic, cu celule T nespecificat

- leucemia / limfomul cu celule T al adultului

- limfom anaplastic cu celule mari sistemic

Limfoame cu celule B

cu afectare cutanata:

- limfom folicular primar / secundar

- limfom cutanat al zonei marginale de tip MALT primar / secundar

- limfom cu cel. B mari primar / secundar

Variante: centroblastic; imunoblastic; limfom T bogat in celule B; limfom anaplastic cu celule mari B; limfom intravascular cu celule mari B; limfom / leucemie limfoblastica cu precursori de limfocit B.

Mai frecvent intalnite in practica medicala, sunt limfoamele cutanate cu celule T, majoritatea acestora dezvoltandu-se din celule T helper, care exprima pe suprafata lor un antigen asociat limfocitelor cutanate, care reprezinta in fond un receptor specific pentru localizarea in tegument.

CLASIFICARE DUPA LOCALIZAREA INFILTRATULUI

În functie de localizarea infiltratului limfocitar, histopatologic si evolutiv se deosebesc 2 categorii de limfoame cutanate:

Limfoame cutanate epidermotrope (infiltratul este dispus in teci in dermul superficial si invadeaza epidermul):

- micozis fungoid

- micozis fungoid folicular

- sindrom Sezary

- limfomul pagetoid

Limfoame cutanate non-epidermotrope (infiltratul celular se localizeaza in dermul mijlociu si profund):

- limfom anexotrop

- limfoame pleiomorfe cu celule mici

- limfoame cutanate cu celule CD30+



ETIOPATOGENIE

Etiopatogenia acestor afectiuni ramane inca neelucidata, la ora actuala considerandu-se ca in determinismul lor intervin o serie de factori, un rol aparte avand: factorii genetici, factorii infectiosi si factorii fizico-chimici.


Factorii genetici. Frecventa afectiunilor este mai mare la cei cu boli genetice cu imunodeficienta (sindrom Wiskott-Aldrich), iar incidenta familiala este crescuta.

De asemenea, a fost observata o incidenta mai mare a afectiunilor la cei cu HLA Aw32, B8, Bw38, DR5.

Studiile genetice au relevat prezenta unor depletii si translocatii pe cromozomii 1 si 6

- Factorii infectiosi: virusuri (retrovirusuri), fungi, bacterii.

- Factorii fizico-chimici. Expunerea prelungita la radiatii ionizante, noxe chimice si anumite medicamente par a creste riscul de dezvoltare de limfoame cutanate.

Sub actiunea acestor factori, limfocitele isi modifica antigenitatea, se produce rearanjarea genica a receptorului limfocitelor T (TCR), inducandu-se astfel proliferarea unei clone limfocitare. Proliferarea limfocitelor este stimulata si de o serie intreaga de citokine, eliberate chiar de ele sau de catre keratinocite (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, IL-7, IL-8, TNF, GM-CSF). Studiile efectuate au aratat ca receptorul solubil al IL-2 (sIL-2R) are valori, care se coreleaza cu evolutia clinica a limfoamelor cutanate cu celule T, iar keratinocitele secreta o serie de citokine imunoreglatoare, inclusiv factori de crestere pentru limfocitele T (IL-7).






Afinitatea limfocitelor pentru tesutul cutanat (epidermotropismul) se datoreaza - pe de o parte - limfocitelor Th, care exprima pe suprafata CLA (antigenul cutanat al limfocitelor), si - pe de alta parte - keratinocitelor, care si ele exprima ICAM1 si integrine (α3β1- VLA3), acestea reprezentand liganzi pentru CLA.

ASPECT CLINIC, DIAGNOSTIC, STADIALIZARE

Limfoamele cutanate imbraca un aspect clinic extrem de variabil, cele mai intalnite in practica medicala fiind limfoamele epidermotrope.

Micozis fungoid. Este cel mai frecvent limfom cutanat, se caracterizeaza printr-o evolutie stadiala a leziunilor cutanate:

- Stadiul eritematos: placi eritematoase pruriginoase, localizate pe abdomen, fese coapse si mai rar pe torace si brate, care in timp pot lua un aspect poikilodermic, cu zone de atrofie cutanata, alaturi de pigmentari si telangiectazii. Nu sunt prezente adenopatii.

- Stadiul infiltrativ: pruritul se accentueaza, leziunile cutanate se infiltreaza.

- Stadiul tumoral. Pe vechile leziuni sau pe tegumente, aparent indemne, apar formatiuni nodulare care se pot ulcera. Sunt prezente adenopatiile. Tumorile cutanate pot sa apara si d’emblée in piele sanatoasa, cu aspect eritemato-violaceeu, putand evolua catre ulcerare si chiar vindecare - micozis fungoid tip Vidal-Brocq, sau ulterior apar placi eritematoase infiltrate - micozis fungoid inversat.

Sindromul Sezary. In general, apare in evolutia unui micozis fungoid si mai rar de novo. Se caracterizeaza prin tegumente eritematoase, cu descuamare abundenta, pruriginoase, fiind o eritrodermie generalizata (omul rosu Hallopeau), la care se adauga prezenta in sangele periferic a celulelor Sezary (limfocite atipice) peste 1 000/mm3 si adenopatie.

Limfomul pagetoid se caracterizeaza prin prezenta unor leziuni cutanate eritemato-scuamoase cu dispunere arciforma.

Diagnosticul pozitiv se stabileste pe aspectul clinic, la care se asociaza:

- biopsia cutanata:

- infiltrat limfocitar epidermic (epidermotropism);

- conglomerate de limfocite atipice (microabcese Pautrier); limfocite atipice (mici, cu nucleu cerebriform);

- imunofenotiparea releva tipul de limfocite din infiltrat


Th1 sau 2, B;

-

PCR sau Southern blot evidentiaza rearanjarea genelor pentru TCR;

- biopsia ganglionara arata prezenta de limfocite atipice






.

La acestea, se adauga investigatiile clinice, biologice si imagistice necesare, pentru stabilirea gradului de extensie a bolii, putand fi prezenta si afectarea hepatica, splenica sau a altor organe.

Stadializarea limfoamelor cutanate:

- Stadiul I - placi limitate / generalizate, fara adenopatii sau afectare histologica a ganglionilor sau viscerelor.

- Stadiul II - placi limitate / generalizate, fara adenopatii sau afectare histologica a ganglionilor sau viscerelor.

- Stadiul III - eritrodermie generalizata ± adenopatii, fara afectare histologica a ganglionilor sau viscerelor.

- Stadiul IV - afectare histologica a ganglionilor sau viscerelor, in prezenta oricarui tip de leziune cutanata ± adenopatie.

TRATAMENT

În aceste afectiuni, tratamentul se realizeaza secvential, in functie de stadiul bolii.

Tratamentul topic:

- dermatocorticoizi potenti;

- chimioterapice locale (mechloretamina hidroclorica - cariolysina,

aplicata de 1-2 ori/zi, conc. 10-40%; carmustin - BCNU).

Fotochimioterapia: UVB; PUVA (expuneri de 3 ori/saptamana, urmat de tratament de intretinere, la care se poate asocia administrarea pe cale sistemica de interferon sau retinoizi).

Iradierea superficiala cu flux de electroni (EBT). Este necesara o doza de 36 Gy, care se administreaza intr-un interval de 10 saptamani.

Fotoforeza (fotochemoterapie extracorporeala). Se aplica la 4 saptamani, cu scaderea progresiva a frecventei, sau aplicare discontinua.

Radioterapia conventionala. Este utila pentru tumori izolate; se administreaza o doza de 20-30 Gy.

Chimioterapia sistemica. Monochimioterapie (fludarabina, methotrexat: 5-50 mg/sapt., pentostatin – 5 mg/m2, timp de 3 zile, la interval de 28 zile), sau polichimioterapie in diverse scheme: CHOP (ciclofosfamida, antraciclina, vincristina, prednison); CVP (ciclofosfamida, vincristina, prednison), CAVE (ciclofosfamida, antraciclina, vincristina, etoposid)

NOI ORIENTARI TERAPEUTICE

Interferon alfa si gamma. Se folosesc pentru efectul imunomodulator si antiproliferativ.

Doza:

3-5-10 mil. unit. x 3 ori/saptimana; se poate asocia cu PUVA, chimioterapie sau cu retinoizi sistemici.

Retinoizii. Se folosesc in stadii avansate sau forme refractare de boala; actioneaza pe receptorii de pe suprafata limfocitelor, influentand diferentierea celulara, cand actioneaza pe receptorii RAR (acitretin 0,5 mg/kg/zi si izotretinoin 0,5-1,5 mg/kg/zi) sau induc apoptoza, atunci cand actiunea lor este asupra receptorilor RXR (betarotenul 300mg/mp).

Interleukina 2 cuplata cu proteina de fuziune a toxinei difterice – ONTAK (dinileukin diftitox). Deoarece limfocitele T maligne exprima pe suprafata lor un numar crescut de receptori pentru IL-2, acest produs se leaga de receptori pentru IL-2, iar toxina difterica inhiba sinteza proteica, determinand moartea celulara in 72-96 ore. Se administreaza in formele rezistente la tratamentele anterioare in doza de 9-18 mg/kg/zi, 5 zile consecutiv, tratamentul repetandu-se dupa 3 saptamani si fiind necesare minimum 10 cicluri.

Anticorpi monoclonali anti-CD19, CD22, CD52 si in mod special anti-CD20, antigen exprimat pe majoritate celulelor neoplazice si care nu se exprima pe celulele stem. Induc apoptoza celulelor prin mecanism direct sau indirect. Între acestia, rituximab este un anticorp monoclonal anti-CD20 chimeric, foarte bine tolerat, cu ajutorul caruia s-au obtinut rezultate bune in 70% din cazuri.

Radioimunoterapia utilizeaza anticorpi monoclonali, cuplati cu izotopi radioactivi. Y-ibritumomab, primul produs din aceasta clasa, are drept tinta tot receptorii CD20, fiind un anticorp de tip IgG1-kappa, cuplat cu radioizotopi Z, emitatori de unde beta.

PREZENTARE DE CAZ

Pacientul P.I., in varsta de 47 de ani, provenind din mediu rural, s-a prezentat in Clinica de Dermatologie, Craiova pentru prurit deranjant, permanent si prezenta unei eruptii cutanate, constituita din placi eritemato-scuamoase, cu localizare pe trunchi si membre, simptomatologie care era prezenta de cca 1 an, cu ameliorari temporare sub tratamente cu corticoizi topici.

Antecedente patologice personale: TBC pulmonar, psoriazis (diagnosticat la varsta de 27 de ani).

Examenul obiectiv general a relevat: paloare faciala, poliadenopatie laterocervicala, axilara si inghinala, cu ganglioni elastici, mobili la planurile profunde si superficiale, avand diametrul de 1-2 cm, nedurerosi, avand celelalte aparate si sisteme fara modificari clinice.

Examenul dermatologic a evidentiat prezenta pe toracele anterior, abdomen si membre a unor placi eritemato-scuamoase, relativ bine delimitate, infiltrate, avand pe suprafata papule hiperkeratozice, zone hiperpigmentate si leziuni de grataj. Pe zonele de electie pentru psoriazis (fata dorsala a mainilor, regiunea coatelor si genunchilor), se aflau placi bine delimitate, eritemato-scuamoase caracteristice.

Examenul histopatologic, efectuat din biopsia cutanata a leziunilor de pe torace, a vizualizat un epiteliu pavimentos stratificat si keratinizat, alaturi de un infiltrat limfocitar nodular localizat in dermul superficial perianexial si perivascular insotit de fibroza (fig. 1 si 2). Aspectul obtinut la biopsia ganglionara a fost de limfom (fig. 3).

La examenul ecografic, nu a fost observata adenopatie retroperitoneala.

Discutii. Coroborand datele anamnestice, clinice si investigative, diagnosticul a fost de limfom cutanat non-hodgkinian, stadiul IV, psoriazis vulgar, pacientul fiind transferat in Clinica de Hematologie.

Am considerat cazul deosebit de interesant atat pentru aspectul eruptie cutanate, cat si pentru asocierea celor 2 tipuri de afectiuni: limfom cutanat si psoriazis, existand unele studii in literatura, care afirma ca psoriazisul are chiar un efect protector fata de neoplaziile cutanate.

Concluzii. Limfoamele cutanate sunt afectiuni cu o incidenta in crestere, recunoasterea si diagnosticarea lor cat mai precoce contribuind, alaturi de posibilitatile terapeutice actuale, la imbunatatirea calitatii si cresterea sperantei de viata la acesti bolnavi. Am considerat util si instructiv sa reactualizam subiectul atat pentru medicii specialisti (dermatologi, hematologi, internisti), cat si pentru medicii de familie.

Legenda figurilor

Fig. 1 - Aspectul histopatologic efectuat din biopsia cutanata (col. H.E.).

Fig. 2 - Detaliu din fig. 1.

Fig. 3 - Aspect de limfom - biopsie ganglionara (col. H.E.).


BIBLIOGRAFIE SELECTIVA

Anderson KC, Bates MP si colab. – Expression of human B-cell-associated antigens on leukemias and lymphomas: a model of human differentiation. Blood, 1984; 63, 1424-1433.

Glass AG, Karnell LH, Menck HR - The National Cancer database report on non-Hodgkin lymphoma. Cancer, 1997, 80.2311-2320.

Lymphoma Network Webpage

Medeiros LJ, Van Krieken JH si colab. – Association of bcl-1 rearrangements with lymphocytic lymphoma of intermediate differentiation, Blood, 1990;76. 2086-2090.

Pettengell R – Autologous stem cell transplantation in follicular non-Hodgkin lymphoma. Bone Marouw Transplant, 2002;29 S1-4.

Stoicescu I, Florescu M, Simionescu C, Georgescu C - Dermatohistopatologie. Ed. Universitaria, Craiova, 2002, 249-251.

|olea I. Et. Al. – Dermatovenerologie clinica, editia a II-a, Ed. Medicala Universitara Craiova, 2002

Vose JM – Classification and clinical course of low-grade non-Hodgkin lymphoma with overview of therapy. Ann Oncol Semin Oncol, 2000;27 74-78.