emecebe reloaded

Bine ai venit la EMCB
24.11.2017, 09:20

Purpura trombocitopenica autoimuna la copil

Hematologie

Autor: I.D. Bleahu*

* Dr. I.D. Bleahu, Clinica de Pediatrie, U.M.F. "Carol Davila", Institutul Clinic Fundeni Bucuresti

EMC MEDICINA INTERNA NOIEMBRIE

Acest articol prezinta purpura trombocitopenica autoimuna idiopatica (PTAI) la copil, ca si formele secundare de trombocitopenie autoimuna. Termenul de purpura trombocitopenica idiopatica se refera la acele forme, in care factorii etiologici exogeni nu pot fi depistati. Anumite tipuri de purpura trombocitopenica secundara, incluzand cele asociate lupusului eritematos sistemic, administrarii de medicamente sau unor maladii diverse, sunt prezentate separat. Formele acute de PTAI la copil se deosebesc de cele cronice din punct de vedere al incidentei, prognosticului si mijloacelor terapeutice.

Trombocitopenia este definita prin scaderea numarului de plachete in sangele circulant. Desi exista o diversitate larga a bolilor, care asociaza trombocitopenie, scaderea numarului de trombocite se produce prin 4 mecanisme patogenice, respectiv: trombocitopenia artefactuala, deficit de productie plachetara, distructie plachetara accelerata, anomalie de distributie a masei plachetare totale.

Trombocitopeniile pot fi grupate in trombocitopenii prin mecanisme imunologice si trombocitopenii non-imunologice.

Trombocitopenia artefactuala sau falsa constituie o anomalie de laborator determinata in principal de prezenta unor plachete gigante, sau de aglutinarea plachetelor (pseudo trombocitopenie). Aglutinarea plachetelor apare in prezenta aglutininelor anticoagulante (imunoglobuline G, A, M). Aceste fenomen este frecvent intalnit cand recoltarea sangelui se face intr-un recipient care contine anticoagulant de tip EDTA.

Purpura trombocitopenica autoimuna este determinata de o distructie plachetara accelerata prin autoanticorpi, alloanticorpi sau prin depunere de complexe imune la nivelul membranei plachetare. Plachetele sunt distruse in sistemul reticuloendotelial al splinei si mai rar la nivel hepatic. Purpura trombocitopenica autoimuna este numita idiopatica, in situatia in care nu poate fi identificata cauza, sau secundara, in cazul in care apare intr-un context cauzal determinat (proces infectios, colagenoza, boala limfoproliferativa, tumori solide, medicamente). Purpura trombocitopenica autoimuna este caracterizata prin trombocitopenie circulanta si un numar normal sau crescut de megacariocite la nivel medular.

PURPURA TROMBOCITOPENICA AUTOIMUNA IDIOPATICA

Purpura trombocitopenica autoimuna idiopatica (PTAI) este una dintre cele mai frecvente diateze hemoragice la copil. In majoritatea cazurilor (80-90%), are o evolutie autolimitata cu normalizarea numarului de trombocite (peste 150 000/mL) intr-un interval de maximum 6 luni de la debut. Aceasta forma, numita PTAI acuta, are incidenta maxima la varsta de 2-6 ani si apare in special iarna sau primavara, cand se inregistreaza o incidenta crescuta a infectiilor virale. De altfel, in peste 2/3 din cazuri, aparitia bolii este precedata de infectii virale. In unele cazuri, au putut fi identificate o serie de virusuri (rujeolic, varicelozosterian, Epstein-Barr, influenza, parvovirus B19). Persistenta trombocitopeniei peste 6 luni este definita ca PTAI cronica. Formele cronice apar de regula la varsta mai mare, peste 10 ani.

PATOGENIE

Fiziologic, plachetele sunt produse prin fragmentarea citoplasmei megacariocitare si au un timp de supravietuire in sange de 7-10 zile. Membrana plachetara contine o serie de receptori care interactioneaza cu diferite substraturi. In plasma bolnavilor cu PTAI, au fost depistati autoanticorpi monoclonali sau policlonali specifici pentru o serie de receptori plachetari. Prezenta acestor anticorpi a fost semnalata de William Harrington in 1951, fiind numiti, la acea data, factor trombocitopenic. Ulterior, Shulman si colab. au identificat factorul trombocitopenic ca fiind o imunoglobulina G. Anticorpii predominanti sunt molecule de tip IgG, insa au fost descrise si cazuri in care subtipul era IgM sau IgA. Anticorpii de tip IgM apar in asociere cu tipul IgG sau IgA, niciodata solitari. Incidenta lor este relativ scazuta. Prezenta moleculelor IgM sugereaza proliferarea clonala a celulelor B la bolnavii cu forme cronice de boala. Anticorpii de tip IgA au o frecventa apropiata de cea a moleculelor IgG si, in 50% din cazuri, ambele subtipuri de imunoglobuline sunt descrise la acelasi bolnav. Anticorpii de tip IgG au fost detectati in plasma intr-un procent de 50% pana la 85% din cazuri.

In vitro acesti anticorpi nu fixeaza complementul, insa activarea componentelor complementului a fost demonstrata pe suprafata plachetelor. La bolnavii cu PTAI cronica, au fost depistate complexe imune circulante, insa rolul lor patogenic este controversat. Acesti anticorpi se fixeaza pe receptorii plachetari specifici, iar plachetele purtatoare de anticorpi patrund in splina si sunt extrase din circulatie de fagocitele mononucleare (macrofage) prin intermediul receptorului Fc (FcR). Acest mecanism patogenic este confirmat prin administrarea preparatelor care contin anticorpi anti FcgR la anumiti bolnavi cu PTAI refractar. Acest tratament conduce la cresterea semnificativa a numarului de plachete. Autoanticorpii, in egala masura, pot produce inhibitia megacariopoiezei (Chang si colab.), insa nu afecteaza functiile plachetare. Importanta clinica a inhibitiei in vitro a megacariopoiezei este relativ redusa, deoarece in majoritatea cazurilor cu PTAI numarul de megacariocite medulare este normal sau crescut si determina o productie crescuta de plachete tinere. Eliberarea de plachete tinere in circulatie poate produce inhibitia megacariopoiezei (Chang si colab.), insa nu afecteaza functiile plachetare. Importanta clinica a inhibitiei in vitro a megacariopoiezei este relativ redusa, deoarece in majoritatea cazurilor cu PTAI numarul de megacariocite medulare este normal sau crescut si determina o productie crescuta de plachete tinere. Eliberarea de plachete tinere in circulatie, mai active hemostatic, si functia plachetara normala, sunt factorii care determina absenta unui sindrom hemoragic sever, in pofida unui numar extrem de redus de trombocite (sub10 000/mL). Comparativ cu nivelurile extrem de crescute a trombopoietinei, observate in deficitele de productie plachetara, in cazurile cu PTAI, concentratia trombopoietinei in plasma este normala sau usor crescuta. Antigenele plachetare specifice autoanticorpilor sunt reprezentate de o serie de glicoproteine membranare, respectiv: GPIIb/IIIa, receptor pentru fibrinogen, receptor pentru colagen (a2b1), complexul Ib/IX/V, GMP-140 (un singur caz). Autoanticorpii se pot lega si de glicosfingolipide sau cardiolipina. Anticorpii antifosfolipidici au fost identificati in 69 de cazuri din 149 de bolnavi (adulti si copii) cu PTAI, insa nu par a juca nici un rol in patogenia bolii (Stasi R).

Daca prezenta autoanticorpilor este bine documentata, in schimb, factorii care determina raspunsul imun anormal nu sunt elucidati. Prin corelatie cu mecanismul imun, care ar determina aparitia tipului 1 de diabet zaharat, s-a postulat ideea ca un virus cu antigene asemanatoare antigenelor proprii plachetare ar putea initia fenomenul autoimun (Rand si colab.). In anumite studii au fost evidentiate anomalii functionale si fenotipice ale limfocitului T, care ar putea sta la baza dereglarii imunologice. Aceste clone T reactive anormale au fost detectate atat in plasma, cat si la nivel splenic la copii cu PTAI cronic. De asemenea, au fost semnalate niveluri serice crescute ale citokinelor proinflamatorii (IL-2, IL-1) si interferon gama si niveluri serice scazute, concomitent, a interleukinei-4 (Semple J si colab.). Prin metode radioizotopice cu indium 111 sau crom 51, s-a demonstrat ca timpul de supravietuire a plachetelor in plasma este redus la 2-3 zile sau chiar ore. Bolnavii cu trombocitopenie moderata sau usoara prezinta un timp de supravietuire plachetara mai mare, comparativ cu trombocitopeniile severe, insa nu toate studiile au remarcat o corelatie intre numarul de plachete si timpul de supravietuire in plasma. Scurtarea supravietuirii plachetare apare, in majoritatea cazurilor, prin sechestrare splenica, insa in situatii mai rare sechestrarea se poate produce concomitent sau predominant in celulele reticuloendoteliale din ficat sau din maduva. Acest fenomen explica esecul terapeutic al splenectomiei in PTAI severa. In formele severe, s-a demonstrat o crestere a nivelurilor serice ale factorului de crestere stimulator al coloniilor de macrofage, cat si o formare in exces de rozete plachete-macrofage in vitro, in culturi. In afara mecanismului de distructie introsplenica a plachetelor, mediat de sistemul macrofagic, splina ar putea avea un rol relativ important in productia de anticorpi antiplachetari.

MANIFESTARI CLINICE SI DATE DE LABORATOR

In formele acute la copil, debutul este relativ brutal, cu aparitia manifestarilor purpurice sau a sangerarilor mucoase. Splenomegalia este absenta.

In peste 75% dintre cazuri, anamneza deceleaza o infectie virala anterioara, care precede aparitia manifestarilor clinice cu 1-3 saptamani (boala respiratorie, rubeola, rujeola, varicela) sau administrarea unui vaccin cu virus viu. Chiar in situatia in care trombocitopenia este relativ severa, manifestarile hemoragice sunt moderate/usoare si la 90% dintre cazuri ele se remit, indiferent de tratament, in cateva zile sau in cateva luni, in medie in 4-6 saptamani. O trombocitopenie persistenta peste 6 luni este considerata PTAI cronica, insa la copil au fost raportate si remisiuni spontane dupa 6 luni.

Formele cronice au o evolutie ciclica sau intermitenta, cu episoade hemoragice de cateva zile sau saptamani, urmate de perioade de remisiune, frecvent incompleta. Remisiunile spontane sunt mai rare in PTAI cronice. Preponderenta pe care o au formele acute la copil (peste 80% dintre cazuri) confera PTAI un prognostic favorabil la aceasta categorie de varsta.

Intr-un procent redus de cazuri (sub5%), pot sa apara manifestari hemoragice severe la nivelul mucoasei nazale (epistaxis), gastrointestinale (melena, hematemeza, hematurie sau menoragii).

Menoragia poate fi o manifestare relativ frecventa si, uneori, unica manifestare la pubertate sau adolescenta.

Epistaxisul apare din cauza leziunilor petesiale, situate pe mucoasa nazala.

Hematuria isi are originea, de regula, la nivelul mucoasei ureterale sau a vezicii urinare si foarte rar provine din parenchimul renal.

Sangerarile gingivale sau aparitia de bule hemoragice la nivelul mucoasei bucale sunt putin frecvente.

Manifestarile hemoragice severe sunt corelate cu scaderea numarului de trombocite sub 10 000/mL, insa aceasta valoare a plachetelor nu conduce automat la sindrom hemoragic sever. Asocierea cu alte diateze hemoragice este considerata ca factor de risc crescut pentru sangerare severa.

Hemoragia intracraniana reprezinta cea mai severa complicatie in PTAI la copil. Incidenta ei variaza in functie de studiile clinice intre 0,1% si 0,5%. Factorii de risc pentru aparitia hemoragiei intracraniene nu sunt inca bine cunoscuti. In anumite cazuri, au fost identificate anumite cauze precipitante, cum ar fi coexistenta malformatiei arteriovenoase sau ingestia de aspirina. In multe dintre cazurile cu hemoragie intracraniana, numarul de plachete este situat sub valoarea de 10 000/mL, astfel incat, multi practicieni considera ca mentinerea numarului de plachete peste 20 000/mL inlatura riscul de hemoragie intracraniana. Totusi, 1/3 dintre cazurile care au decedat cu aceasta complicatie au beneficiat de tratament. Din aceasta cauza, partizanii atitudinii non-interventioniste considera ca argumentul abstinentei terapeutice este, in principal, reprezentat de faptul ca introducerea tratamentului nu previne aparitia hemoragiei intracraniene.

Intr-un studiu, relativ recent, Medeiros si colab. demonstreaza ca initierea tratamentului, in cazurile cu hemoragie severa, produce controlul hemoragiei si scade riscul complicatiilor hemoragice letale, in pofida absentei imbunatatirii semnificative a numarului de trombocite. La acest grup particular de copii cu PTAI, care raspund insuficient la tratament, rezolutia sangerarii nu trebuie corelata cu numarul plachetelor circulante. O multitudine de studii de laborator au incercat identificarea unor parametrii cu rol predictiv asupra riscului de sangerare. De regula, timpul de sangerare la bolnavii cu PTAI este disproportionat de scurt, fata de numarul de plachete circulante, ceea ce sugereaza existenta unor factori suplimentari, care reduc riscul de sangerare. Un astfel de factor poate fi dimensiunea si varsta plachetelor. Plachetele tinere "reticulare" si de dimensiuni mai mari au o capacitate hemostatica mai mare. Un studiu demonstreaza ca volumul plachetar mediu scazut sub 8 constituie un factor predictiv important pentru aparitia sangerarii (Kenet G si colab.).

Masurarea plachetelor reticulate (plachete tinere cu continut inalt de ARN) si nivelul plasmatic al trombopoietinei au o semnificatie patogenica, iar un numar crescut de plachete tinere este corelat cu risc scazut de hemoragie severa (Koh si colab.).

Hemograma, cu exceptia trombocitopeniei, este de regula normala. Trombocitopenia este definita prin scaderea numarului de plachete sub 100 000/mL. Bolnavii cu valori ale trombocitelor cuprinse intre 50 000/mL si 100 000/ml sunt asimptomatici. Manifestarile hemoragice survin cand numarul de plachete scade sub 50 000/mL, mai frecvent sub 30 000/mL. De regula numarul de leucocite este normal. Neutrofilia sau limfocitoza indica o infectie bacteriana sau virala concomitenta sau recenta. Anemia, daca este prezenta, este moderata sau usoara si este determinata de sindromul hemoragic (anemie normocitara) sau de carenta concomitenta de fier (anemie microcitara). Frotiul de sange periferic evidentiaza plachete de dimensiuni mai mari (3-4 mm in diametru) si plachete de dimensiuni mici sau fragmente plachetare (considerate echivalentul schizocitelor si microsferocitelor, care apar in anemiile hemolitice). Trasaturile hematologice inconsistente cu diagnosticul de PTAI sunt reprezentate de: prezenta plachetelor gigante, a schizocitelor, a macrocitelor, a celulelor rosii nucleate sau a celulelor blastice. Timpul de sangerare este prelungit iar retractia cheagului este deficienta. Testele de coagulare sunt normale.

Estimarea volumului plachetar mediu (VPM) si a heterogenitatii diametrului plachetar (platelet distribution width: PDW) poate fi utila pentru evaluarea bolnavilor cu PTAI. Cresterea PDW reflecta un grad anormal de anizocitoza plachetara. VPM nu este corelat cu numarul de trombocite si poate fi normal, chiar in prezenta unei trombocitopenii severe. Valori scazute ale VPM au fost raportate in bolile insotite de splenomegalie importanta (boli mieloproliferative), in cursul tratamentelor citostatice sau in trombocitopeniile septice.

Nivelul de trombopoietina in PTAI este normal sau usor crescut.

Medulograma evidentiaza o crestere a numarului si dimensiunilor megacariocitelor, insa nu este necesara pentru diagnostic la copii cu tablou clinic si hematologic tipic pentru PTAI. In prezenta organomegaliei, adenopatiilor sau a altor modificari hematologice, in afara trombocitopeniei (suspiciune de leucemie acuta), efectuarea punctiei medulare devine obligatorie, de regula anterior corticoterapiei.

Testele care masoara diferite tipuri de imunoglobuline, incluzand anticorpi antiplachetari, imunoglobulinele legate de suprafata plachetara, sunt extrem de sensibile, insa sunt nespecifice, deoarece anticorpi antiplachetari sunt prezenti in concentratii serice crescute si in trombocitopeniile non-imune sau chiar la indivizi normale. Pe de alta parte, testele care evalueaza anticorpii antiglicoproteine plachetare au o specificitate inalta (peste 90%) insa o sensibilitate scazuta (40-60%).

DIAGNOSTIC

Diagnosticul PTAI este, in mod uzual, un diagnostic prin excludere, bazat pe prezenta trombocitopeniei si eliminarea altor cauze prin anamneza, examen fizic, hemograma.

Exceptand manifestarile purpurice, de regula, examenul fizic este normal si starea generala a copilului este buna. Datele anamnestice trebuie sa excluda ingestia anterioara de medicamente, deoarece anumite medicamente (penicilina, sulfonamidele etc.), in cazuri rare, produc o trombocitopenie, imposibil de distins de trombocitopenia imuna. O trombocitopenie ereditara, inclusiv tipul 2B al bolii von Willebrand poate mima PTAI, insa istoricul familial este pozitiv. Trombocitopenia poate sa apara in sindromul DiGeorge si reprezinta o manifestare caracteristica a sindromului Wiskott-Aldrich. Trombocitopenia imuna este una dintre manifestarile hematologice frecvente in infectia cu HIV. Din aceasta, prezenta unor infectii recurente, anormale ca frecventa sau gravitate, poate conduce la diagnosticul sindromului de imunodeficienta congenitala sau dobandita. In anamneza, trebuie avuta in vedere vaccinarea cu virus viu in antecedentele recente. Asocierea trombocitopeniei cu o serie de malformatii scheletice si/sau statura mica, poate sugera o anemie Fanconi sau sindromul TAR. Hepatosplenomegalia, adenopatiile, anemia, durerile osoase, fac parte din tabloul clinic al unei leucemii acute. Eritemul cutanat, tumefactiile articulare, febra, pot sa apara in contextul unei boli severe autoimune (lupus eritematos sistemic).

TRATAMENT

La copil, PTAI este de regula o boala benigna si evolutia ei este autolimitata. Tratamentul este rezervat copiilor cu trombocitopenie severa (sub 20 000/mL) si cu manifestari hemoragice sau in cazurile in care PTAI devine cronica.

In cazurile cu hemoragii severe, care antreneaza risc vital, tratamentul nu este standardizat. Se recomanda doze mari de corticosteroizi (30 mg/kg/zi metilprednisolon intravenos) si doze mari de imunoglobuline i.v., ca si transfuzie plachetara, in bolus sau in perfuzie continua. Daca tratamentul medical este ineficace, se poate recurge la splenectomie in urgenta. In cazurile fara manifestari hemoragice, dar cu trombocitopenie sub 20 000/mL, exista controverse legate de aplicarea tratamentului.

Este unanim recunoscut ca tratamentul medical nu modifica evolutia bolii, dar poate scurta perioada trombocitopeniei profunde. Argumentele atitudinii non-interventioniste, bazata exclusiv pe supraveghere medicala, sunt reprezentate de costul tratamentului, posibilitatea efectelor adverse si, in principal, de faptul ca, in multe cazuri, masurile terapeutice nu previn aparitia hemoragiei intracraniene.

Principalele masuri terapeutice utilizate la copil includ: corticoterapia, imunoglobulinele si splenectomia.

Corticoterapia. Tratamentul corticosteroid reprezinta masura terapeutica de electie; din cauza costului ridicat al tratamentului cu imunoglobuline, insa, utilizarea prelungita sau recurenta a corticoterapiei poate determina o serie de efecte secundare indezirabile (crestere ponderala, hipertensiune arteriala, hiperglicemie, osteoporoza, cataracta etc.). Exista o multitudine de studii publicate si o varietate de scheme terapeutice. Principalele cure corticoterapeutice utilizate in tratamentul PTAI, in perioada copilariei, sunt redate in tabelul I.

Mai multe studii prospective randomizate au fost raportate. Astfel, schema terapeutica cu prednison 2mg/kg/zi, timp de 3 saptamani, nu prezinta o eficienta terapeutica superioara comparativ cu abstinenta terapeutica (Medeiros D si colab.). Utilizarea prednisonului in doze de 4 mg/kg/zi, timp de 21 de zile, a determinat o reducere semnificativa a perioadei de trombocitopenie severa (P

Efectele favorabile ale corticosteroizilor sunt determinate de mai multe mecanisme diferite, respectiv: cresterea stabilitatii vasculare prin efect asupra celulelor endoteliale; reducerea productiei de autoanticorpi; scaderea clereance-ului plachetelor purtatoare de anticorpi; cresterea productiei plachetare la nivel medular.

Imunoglobuline (IG). Administrarea de imunoglobuline polivalente pe cale endovenoasa (IGIV) are o eficacitate mai mare decat corticoterapia sau imunoglobulinele anti-D si, dupa unii autori, reprezinta modalitatea terapeutica de electie in tratamentul PTAI la copil (Blanchette si colab.)

Costurile tratamentului sunt insa ridicate, iar efectele adverse, de regula, tranzitorii, apar frecvent, de la febra la cefalee in timpul perfuziei, la manifestari neurologice mai severe (fotofobie, meningism, meningita aseptica - Kattamis si colab.). Bercovitch si colab. au semnalat aparitia unei neutropenii moderate si tranzitorii, dupa perfuzia cu imunoglobuline, secundara prezentei anticorpilor antineutrofilici in preparat. In PTAI cronica, administrarea de IGIV este indicata in tratamentul hemoragiei severe si inainte de interventii chirurgicale sau splenectomie.

Mecanismul de actiune al IGIV consta in blocarea receptorului Fc al celulelor monocito-macrofage. In chemele terapeutice utilizate au fost folosite mai multe doze cu eficacitate comparabila, respectiv: 400 mg/kg/zi x 5 zile, 1000 mg/kg/zi x 2 zile, 500 mg/kg/zi x 2 zile sau 800 mg/kg o singura administrare. Administrarea unica a IGIV in doza de 800 mg/kg s-a dovedit la fel de eficace si mai putin toxica decat 1000 mg/kg x 2 zile.

Imunoglobulina anti-D. IG anti-D este o imunoglobulina policlonala care se leaga specific de antigenul D eritrocitar (Rh). Eritrocitele, care poarta acesti anticorpi, sunt preferential sechestrate de catre splina, astfel incat plachetele purtatoare de anticorpi nu mai sunt fagocitate de catre sistemul monocito-macrofagic (Ware si colab.) si nu sunt distruse. Administrarea IG anti-D se aplica bolnavilor Rh pozitiv si care au o splina functionala. Mai multe studii clinice au dovedit eficacitatea acestui tratament, atat in formele de PTAI acute, cat si in formele cronice refractare. Mai multi copii cu PTAI cronic, tratati cu IG anti-D, nu au mai necesitat splenectomie. Administrarea de IG anti-D nu este eficace in urgenta, deoarece cresterea numarului de plachete se produce lent dupa 72 de ore. Deoarece IG anti-D produc o hemoliza extravasculara, valorile hemoglobinei inregistreaza o scadere cu 0,5 g/dL pana la 2 g/dL, iar post-tratament testul antiglobulin direct (Coombs) devine pozitiv. Anumite studii au raportat efecte adverse severe ale tratamentului, respectiv, hemoglobinemie cu hemoglobinurie si insuficienta renala cronica.

Splenectomia. Deoarece rata remisiunilor spontane la copil este mare, indicatiile splenectomiei sunt limitate la cazurile cu boala persistenta, peste 12 luni de la diagnostic, sau la copiii cu trombocitopenie profunda si manifestari hemoragice severe, care nu raspund la corticoterapie sau la administrarea de IGIV (Mantadakis si colab.). Splenectomia conduce la normalizarea numarului de plachete in 75% dintre cazuri. Postoperator, apare o crestere rapida a numarului de plachete circulante in 24-48 de ore, acestea putand atinge valori mari in urmatoarele 10 zile. Mortalitatea operatorie este sub 1%. Splenectomia laparoscopica este preferabila tehnicii clasice, deoarece incizia este minima, spitalizarea este mai scurta si pierderile de sange sunt mai reduse.

Beneficiul si riscurile legate de splenectomie trebuie bine cantarite, din cauza complicatiilor infectioase severe, care pot sa apara in perioada copilariei. Riscul de sepsis fulminant post-splenectomie, in particular la copiii sub 5 ani, ar putea fi mai mare decat riscul unei hemoragii intracraniene. In plus, apar riscuri de hemoragie intraoperatorie sau a unor infectii postoperatorii imediate. Din acest motiv, la copil, se recomanda vaccinarea anterioara operatiei cu vaccin pneumococic (polivalent sau conjugat) si vaccin Haemophilus influenzae tip b. Utilizarea vaccinului meningococic este controversata. Profilaxia antimicrobiana zilnica cu penicilina orala trebuie continuata pe o durata de 1-3 ani post-splenectomie. Un procent de 20-25% dintre bolnavi nu raspund la acest tratament si raman cu trombocitopenie persistenta.

Tratamentul formelor refractare. Daca bolnavii sunt asimptomatici si numarul de plachete este intre 30 000/mL si 50 000/mL, singura masura poate fi reprezentata de supraveghere stricta. Bolnavii simptomatici cu valoarea trombocitelor sub 30.000/mL, cu un raspuns initial la corticoterapie pot fi retratati cu prednison in doza minima, care mentine bolnavul asimptomatic.

Masurile terapeutice aditionale, care pot avea o oarecare eficacitate terapeutica, includ administrarea de IGIV, pulsterapie cu dexametazona sau metiloprednisolon, imunosupresie cu azatioprin sau ciclofosfamida, alcaloizi vinca, danazol si a-interferon.

Tratamentul imunosupresor trebuie rezervat cazurilor care nu raspund la corticoterapie sau splenectomie, insa rezultatele terapeutice la copil sunt nesatisfacatoare. Tratamentul cu azatioprina pare sa conduca la remisiuni pe termen lung la adulti, cu efecte toxice minime, insa eficacitatea la copil nu a fost dovedita. Rezultatele obtinute cu ciclofosfamida singura sau in asociere cu alti agenti chemoterapici sau cu pulsterapie cu metilprednisolon sunt variabile, iar efectele toxice, in special asupra hematopoiezei, pot fi importante.

Danazolul, un derivat androgenic, in doze de la 50mg/zi pana la 800mg/zi, poate produce o crestere a plachetelor circulante prin alterarea receptorilor Fc de pe suprafata fagocitelor.

Tratamentul cu a-interferon conduce la cresterea numarului de plachete in peste 50% din cazuri. Administrarea se face subcutanat de 3 ori pe saptamana, iar efectele adverse sunt minore.

Tratament suportiv. Transfuziile plachetare pot determina o oarecare crestere a numarului de plachete si pot fi practicate in prezenta unor complicatii hemoragice severe (hemoragia subarahnoidiana). Administrarea lor este indicata doar in situatia unui sindrom hemoragic sever sau la bolnavi cu sindrom hemoragic inainte de splenectomie. Daca numarul de plachete este peste 50 000/mL, transfuzia preoperatorie nu este indicata. In cazurile cronice, administrarea de plachete poate conduce la aparitia alloanticorpilor antiplachetari. Plasmafereza este o masura terapeutica eficienta la copii cu hemoragie masiva. In cazurile cu menoragie severa, tratamentul cu hormoni anovulatori este o masura terapeutica de ajutor.

PURPURA TROMBOCITOPENICA AUTOIMUNA SECUNDARA

Trombocitopenia imuna a fost raportata in colagenoze si alte variate boli autoimune (timoame, miastenia gravis, tiroidita Hashimoto), in infectii si o serie de boli limfoproliferative, incluzand boala Hodgkin.

Distructia plachetara crescuta poate fi rezultanta atat a cuplarii autoanticorpilor sau a complexelor imune pe suprafata plachetelor, cat si a activarii complementului.

Un procent redus (5%-15%) de bolnavi cu purpura trombocitopenica autoimuna in momentul diagnosticului indeplinesc criteriile pentru lupus eritematos sistemic (LES). Multi dintre bolnavii cu purpura trombocitopenica asociaza prezenta anticorpilor antinucleari si dintre acestia un procent redus dezvolta intr-un interval de cativa ani LES. Riscul de aparitie a LES la aceasta categorie de bolnavi este corelat cu niveluri inalte de anticorpi antinucleari si cu prezenta anticorpilor anti-ADN nativ.

Trombocitopenia imuna poate sa apara in infectiile cu virusuri herpetice, in hepatite acute virale, tuberculoza si infectia cu HIV.

Administrarea a variate medicamente poate determina aparitia trombocitopeniei autoimune. Anticorpii antiplachetari indusi de medicament sunt rezultatul unei reactii idiosincrazice si incidenta lor este rara. Acesti anticorpi pot reactiona cu plachetele fie in prezenta medicamentului, fie in absenta lui (autoanticorpi). Anticorpii, care apar dupa administrarea de vancomicina sau sulfonamida, se cupleaza pe glicoproteinele plachetare IIb/IIIa. In cazul heparinei, anticorpii se leaga de complexul heparina-factor 4 plachetar si acest complex molecular rezultat se fixeaza pe membrana plachetara prin intermediul portiunii Fc a moleculei anticorp. Au fost descrisi si anticorpi impotriva unor metaboliti ai medicamentului, ca in cazul cotrimoxazolului si acetaminofenului. Trombocitopenia indusa de medicamente este, de regula, severa si determina manifestari hemoragice cu debut brutal si evolutie severa. In cazul bolnavilor, care primesc medicamentul pentru prima oara, timpul necesar pentru initierea raspunsului imun primar este de 6-7 zile, insa, la cei sensibilizati, trombocitopenia poate sa apara in cateva ore. Diagnosticul si, mai ales, identificarea medicamentului cauzal, pot fi dificile.


Tabelul I Principalele cure de corticoterapie recomandate in PTAI

- Prednison 2 mg/kg/zi x 7 zile cu sevraj progresiv pana in ziua 21

- Prednison 4 mg/kg/zi x 4 zile

- Prednison 4 mg/kg/zi x 7 zile cu sevraj progresiv pana in ziua 21

- Megaterapie cu metilprednisolon 30 mg/kg/zi x 7 zile

- Megaterapie cu metilprednisolon 50 mg/kg/zi x 7 zile

- Pulsterapie cu dexametazona 40 mg/m2/zi x 4 zile/luna timp de 6 luni


BIBLIOGRAFIE

Vesely S, Buchanan GR si colab. – Self reported diagnostic and management strategies in childhood idiopathic thrombocytopenic purpura, J Pediatr Hematol Oncol, 2000, 22: 55-61.

Rand ML, Wright JF – Virus- associated idiopathic thrombocytopenic purpura, Transfus Sci, 1998, 19: 253-259.

Nugent DJ – Immune thrombocytopenic purpura: why treat, J Pediatr, 1999, 134: 3-4.

Medeiros D, Buchana G – Current controversies in the management of idiopathic thrombocytopenic purpura during childhood, Pediatr Clin North Am, 1996, 43: 757-769.

Blanchette V, Carcao M - Approach to the investigation and management of immune thrombocytopenic purpura in children, Semin Hematol, 2000, 37: 299-314.

Di Paolo JA, Buchanan G – Immune thrombocytopenic purpura, Pediatr Clin North Am, 2002, 49: 911-928.

Pickering L – American Academy of Pediatrics: Immunization in special clinical circumstances, Red Book, 2000, 25: 66-67.

Buchanan G – Quantitative and Qualitative Platelet Disorders, Clin Lab Med, 1999,19: 71-86.

Sutor A, Harms A, Kaufinehl K – Acute immune thrombocytopenia in childhood: retrospective and prospective survey in Germany, Semin Thromb Hemost, 2001, 27: 253-267.

George J – Platelets, Lancet, 2000, 355: 1531-1539.

Tarantino MD, Madden RM, Fennewald DL si colab. – Treatment of childhood acute immune thrombocytopenic purpura with anti D immune globulin, J Pediatr,1999, 134: 21-26

Mc Millan R – Autoantibodies and autoantigens in chronic immune thrombocytopenic purpura, Semin Hematol, 2000, 37: 239-248.

Tworek D, Tang C si colab. – In vivo alloimmune platelet destruction by anti HPA-1A antibody is prevented by intravenous immunoglobuline in a dosc dependent manner, Thromb Haemost, 2001, 86.

Marcaccio MJ – Laparoscopic splenectomy in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura, Semin Hematol, 2000, 37: 267-274.

Chang M, Nakagawa P si colab. – Inhibition of in vitro megakariocytopoiesis by distinct ITP plasma subgroups, Blood, 2000, 96: 627.

Dame C – Thrombopoietin in thrombocytopenias of childhood, Semin Thromb Hemost, 2000; 27: 215-225.

Semple J, Milev Y si colab. – Differences in serum cytokine levels in acute and chronic autoimmune thrombocytopenic purpura: relationship to platelet phenotype and antiplatelet T-cell reactivity, Blood, 1996, 87: 4245-4254

Oda A, Ochs HD - Wiskott Aldrich syndrome protein and platelets, Immunol Rev, 2000, 178: 111-117.

Aster R – Can drugs cause autoimmune thrombocytopenic purpura? Semin Hematol, 2000, 37: 229-238.

Chong B, Keng TB – Advances in the dragnosis of idiopathic thrombocytopenic purpura, Semin Hematol, 2000, 37: 249-260.

Koh KR, Yamane T si colab. – Pathophysiological signifieance of simultaneosus measurement of reticulated platelets, large platelets and serum thrombopoietin in non-neoplastic thrombocytopenic disorders, Eur J Haematol, 1999, 63 : 295-301.

Kurata Y, Hayashi S si colab. – Diagnostic value of tests for reticulated platelets, plsma glycocalcin and thrombopoietin levels for discriminating between hyperdestructive and hypoplastic thrombocytopenia, Am J Clin Pathol, 2001, 115: 656-664.

Medeiros D, Buchanan G – Major hemorrhage in children with idiopathic thrombocytopenic purpura, J.Pediatr., 1998, 133: 334-339.

Tarantino MD – On the conservative management of acute immune thrombocytopenia in children. J.Pediatr, 2001, 138: 787-788.

Mammen EF, Comp PC si colab. – PFA-100 system: a new method for assessment of platelet dysfunction, Semin. Thromb Hemost, 1998, 24, 195-202

Stasi R., Stipa E si colab. – Prevalence and clinical significance of elevated antiphospholipid antibodies in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura, Blood, 1994, 84, 4203-4208.

Buchanan G, Adis L – Outeome measures and treatment endpoins other than platelet count in childhood idiopathic thrombocytopenic purpura. Semin.Thromb Hemost., 2001, 27: 277-285.

Nugent D, Imfeld K, Berman M – Cytokine stimulation by platelets and GPb immunodominant peptides, Suppl Thromb Haemost, 2001, oc 995: 86.

Dickerhoff R, von Ruecker A.- The clinical course of immune thrombocytopenic purpura in children who did not receive intravenous immunoglobulins or sustained prednison treatment. J Pediatr, 2000, 137: 629-632.

George JN – Initial management of immune thrombocytopenic purpura in children, J Pediatr, 2000, 137: 598-600.

Bolton Maggs PH, Dickerhoff R, Vora A - The nontreatment of childhood ITP, Semin Thromb Hemost, 2001, 27: 269-275.

Bussel JB – Fc receptor blockade and immune thrombocytopenic purpura. Semin Hematol, 2000, 37: 261-266.

Berkovitch M, Dolinski G si colab. – Neutropenia as a complication of intravenous immunoglobulin therapy in children with immune thrombocytopenic purpura. Int J Immunopharmacol, 1999, 21, 411-415.

Kattamis AC, Shankar S, Cohen AR.- Neurologic complication of treatment of childhood acute immune thrombocytopenic purpura with intravenously administered immunoglobulin 6, J Pediatr,1997, 13:281-283.

Ware RE, Zimmerman SA.- Anti D mechanisms of action, Semin Hematol,1998, 35, 514-522.

Mantadakis E, Buchanan GR. – Elective splenectomy in children with idiopathic thrombocytopenic purpura. J Pediatr Hematol Oncol, 2000, 22: 148-153

Medeiros D, Buchanan GR.- Idiopathic thrombocytopenic purpura: beyond consensus, Curr Opin Pediatr, 2000, 12: 4-9