Atropina si atropinicele, batrane si atragatoare doamne

25.12.2004, 19:49

I. Fulga*

*Prof. Dr. Ion Fulga

Atropina este indiscutabil unul din cele mai vechi medicamente cunoscute i utilizate. Ca alcaloid, prezent n plante, precum Atropa belladonna i Datura stramonium, era cunoscut n India i Roma antica i ulterior n Evul Mediu. Indienii floseau fumul produs de arderea radacinilor i frunzelor de laur (Datura stramonium) pentru tratamentul astmului bronic, fapt observat de colonitii englezi i introdus n terapeutica Europei veacului al XIX-lea. Ulterior, s-a dezvoltat o ntreaga gama de medicamente blocante ale receptorilor colinergici muscarinici, numite medicamente parasimpatolitice. Unele din utilizarile atropinei au devenit neinteresante, altele au fost preluate de alte atropinice, dezvoltate special n acest scop. Raman, nsa, n continuare, efecte ale atropinei care nu pot fi nlocuite prin alte medicamente.

Medicamentele parasimpatolitice cuprind un grup de substante chimice naturale, de semisinteza sau sintetice, care blocheaza receptorii muscarinici. Blocarea acestor receptori are, n principiu, efecte asemanatoare diminuarii sau nlaturarii tonusului parasimpatic al organismului.

PARASIMPATOLITICELE INFLUENTEAZA SISTEMELE DE REGLARE SI CONTROL ALE ORGANISMULUI

Medicamentele parasimpatolitice, prin blocarea receptorilor muscarinici, mpiedica efectele acetilcolinei endogene asupra acestor receptori. Avand n vedere existenta unui tonus colinergic n organism, diminuarea acestuia este de natura sa produca efecte contrare celor produse de acetilcolina. Intensitatea acestor efecte este cu atat mai mare, cu cat tonusul colinergic este mai intens. Spre exemplu, efectele parasimpatoliticelor sunt mai intense la adultul tanar decat la copil sau la persoanele n varsta. De asemenea, asupra diverselor aparate i sisteme intensitatea efectelor medicamentelor parasimpatolitice este cu atat mai mare cu cat tonusul colinergic este mai intens la nivelul structurilor respective. Spre exemplu, asupra vaselor de sange medicamentele parasimpatomimetice mpiedica vasodilatatia produsa de substantele parasimpatomimetice, dar nu produc vasoconstrictie, deoarece vasele sanguine nu sunt inervate colinergic, receptorii muscarinici de la nivelul celulelor endoteliale fiind receptori extrasinaptici. Asupra intestinului, medicamentele parasimpatolitice anuleaza efectele produse prin administrarea de substante parasimpatomimetice, dar nu anuleaza complet efectele produse n urma stimularii vagale deoarece unele din fibrele postganglionare de la nivelul plexurilor mienterice nu utilizeaza ca neurotransmitator acetilcolina, ci alti neurotransmitatori, cum ar fi serotonina sau dopamina. Se poate face chiar o ierarhie a intensitatii efectelor parasimpatoliticelor asupra diverselor aparate i sisteme, n functie de doza, relatie care se coreleaza n general cu intensitatea tonusului colinergic asupra structurilor respective. Astfel, spre exemplu, atropina, parasimpatoliticul de referinta, la doze mici produce scaderea secretiei salivare, bronice i sudorale, la doze mai mari produce midriaza, tulburari de acomodatie i blocarea reflexelor cardiace vagale, cu creterea frecventei cardiace, la doze i mai mari scade motilitatea vezicii urinare i tractului gastrointestinal, iar la doze nca mai mari determina scaderea secretiei i motilitatii gastrice. În fine, termenul de intensitate a tonusului colinergic trebuie nteles n sensul prezentei acetilcolinei la nivelul structurilor respective i nu n sensul inervatiei parasimpatomimetice stricto sensu. În acest sens, este sugestiv faptul ca medicamentele parasimpatolitice scad secretia sudorala prin blocarea receptorilor muscarinici de la nivelul glandelor sudoripare, aceti receptori muscarinici apartinand nsa unor fibre nervoase vegetative simpatice.

La toate aceste aspecte, se adauga alte fenomene, rezultate din interferarea mecanismelor generale de reglare a organismului. La nivelul ganglionilor vegetativi, pe langa receptorii nicotinici, exista i unii receptori muscarinici postsinaptici, prin intermediul carora acetilcolina produce potentiale postsinaptice excitatorii. Blocarea acestor receptori este de natura sa diminueze transmiterea sinaptica ganglionara, ceea ce adauga un plus de efect parasimpatolitic, iar la unele structuri inervate dominant simpatic, un oarecare efect simpatolitic. În plus, din aceasta cauza, unele medicamente parasimpatolitice, n principal cele cu structura cuaternara de amoniu, au o mai mica selectivitate pentru receptorii muscarinici i pot bloca n oarecare masura i receptorii nicotinici ganglionari, fenomen care este de natura sa accentueze efectele blocarii receptorilor muscarinici, dar sa aduca i alte efecte caracteristice blocarii ganglionare, cum ar fi hipotensiunea arteriala ortostatica sau impotenta sexuala, la doze mari. Exista, de asemenea, receptori muscarinici presinaptici atat la nivelul sinapselor colinergice cat i la nivelul sinapselor adrenergice. Blocarea acestor receptori presinaptici crete eliberarea acetilcolinei n fanta sinaptica, diminuand n oarecare masura efectul blocarii receptorilor muscarici postsinaptici i crescand, tot n oarecare masura, tonusul sistemului simpatic. De asemenea, unele medicamente parasimpatomimetice, n special cele cu structura aminica nepolara i mai putin cele cu structura cuaternara de amoniu polara, strabat bariera hematoencefalica, patrund n creier i blocheza receptorii muscarinici din sistemul nervos central. Aceasta face ca medicamentele respective sa aiba efecte nervos centrale, iar prin blocarea unor receptori muscarinici de la acest nivel, sa creasca tonusul vagal, ceea ce este de natura sa contracareze partial unele din efectele blocarii receptorilor muscarinici din periferie.

ATROPINA MEDICAMENT PARASIMPATOLITIC PROTOTIP

Cel mai vechi medicament parasimpatolitic, care este n acela timp parasimpatoliticul de referinta, este atropina sau hiosciamina. Este un alcaloid continut n unele plante cum sunt Atropa belladonna si Datura stramonium; din punct de vedere chimic, este esterul acidului tropic cu o baza organica complexa numita tropina.

Atropina exista n 2 forme izomerice, una levogira i alta drextrogira, dar forma levogira (l-hiosciamina) este de cel putin 100 de ori mai activa decat forma dextrogira (d-hiosciamina). Preparatele comerciale sunt racemizate (contin ambii izomeri) i, n principiu, efectul lor este cu atat mai intens, cu cat forma levogira este n proportie mai mare. Structura aminica nepolara confera moleculei o liposolubilitate, care i permite sa traverseze cu uurinta membranele biologice.

Medicamentul se absoarbe bine din tubul digestiv i la nivelul mucoaselor, dar strabate relativ greu tegumentele, cu exceptia tegumentului situat posterior de lobul urechii (sic !). Patrunde bine n majoritatea tesuturilor i strabate bariera hematoencefalica.

Eliminarea medicamentului din organism se face n proportie de 60 % prin excretie urinara, restul fiind metabolizat prin hidroliza i conjugare.

Animalele rozatoare prezinta o atropinesteraza (atropinaza), care metabolizeaza i elimina rapid substanta din organism, ceea ce face ca aceste animale sa suporte doze mari de atropina. Este foarte probabil un mecanism adaptativ la modul lor de hranire.

Timpul de njumatatire este n jur de 2 ore, dar la nivelul ochiului medicamentul persista mult mai multa vreme. Toate acestea fac ca atropina sa actioneze asupra multor organe, aparate i sisteme.

Actiunea atropinei asupra cordului. Aatropina crete frecventa sinusala, producand tahicardie, crete excitabilitatea fibrelor miocardice, crete viteza de conducere atrioventriculara, crete contractilitatea fibrelor atriale i diminueaza intensitatea reflexelor vagale. Toate aceste efecte sunt prezente numai la nivelul atriilor i portiunii superioare a jonctiunii atrioventriculare, restul cordului nefiind inervat vagal. În general, la doze terapeutice, efectele atropinei asupra cordului nu sunt atat de importante, ncat sa produca modificari ale tensiunii arteriale. Tahicardia consta n creterea frecventei cardiace de repaus, dar nu i a frecventei maximale de efort. Efectul tahicardizant poate fi util terapeutic, n tratamentul unor bradicardii excesive, n special n bradicardia care poate fi produsa de digitalice, medicamente care cresc tonusul vagal. Uneori, la doze mici, atropina produce o bradicardice paradoxala. Aceasta este foarte probabil determinata de blocarea unor receptori muscarinici nervos centrali, cu creterea consecutiva a tonusului vagal. Dozele mari produc nsa ntotdeauna tahicardie. Acest efect paradoxal al creterii tonusului vagal se poate manifesta uneori i asupra vitezei de conducere atrioventriculare. Totui, efectul principal al atropinei asupra jonctiunii atrioventriculare este acela de cretere a vitezei de conducere i acest efect poate fi util terapeutic, n tratamentul unor blocuri atrioventriculare, daca aceste blocuri intereseaza portiunea superioara a jonctiunii, care este inervata vagal. Atropina este, n mod special, eficace n tratamentul blocului digitalic. Creterea vitezei de conducere atrioventriculare face ca atropina sa creasca frecventa ventriculara la bolnavii cu fibrilatie atriala sau flutter atrial. Diminuarea intensitatii reflexelor vagale permite utilizarea atropinei, pentru prevenirea stopului cardiac reflex, care poate sa apara n cursul unor manevre, cum ar fi punctia pleurala, administrarea intravenoasa a unor substante de contrast, precum i utilizarea atropinei ca preanestezic.

Actiunea atropinei asupra vaselor sanguine. Atropina produce n doze mari vasodilatatie. Mecanismul este neprecizat, dar se apreciaza n general ca vasodilatatia este o modalitate de cretere a termolizei, compensator scaderii termolizei, ca urmare a scaderii secretiei sudorale.

Actiunea atropinei asupra aparatului digestiv. Efectele atropinei sunt multiple.

La nivelul cavitatii bucale, medicamentul scade secretia salivara, uscaciunea gurii fiind un efect nedorit comun al amedicamentului. Uneori, scaderea secretiei salivare este atat de importanta, ncat determina tulburari de vorbire.

La nivelul stomacului, inhiba secretia clohidropeptica i motilitatea. Este inhibata mai mult secretia bazala, decat secretia provocata. Scade, n principal, secretia produsa n faza cefalica, mai putin cea produsa n faza gastrica i foarte putin cea din faza intestinala. Aciditatea gastrica scade mai putin, comparativ cu scaderea secretiei de acid clorhidric, deoarece este redusa de asemenea secretia ionilor bicarbonat. Se reduce, de asemenea, secretia de mucus, care are rol protector pentru mucoasa gastrica, dar efectul scaderii secretiei de mucus este nsotit de scaderea secretiei de pepsina. Scaderea secretiei clorhidropeptice permite utilizarea atropinei pentru tratamentul ulcerului gastric sau duodenal. În ultima vreme, nsa, medicamentul este tot mai putin utilizat n acest scop, din cauza efectelor nedorite i aparitiei altor medicamente antiulceroase mai active i mai bine suportate. Scaderea motilitatii propulsive a stomacului este nsotita de creterea tonusului sfincterului piloric i mult mai putin a tonusului sfincterului cardial. Aceasta ntarzie golirea stomacului i favorizeaza refluxul gastroesofagian. Întarzierea golirii stomacului a fost considerata utila terapeutic n tratamentul ulcerului gastric sau duodenal, deoarece prelungea timpul de actiune al medicamentelor antiacide asociate atropinei i care actioneaza numai la nivelul stomacului. Favorizarea refluxului gastroesofagian face ca atropina sa agraveze esofagita peptica de reflux, boala n care medicamentul este contraindicat.

Actiunea atropinei asupra intestinului. Atropina scade motilitatea propulsiva, crete tonusul sfinterelor i scade secretia intestinala. Scaderea motilitatii digestive este mai intensa decat scaderea secretiei glandelor intestinale. Diminuarea tranzitului intestinal permite utilizarea atropinei ca antidiareic. În alte conditii, diminuarea tranzitului intestinal determina constipatie, ca reactie adversa. Diminuarea tranzitului intestinal produsa de atropina nu este nsa niciodata atat de intensa, ncat sa apara ileus paralitic, probabil datorita faptului ca acetilcolina nu este singurul neurotransmitator, prin intermediul caruia este controlata motilitatea tubului digestiv.

Actiunea atropinei asupra aparatului respirator. Atropina scade secretiile i relaxeaza musculatura bronica. Sunt diminuate secretiile salivara, faringiana i traheobronica, iar acest fapt previne aparitia laringospasmului, n cursul anesteziei generale, ceea ce permite utilizarea atropinei ca preanestezic. La bolnavii respiratori, scaderea secretiilor traheobronice crete vascozitatea acestora, ngreunandu-le eliminarea, ceea ce poate avea consecinte negative. Bronhodilatatia a facut ca atopina sa fie principalul antiastmatic utilizat naintea introducerii n terapeutica a adrenalinei (1920). Efectul bronhodilatator este nsotit de frecvente efecte nedorite, ceea ce face ca astazi atropina sa nu mai fie utilizata ca antiastmatic. Exista, nsa, alte preparate parasimpatolitice, administrate pe cale inhalatorie, care sunt folosite ca antiastmatice (ipratropiul).

Actiunea atropinei asupra organelor cavitare. Atropina determina relaxarea musculaturii propulsive si creterea tonusului sfincterelor. Efectul este bine demonstrat asupra aparatului urinar, calice, bazinet, uretere i vezica urinara, i permite utilizarea medicamentului pentru tratamentul colicilor renale sau al spasmelor vezicale, aparute n cursul infectiilor urinare sau al unor manevre urologice. Îngreunarea golirii vezicii urinare poate fi nsa cauza de glob vezical, n special la bolnavii cu adenom de prostata, boala n care medicamentul este contraindicat. Asupra vezicii biliare, efectele sunt probabil neglijabile, astfel ncat utilizarea medicamentului pentru tratamentul colicilor biliare este probabil discutabila. Dei uterul este inervat colinergic, atropina practic nu influenteaza motilitatea uterina.

Actiunea atropinei asupra ochiului. Atropina determina scaderea secretiei lacrimale, relaxarea muchiului circular al irisului i al muchiului ciliar i creterea presiunii intraoculare. Efectele sunt prezente numai la dozele terapeutice mari, n cazul administrarii sistemice, dar sunt intense i persista mai mult de 7 zile, n cazul administrarii locale, prin instilatii conjunctivale. Relaxarea muchiului circular al irisului determina midriaza, care de obicei este cauza de fotofobie. Midriaza nsotita de paralizia muschiului ciliar este utila pentru examenul fundului de ochi. Relaxarea muchiului ciliar aplatizeaza cristalinul, producand tulburari de vedere. Este mpiedicata vederea de aproape, iar obiectele par mai mici decat n realitate. Midriaza i aplatizarea crstalinului prin relaxarea musculaturii ciliare departeaza irisul de cristalin, ceea ce permite utilizarea atropinei pentru profilaxia sinechiilor, care pot sa apara n cursul iritelor. Creterea presiunii intraoculare face ca atropina sa fie contraindicata la bolnavii cu glaucom.

Actiunea atropinei asupra tegumentelor. Atropina determina scaderea secretiei sudorale cu uscaciunea pielii. În doze mari acest efect determina mpiedicarea termolizei, ceea ce la copii poate fi cauza de febra. Compensator, se produce vasodilatatie, pielea dobandind culoare roie, uneori mimand o eruptie cutanata.

Actiunea atropinei asupra sistemului nervos central. Efectele atropinei sunt multiple, deoarece medicamentul strabate bariera hematoencefalica. Prin blocarea unor receptori muscarinici din creier, medicamentul crete tonusul vagal, ceea ce contracareaza partial unele din efectele parasimpatolilitice periferice. Blocarea unor receptori muscarinici din corpul striat are efecte antiparkinsoniene atat n boala Parkinson, cat i n tulburarile extrapiramidale, produse de medicamentele neuroleptice. Astazi, atropina se folosete putin n acest scop, fiind nlocuita de alte medicamente antimuscarinice, cu o mai buna penetrabilitate n sistemul nervos central. În plus, unele medicamente neuroleptice, care prezinta i efecte antimuscarinice, dezvolta un sindrom extrapiramidal de intensitate mai mica. În doze mari, atropina dezvolta fenomene de hiperexcitabilitate, agitatie, uneori chiar halucinatii i delir.

Posologie. Atropina este unul din medicamentele utilizate nca din antichitate, initial sub forma unor preparate din plante care contin atropina, ulterior sub forma atropinei pure. Substanta fiind putin solubila n apa de obicei se utilizeaza sub forma de saruri (sulfat, clorhidrat, metonitrat, etc). Pentru efecte sistemice, medicamentul se poate administra pe cale orala sau injectabila intravenos sau subcutanat doza variind n general ntre 0,3 mg i maximum 1 mg, pentru o data, fara a se depai 2 mg/zi, indiferent de calea de administrare. Exista comprimate de atropina, solutie buvabila de atropina i solutii injectabile de atropina, de obicei n concentratie de 0,1 %.

Preparatele pe baza de beladona (pulbere, tinctura sau extrtact) sunt astazi mai putin utilizate.

Indicatii. Principalele indicatii sunt ca preanestezic sau pentru prevenirea reflexelor vagale, n cursul unor interventii terapeutice sau diagnostice (endoscopii, punctii diverse, administrarea de substante de contrast, etc), tratamentul intoxicatiilor cu substante organofosforice sau cu ciuperci, care contin muscarina, tratamentul colicilor sau spasmelor diveselor organe cavitare (aparat urinar, tub digestiv i sistem bilio-pancreatic, aparat genital, etc.), bradicardie sau bloc atrioventricular, n special cele produse de digitalice. Mai rar, se utilizeaza ca antidiareic sau n hipersudoratie. Utilizarea atropinei n tratamentul ulcerului gastric sau duodenal sau n tratamentul bolii Parkinson a fost practic abandonata, prin aparitia unor medicamente mai eficace i mai bine suportate.

În oftalmologie, atropina se utilizeaza n instilatii conjunctivale sub forma de solutie oftalmica n concentratie de 0,3 – 1 %. Solutiile oftalmice sunt n general de10 ori mai concentrate decat solutiile pentru administrare sistemica i daca sunt administrate pe cale sistemica prezinta risc de intoxicatie acuta. Principala indicatie este pentru profilaxia sinechiilor n irite. Pentru examenul fundului de ochi, atropina se utilizeaza din ce n ce mai putin, din cauza duratei lungi de actiune n administrare conjunctivala.

Reactii adverse. Cele mai frecvente efecte nedorite care pot sa apara la dozele terapeutice sunt uscaciunea gurii, constipatia, midriaza, roeata tegumentelor i tenesmele vezicale. Rar, apar nsa fotofobie, cicloplegie, i tahicardie.

Reactiile adverse nervos centrale sunt rare la dozele terapeutice i se manifesta de obicei prin confuzie mintala, dezorientare temporospatiala, uneori halucinatii vizuale i foarte rar halucinatii auditive. Alte reactii adverse sunt posibile, dar sunt foarte rare.

La folosirea atropinei n oftalmologie, principalele reactii adverse sunt cele oculare: fotofobie, tulburari de vedere, scaderea secretiei lacrimale. Din cauza concentratiei mari a solutiei utilizate, exista riscul aparitiei de reactii adverse sistemice i n cazul administrarii atropinei n instilatii conjunctivale, mai ales la copii.

Contraindicatii. Medicamentul este contraindicat n glaucom, hipertiroidie, adenom de prostata, ileus paralitic, stenoza pilorica, tahicardie, infarct miocardic acut (cu exceptia controversata a bradicardiei excesive) i la femeile care alapteaza (medicamentul se excreta n laptele matern).

Intoxicatia cu atropina. Este posibila n cazul administrii unor doze mari de atropina sau al ingestiei de plante care contin atropina. Intoxicatia este spectaculoasa ca simptomatologie, dar rareori este letala.

Cea mai spectaculoasa manifestare deriva de la blocarea secretiei sudorale, cu mpiedicarea termolizei i vasodilatatie cutanata intensa, prin care organismul ncearca sa compenseze termoliza ineficienta. La copii, se poate produce febra severa, chiar peste 43ºC, care poate fi periculoasa. Vasodilatatia foarte intensa face ca pielea sa fie foarte roie, mimand uneori o eruptie cutanata, care - n prezenta febrei - la copii, preteaza la confuzie cu o boala infectioasa eruptiva.

Toate celelalte efecte ale atropinei sunt exagerate. Bolnavul prezinta uscaciunea tuturor secretiilor (lacrimala, nazala, salivara etc.), tahicardie, midriaza, cu fotofobie i tulburari de vedere (de acomodatie) i prezinta n general paralizia tuturor aparatelor i sistemelor inervate colinergic. Fenomenele nervos centrale pot fi intense i se manifesta prin agitatie psihomotorie, iritabilitate, dezorientare temporo-spatiala, delir, halucinatii. La doze foarte mari, excitabilitatea este nlocuita de depresie, insuficienta circulatorie i respiratorie, colaps, coma.

Tratamentul consta n administrarea de medicamente parasimpatomimetice. Sunt de preferat pilocarpina (un parasimpatomimetic) sau fizostigmina (un anticolinesterazic), care traverseaza bariera hematoencefalica. Daca este necesar un sedativ, se prefera benzodiazepinele, care sunt ntotdeauna lipsite de efecte parasimpatolitice.

Tabloul clinic total sau partial al intoxicatiei atropinice poate fi ntalnit, de asemenea, n intoxicatia cu alte substante parasimpatolitice, precum i n intoxicatia cu alte medicamente care prezinta secundar proprietati parasimpatolitice, cum ar fi unele antihistaminice, unele fenotiazine sau unele antidepresive triciclice. Au fost descrise cazuri de intoxicatie atropinica dupa administrarea oftalmica de atropina, n special la copii.

SCOPOLOMINA, TOT UN FEL DE ATROPINA

Un alt alcaloid cu proprietati parasimpatolitice clasice este scopolamina, care se gasete n plante, precum Hyosscyamus niger sau Scopolia carnicola. Chimic, scopolamina este esterul acidului tropic cu scopina, o baza organica care difera de tropina numai prin faptul ca are o punte de oxigen ntre atomii de carbon din pozitia 6 i 7. La fel cu atropina, scopolamina blocheaza neselectiv toti receptorii muscarinici, dar strabate cu mai mare uurinta decat atropina membranele biologice, inclusiv bariera hematoencefalica, ceea ce i confera unele particularitati.

În periferie efectele oculare ale scopolaminei sunt prezente chiar la doze terapeutice mici, iar bradicardia apare mult mai frecvent decat n cazul atropinei, probabil ca urmare a unei mai puternice stimulari nervos-centrale a nervului vag. Alte particularitati ale scopolaminei sunt n general de ordin nervos-central.

Scopolamina este considerata un medicament eficace n tratamentul raului de micare, probabil datorita interventiei unor mecanisme muscarinice nervos-centrale n producerea acestui fenomen. De asemenea scopolamina poate produce tulburari de memorie i nvatare. Acest efect este bine documentat n farmacologia experimentala. Pe modele animale de nvatare, scopolamina deterioreaza capacitatea de nvatare i memorizare a animalelor de laborator, daca este administrata naintea antrenamentelor, dar nu are efect daca este administrata la mai mult de 6 ore dupa antrenament, sugerand implicarea unor receptori muscarinici nervos-centrali n procesul de achizitie a datelor, dar nu i n procesele de recall (de a face apel la datele memorizate).

Chiar la doze terapeutice scopolamina deprima sistemul nervos central, producand sedare, amnezie, stare de oboseala i somn fara vise, cu scaderea duratei somnului rapid (REM), fenomene care pot fi utile terapeutic, daca se folosete medicamentul ca preanestezic. Uneori, produce o stare de euforie, ceea ce face ca sopolamina sa produca uneori dependenta. În prezenta durerii, nsa, scopolamina stimuleaza sistemul nervos central, producand stari de excitatie, agitatie psihomotorie, halucinatii, delir, destul de asemanatoare cu cele produse de atropina.

Scopolamina poate fi administrata practic pe orice cale de administrare, injectabila subcutanat sau intravenos, orala, transdermica sau oculara. În fapt, scopolamina reprezinta o alternativa la atropina. Multa vreme a fost utilizata ca sedativ psihomotor, singura sau n asociatie. Practic, la ora actuala, se utilizeaza n principal pentru tratamentul raului de micare, cand se administreaza de obicei transdermic, sau uneori ca preanestezic. Dozele sunt asemanatoare celor pentru atropina, ntre 0,3-1 mg, indiferent de calea de administrare. Pentru calea transdermica, exista dispozitive speciale, continand 1 mg scopolamina, cu aplicare retroauriculara, care care se absoarbe n decurs de aproximativ 72 de ore.

Reactiile adverse sunt asemanatoare celor produse de atropina. Au fost descrise fenomene de intoxicatie dupa administrarea transcutanata.

ATROPINICE DIRECTIONATE

O serie de alte medicamente parasimpatolitice au fost dezvoltate pe parcursul timpului pentru anumite particularitati terapeutice, ncercandu-se sa se pastreze sau chiar sa se intensifice efectele utile ale atropinei, dar sa se diminueze reactiile adverse i efectele nedorite. Cele mai multe din aceste preparate au structura cuaternara de amoniu, ceea ce limiteaza reactiile adverse, prin diminuarea penetrabilitatii prin membranele biologice, i accentueaza unele din efectele antimuscarinice prin blocarea partiala a receptorilor nicotinici ganglionari.

Unul din cei mai utilizati compui cuaternari de amoniu de tip atropinic este butilscopolamina. Este un antimuscarinic neselectiv, la fel ca atropina, dar avand molecula polara, strabate cu dificultate membranele biologice. Principala utilizare a butilscopolaminei este ca antispastic, n tratamentul colicilor diverse, cand se administraza de obicei pe cale injectabila n doza de 10 mg pentru o data.

Reactiile adverse sunt cele clasice pentru atropina, cu exceptia fenomenelor nervos centrale, care nu apar n cazul butilscopolaminei, deoarece medicamentul nu strabate bariera hematoencefalica.

Absorbtia digestiva a butilscopolaminei este neglijabila, astfel ncat medicamentul nu are practic efecte sistemice, daca se administraza pe cale orala. Poate fi utilizat pe cale orala probabil pentru tratamentul colicilor intestinale sau ca antidiareic. Este posibil ca medicamentul sa fie, de asemenea, util ca antiulceros, dar de obicei nu se utilizeaza pentru aceasta indicatie.

O directie urmarita n dezvoltarea medicamentelor parasimpatolitice a fost utilizarea acestora ca antiulceroase. S-a urmarit n principal creterea eficacitatii, creterea duratei de actiune i diminuarea reactiilor adverse i a efectelor nedorite. O prima solutie a reprezentat-o utilizarea compuilor cu structura cuaternara de amoniu, cum sunt propantelina, metantelina, butantelina s.a. Aceste medicamente, administrate pe cale orala, blocheaza receptorii muscarinici de la nivelul stomacului, i astfel scad secretia clorhidropeptica, asemanator atropinei. În plus, fata de atropina, pare sa intervina i o blocare partiala a unor receptori nicotinici de la nivelul plexurilor mienterice, ceea ce aduce un efect antisecretor suplimentar. Se apreciaza, n general, ca efectul antisecretor al acestor medicamente este mai intens decat al atropinei. Durata efectului acestor medicamente este, n general, mai mare decat n cazul atropinei, de regula depaind 6-8 ore.

Avand molecula polara, se absorb greu din tubul digestiv, ceea ce face ca reactiile adverse sistemice ale atropinei sa fie foarte putin exprimate. Raman nsa reactiile adverse i efectele nedorite caracteristice parasimpatoliticelor la nivelul tubului digestiv, cum ar fi ntarzierea evacuarii stomacului i favorizarea refluxului gastroesofagian sau constipatia.

O a doua solutie n utilizarea parasimpatoliticelor ca antiulceroase a constituit-o pirenzepina, medicament cu structura cuaternara de amoniu, care blocheaza selectiv receptorii muscarinici de tip M1. Aceti receptori se gasesc cu precadere n ganglionii vegetativi parasimpatici de la nivelul stomacului. În principiu, pirenzepina are efect de scadere a secretiei clorhidropeptice, de aceeai intensitate cu parasimpatoliticele cu structura cuaternara de amoniu, dar blocand selectiv receptorii muscarinici de tip M1 de la nivelul stomacului nu prezinta practic nici una din reactiile adverse ale atropinei, nici sistemic nici la nivel digestiv. Totui, selectivitatea de actiune a pirenzepinei dispare la doze mari, astfel ncat la dozele terapeutice mari medicamentul se comporta asemanator parasimpatoliticelor cu structura cuaternara de amoniu.

O a doua directie de dezvoltare a medicamentelor parasimpatolitice a reprezentat-o utilizarea acestora pentru efectele oculare. În acest domeniu, au aparut o serie de medicamente antimuscarinice de tip atropinic, care - spre deosebire de atropina, ale carei efecte se mentin mai mult de 7 zile - au o durata scurta de actiune daca se administreaza n instilatii conjunctivale.

Astfel, sunt homatropina, ale carei efecte oculare se mentin 1-3 zile, sau tropicamida, ale carei efecte se mentin aproximativ 6 ore. Aceste medicamente sunt avantajoase fata de atropina n oftalmologie pentru examenul fundului de ochi (oftalmoscopie) deoarece efectele nedorite caracteristice parasimpatoliticelor administrate n instilatii conjunctivale dispar mult mai repede. Totui, pentru profilaxia sinechiilor n irite, unde este necesar un efect sustinut, ramane preferata atropina, tocmai datorita duratei lungi de actiune. Parasimpatoliticele cu durata scurta de actiune pot fi utilizate, nsa, daca se tenteaza ruperea unor sinechii deja constituite. În aceasta situatie, se administreaza alternativ parasimpatolitice care produc midriaza i parasimpatomimetice care produc mioza, spre exemplu pilocarpina, n speranta ca variatiile de diametru pupilar vor conduce la ruperea sinechiilor.

O a treia directie de dezvoltare a acestor medicamente a constituit-o utilizarea acestora pentru efectul antiparkinsonian. Au aparut n acest fel medicamente antimuscarinice neselective, cu structura de amina tertiara, care strabat cu mare uurinta bariera hematoencefalica, cum sunt trihexifenidilul i benztropina. Acestea se utilizeaza, n principal, pentru tratamentul tulburarilor extrapiramidale produse de medicamentele neuroleptice i, mai putin n ultima vreme, n tratamentul bolii Parkinson. Sunt, n general, mai bine suportate decat atropina pentru aceeai indicatie, dar nu sunt lipsite de reactiile adverse caracteristice atropinei.

În fine, o ultima directie de dezvoltare a medicamentelor parasimpatolitice a constituit-o utilizarea acestora ca antiastmatice. Principalul medicament utilizat n acest scop este ipratropiul, un compus cu structura cuaternara de amoniu, care se administreaza pe cale inhalatorie. Administrat pe aceasta cale, medicamentul realizeaza concentratii active la nivelul bronhiilor, dar - avand molecula polara - practic nu se absoarbe prin mucoasa bronica. De la nivelul bronhiilor, medicamentul este preluat de escalatorul mucociliar i transportat la nivelul faringelui, de unde, prin nghitire, ajunge n tubul digestiv i este n acest fel eliminat prin scaun.

Dei bronhiile sunt foarte bine inervate colinergic, eficacitatea ipratropiului n tratamentul astmului bronic este, n general, mai mica decat eficacitatea simpatomimeticelor. Medicamentul este nsa probabil foarte activ n anumite situatii de bronhospasm, cu o importanta componenta colinergica, cum ar fi astmul reflex, astmul de efort, astmul la frig, sau bronhospasmul aparut la bolnavii cu bronita spastica.

Datorita faptului ca medicamentul nu se absoarbe, el este practic lipsit de reactii adverse sistemice. Singurele inconveniente sunt cele care pot sa apara la nivelul aparatului respirator, respectiv scaderea secretiilor bronice, creterea vascozitatii acestora i scaderea activitatii escalatorului mucociliar.

*

Evolutia medicamentelor parasimpatolitice nu trebuie n nici un caz considerata ncheiata. Probabil ca o urmatoare etapa o va constitui utilizarea de parasimpatolitice selective cu diverse alte indicatii terapeutice, n functie de localizarea diverselor tipuri de receptori muscarinici. Progrese considerabile n acest sens au realizat anticolinergicele selective pentru receptorii M2 privind efectele lor cardiace, dei nu au aparut nca astfel de medicamente autorizate.


BIBLIOGRAFIE

Aviles Mejias S, Ledro Molina D, Garrido Peralta M - Current therapeutic aspects of myasthenia gravis, Rev Clin Esp (Spain), Oct 31 1981, 163(2) p139-44.

Banovcin P, Visnovsky P si colab. - Effects of atropine, acetylsalicylic acid, FPL 55712, and phentolamine on increased histamine responsiveness of cat lung strips under conditions of airway inflammation. Eur Respir J (Denmark), Jun 1989, 2(6) p517-21

Benchimol CB, Barbosa Filho J si colab. - Dysfunction of the sinus node Arq Bras Cardiol (Brazil), May 1982, 38(5) p399-414

Bendtsen A - Indication for preoperative administration of atropine Ugeskr Laeger (Denmark), Aug 4 1980, 142(32) p2045-7

Brady WJ, Harrigan RA - Diagnosis and management of bradycardia and atrioventricular block associated with acute coronary ischemia. Emerg Med Clin North Am (United States), May 2001, 19(2) p371-84, xi-xii

Brock KA - Preanaesthetic use of atropine in small animals. Aust Vet J (Australia), Jan 2001, 79(1) p24-5

Brunson DB - Anesthesia in ophthalmic surgery. Vet Clin North Am Small Anim Pract (United States), May 1980, 10(2) p481-95

Burchfield DJ - Medication use in neonatal resuscitation. Clin Perinatol (United States), Sep 1999, 26(3) p683-91

Bush WH - Treatment of systemic reactions to contrast media. Urology (United States), Feb 1990, 35(2) p145-50

Chammas E, Vaksmann G si colab. - Holter monitoring, exercise test and atropine test in isolated congenital atrioventricular block in children Arch Mal Coeur Vaiss (France), May 1991, 84(5) p659-64

Christopoulos A - From 'captive' agonism to insurmountable antagonism: demonstrating the power of analytical pharmacology. Clin Exp Pharmacol Physiol (Australia), Mar 2001, 28(3) p223-9

Clark RB, Arrington RW - Resuscitation of the newborn. Obstet Gynecol Annu (United States), 1982, 11 p151-73

Das G - Therapeutic review. Cardiac effects of atropine in man: an update. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol (Germany, West), Oct 1989, 27(10) p473-7

Dauchot P, Gravenstein JS - Bradycardia after myocardial ischemia and its treatment with atropine. Anesthesiology (United States), Jun 1976, 44(6) p501-18

Dent J - What's new in the esophagus. Dig Dis Sci (United States), Feb 1981, 26(2) p161-73

Duchene-Marullaz P, Kantelip JP - Pharmacology of atrio-ventricular conduction Actual Pharmacol (Paris) (France), 1981, 33 p105-30

Dunn MA, Sidell FR - Progress in medical defense against nerve agents. JAMA (United States), Aug 4 1989, 262(5) p649-52

Ector H - Neurocardiogenic, vasovagal syncope. Eur Heart J (England), Dec 1999, 20(23) p1686-7

Ekstrom J - Autonomic control of salivary secretion. Proc Finn Dent Soc (Finland), 1989, 85(4-5) p323-31; discussion 361-3

Flaherty JA - Psychiatric complications of medical drugs. J Fam Pract (United States), Aug 1979, 9(2) p243-51

Fowler CJ - Intravesical treatment of overactive bladder. Urology (United States), May 2000, 55(5A Suppl) p60-4; discussion 66

Fry CH, Wu C, Mundy A - Bladder instability and detrusor smooth muscle function. Exp Physiol (England), Jan 1999, 84(1) p161-9

Gibson G, Barclay L, Blass J - The role of the cholinergic system in thiamin deficiency. Ann N Y Acad Sci (United States), 1982, 378 p382-403

Gontijo JA, Silva-Netto CR, Furtado MR - Inhibition of gastric acid secretion by cholinergic stimulation of the lateral hypothalamic area. Braz J Med Biol Res (Brazil), 1990, 23(3-4) p361-5

Greenstein SH, Abramson DH, Pitts WR - Systemic atropine and glaucoma. Bull N Y Acad Med (United States), Dec 1984, 60(10) p961-8

Gunnar RM, Lambrew CT si colab. - Task force IV: pharmacologic interventions. Emergency cardiac care. Am J Cardiol (United States), Aug 1982, 50(2) p393-408

Headley DB - Effects of atropine sulfate and pralidoxime chloride on visual, physiological, performance, subjective, and cognitive variables in man: a review. Mil Med (United States), Feb 1982, 147(2) p122-32

Hirsch DP, Tytgat GN, Boeckxstaens GE - Transient lower oesophageal sphincter relaxations--a pharmacological target for gastro-oesophageal reflux disease? Aliment Pharmacol Ther (England), Jan 2002, 16(1) p17-26

Hughes RN - A review of atropinic drug effects on exploratory choice behavior in laboratory rodents. Behav Neural Biol (United States), Jan 1982, 34(1) p5-41

Kanto J, Klotz U - Pharmacokinetic implications for the clinical use of atropine, scopolamine and glycopyrrolate. Acta Anaesthesiol Scand (Denmark), Feb 1988, 32(2) p69-78

Katschinski M - Nutritional implications of cephalic phase gastrointestinal responses. Appetite (England), Apr 2000, 34(2) p189-96

Kitagawa I, Ishizu T si colab. - Chirality of natural products: hyoscyamine and scopolamine Yakugaku Zasshi (Japan), Oct 2000, 120(10) p1017-23

Kolber-Postepska B - Atropine in the diagnosis and treatment of arrhythmia Wiad Lek (Poland), Sep 15 1984, 37(16) p1257-62

Mader TJ, Bertolet B si colab. - Aminophylline in the treatment of atropine-resistant bradyasystole. Resuscitation (Ireland), Oct 2000, 47(2) p105-12

Mann JS, George CF - Anticholinergic drugs in the treatment of airways disease. Br J Dis Chest (England), Jul 1985, 79(3) p209-28

McCarron MM, Challoner KR, Thompson GA - Diphenoxylate-atropine (Lomotil) overdose in children: an update (report of eight cases and review of the literature). Pediatrics (United States), May 1991, 87(5) p694-700

Middleton E, Atkins FM si colab. - Cellular mechanisms in the pathogenesis and pathophysiology of asthma. Med Clin North Am (United States), Sep 1981, 65(5) p1013-31

Muller-Lissner S, Klauser A - What is assured in therapy of gastrointestinal diseases with drugs acting on motility? Internist (Berl) (Germany, West), Dec 1989, 30(12) p797-804

Namera A - Practical analysis of toxic substances useful for clinical toxicology--6--Organophosphates Chudoku Kenkyu (Japan), Apr 2003, 16(2) p205-9

North RV, Kelly ME - A review of the uses and adverse effects of topical administration of atropine. Ophthalmic Physiol Opt (England), 1987, 7(2) p109-14

Orma PS, Middleton RK - Aerosolized atropine as an antidote to nerve gas. Ann Pharmacother (United States), Jul-Aug 1992, 26(7-8) p937-8

Osvath P, Nagy A si colab. - A case of datura stramonium poisoning--general problems of differential diagnosis Orv Hetil (Hungary), Jan 16 2000, 141(3) p133-6

Paraskos JA - Cardiovascular pharmacology. III: Atropine, calcium, calcium blockers, and beta-blockers. Circulation (United States), Dec 1986, 74(6 Pt 2) pIV86-9

Puscas I, Chiu A si colab. - Elucidation of the mechanism of gastric acid secretion Rev Med Interna Neurol Psihiatr Neurochir Dermatovenerol Med Interna (May-Jun 1980), 32, 3, 233-47

Raviele A, Gasparini G si colab. - Syncope of undetermined nature after electrophysiologic study. Usefulness of the head-up tilt test in the diagnosis of vaso-vagal origin and in the choice of treatment G Ital Cardiol (Italy), Mar 1990, 20(3) p185-94

Robenshtok E, Luria S si colab. - Adverse reaction to atropine and the treatment of organophosphate intoxication. Isr Med Assoc J (Israel), Jul 2002, 4(7) p535-9

Sasa M, Takeshita S, si colab. - Primary neurotransmitters and regulatory substances onto vestibular nucleus neurons. Biol Sci Space (Japan), Dec 2001, 15(4) p371-4

Schweitzer P, Mark H - The effect of atropine on cardiac arrhythmias and conduction. Part 1. Am Heart J (United States), Jul 1980, 100(1) p119-27

Schweitzer P, Mark H - The effect of atropine on cardiac arrhythmias and conduction. Part 2. Am Heart J (United States), Aug 1980, 100(2) p255-61

Sherman CR, Sherman BR - Atropine sulfate-a current review of a useful agent for controlling salivation during dental procedures. Gen Dent (United States), Jan-Feb 1999, 47(1) p56-60; quiz 62-3

Shutt LE, Bowes JB - Atropine and hyoscine. Anaesthesia (England), May 1979, 34(5) p476-90

Snashall PD - In-vivo and in-vitro responsiveness of bronchial smooth muscle. Bull Eur Physiopathol Respir (England), 1986, 22 Suppl 7 p212-25

Steingruber M, Ludewig R si colab. - Differential use of atropine in premedication Z Arztl Fortbild (Jena) (Germany, East), 1989, 83(20) p1005-7

Van Brocklin MD, Hirons RR, Yolton RL - The oculocardiac reflex: a review. J Am Optom Assoc (United States), May 1982, 53(5) p407-13

Vanhoutte PM - The prejunctional and postjunctional effects of acetylcholine in the blood vessel wall. Verh K - Acad Geneeskd Belg (Belgium), 1982, 44(5-6) p269-94




EMCB
https://www.emcb.ro/article.php?story=20041024214957433