emecebe reloaded

Bine ai venit la EMCB
23.04.2018, 08:50

Actualitati in diareea acuta la sugar si copilul mic

Pediatrie

Autori: I. Gherghina*, D. Matei, Monica Aloman, Mirela Iusan, Eliza Ionita

* Prof. dr. Ioan Gherghina, sef de catedra, Clinica II Pediatrie, U.M.F. "Carol Davila", I.O.M.C. "Alfred Rusescu", Bucuresti.

In abordarea acestei probleme a diareei acute la sugar si copilul mic, ne-am fixat ca obiectiv sa evidentiem ce anume din cunostintele considerate clasice in problemele de diagnostic si tratament isi pastreaza valoarea practica si teoretica si in prezent, pe de o parte si pe de alta parte ce elemente de noutate se discuta legat de acest capitol al patologiei pediatrice pe plan universal.

Datele prezentate vor exprima in primul rand experienta colectivului din sectia de profil a IOMC Prof.dr. “A.Rusescu” din Bucuresti, care se bazeaza pe un numar important de cazuri diagnosticate si tratate in aceasta sectie.

Numai in anul 1999, in IOMC au fost tratati 609 sugari si copii mici cu diaree acuta ceea ce inseamna 10,25% din totalul internarilor in anul respectiv. In ultimii 10 ani, au fost internati si tratati, in aceasta unitate medicala, peste 6000 de copii cu diaree acuta. In anul 1978, in fosta sectie de pediatrie a Spitalului Sf. Pantelimon sugarii si copii mici internati cu diaree acuta au reprezentat 30 % din internari.

In ultimele doua decade, putem afirma ca in IOMC, ca si in Romania, morbiditatea si mai ales morbiditatea prin bolile diareice acute a inregistrat o scadere semnificativa, ceea ce este ilustrat si de datele din IOMC.

Pe plan mondial, diareea este una din cele mai comune cauze de morbiditate si mortalitate la copiii din intreaga lume. OMS a estimat in anul 1999 la 2,2 milioane decese inregistrate la copiii sub 5 ani provocate de diaree. Aceasta boala, a carei frecventa si gravitate este strans legata de saracie, este prezenta si in tarile avansate economic.

In SUA, copiii sub 5 ani prezinta 1 sau 2 episoade diareice pe an, ceea ce realizeaza 2 pana la 4 milioane de cazuri anual. Dintre acestea, 220.000 sunt spitalizate in fiecare an pentru diaree si deshidratare, ceea ce reprezinta cam 10 % din toate internarile sub varsta de 5 ani si aproximativ 300-400 evolueaza spre deces.

S-a estimat costul anual al bolilor diareice la copii in SUA ca fiind 1,55 bilioane de dolari.

Putem totusi afirma ca decesele la copiii ca urmare a bolilor diareice in lumea intreaga a inregistrat o scadere importanta incepand din anul 1980, de la o cifra estimata de OMS la 5 milioane decese pe an, sub 2 milioane in prezent.

Declinul deceselor prin bolile diareice acute la copii a fost in general atribuit imbunatatirii globale a starii economico-sociale si de sanatate a populatiei, pe de o parte, si, pe de alta parte, terapiei de rehidratare orala.

Cunostintele noastre despre diareea acuta, boala straveche, cunoscuta inca din antichitate, ce inglobeaza de fapt un grup de boli destul de divers din punct de vedere etiologic si al manifestarilor clinice, s-au dezvoltat exponential in ultimele doua decade, ca urmare a unor studii integrate cu privire la morfologia, fiziologia si fiziopatologia tubului digestiv, epidemiologia, manifestarile clinice si investigatiile de laborator.

DEFINITIE

Cuvantul “diaree” este derivat din cuvantul grec “diarrhoia”, care inseamna “pierdere de fluide” pe cale digestiva (intestinala).

In termeni clinici, diareea se refera fie la cresterea frecventei scaunelor, fie la scaderea consistentei acestora, respectiv caracterul apos al scaunelor care reprezinta totodata caracteristica esentiala pentru a defini scaunul diareic; sau ambele modificari: cresterea frecventei si caracterul apos al scaunelor. In functie de etiologie, frecventa scaunelor poate creste dramatic- de exemplu, in holera, peste 20 de scaune pe zi. Intr-o observatie clinica, care nu a fost holera, pe un copil de 1 an si 8 luni, acesta a prezentat 44 scaune/24 ore, evolutia a fost spre exitus.

Caracterul de acut al unei diareei este definit de evolutia acestei boli sub 2 saptamani. Diareea este in realitate expresia clinica majora a tulburarii transportului apei si electrolitilor la nivelul tubului digestiv, inclusiv a proceselor de absorbtie si secretie a acestora.

Constienti de faptul ca diareea este o boala in care tulburarea transportului de apa si electroliti in intestin este elementul patogenic central, care de fapt o defineste si are cauze multiple, putem concepe totusi o definitie care sa se refere la consecintele acestui fenomen, respectiv modificarea consistentei scaunelor, asociata cu semne clinice datorate pierderilor de apa si electroliti pe cale digestiva. Aceasta modalitate de abordare a definitiei diareei confera multiple avantaje de ordin practic privind ingrijirea acestor pacienti.

In lumina acestor date, diareea acuta este definita prin emisia a 3-5, sau mai multe scaune, in 24 de ore sau accelerarea tranzitului intestinal care depaseste de 2 sau mai multe ori numarul obisnuit de scaune din timpul ultimelor 4 saptamani anterioare.

Episodul acut se considera incheiat in prima zi in care motilitatea intestinala a revenit la normal.

Diareea acuta mai este definita si prin consecintele asupra organismului datorate pierderii de apa si electroliti pe cale digestiva. Aceste consecinte difera, in functie de severitatea si durata diareei, varsta copilului, starea lui de nutritie, eventualele boli asociate si evident si in functie de etiologie.

In diareea acuta, pierderea de apa si electroliti duce la deshidratare acuta si tulburari ale echilibrului acido-bazic. Sindromul de deshidratare acuta (SDA), in functie de gravitatea sa, apreciata prin pierderea “acuta” in greutate poate fi la randul sau clasificat in trei categorii, care de asemeni definesc 3 forme clinice de diaree acuta:

-diareea acuta “simpla” sau “usoara”, in care SDA este echivalent cu pierderea a 0-5 % din greutatea corporala;

-diareea acuta forma “medie”, in care SDA este echivalent cu pierderea a 6-10 % din greutatea corporala;

-diareea acuta forma severa, in care SDA este  10 % pierdere din greutatea corporala.

Definirea acestor 3 forme clinice de diaree acuta este deosebit de importanta, pentru practica, deoarece impune masuri terapeutice diferite - respectiv RHE pe cale orala pentru primele 2 forme, cu conditia unei bune tolerante gastrice, si RHE si acidobazica (AB) pe cale parenterala pentru forma severa.

Diareea acuta este definita si prin cauza care o determina pentru ca de aceasta depinde atat boala propriu-zisa al carei tablou clinic, evolutie si tratament se deruleaza intr-un anumit fel - in stransa relatie cu agentul cauzal, de exemplu holera si diareea provocata de rotavirus, care sunt boli bine definite. Se poate chiar afirma ca etiologia defineste cel mai cuprinzator diareea si o incadreaza cel mai corect intr-o anumita entitate, ceea ce justifica prezentarea unor entitati clinico-etiologice de diaree, ca de exemplu diareea determinata de Escherichia Colli, Shigella Flexneri, vibrionul holeric, rotavirus, etc expresivitatea clinica fiind complet diferita in functie de agentul cauzal, neexistand o diaree globala, unica (ceea ce face sa nu aiba nici un fel de semnificatie expresii de tipul: boala diareica acuta = BDA).

In practica, insa, este dificil sa se stabileasca cauza in toate cazurile de diaree acuta, pentru ca, in cca 20 % din cazuri, etiologia diareei nu este cunoscuta, in 40-60 % din cazuri etiologia este virala si necesita dotarea cu aparatura si personal calificat, existente doar in centre specializate; etiologia bacteriana, desi reprezinta cca 50 % din cazuri, nu poate fi intotdeauna demonstrata prin examene bacteriologice.

Infectiile parenterale, reprezentate in principal de infectiile sistemice, infectiile tractului urinar, otita medie si otomastoidita, determina o diaree “asociata” (cu mecanisme complexe) care uneori poate chiar masca boala de baza (ITU etc) si care, de regula, evolueaza trenant sau recurent, iar vindecarea este conditionata de rezolvarea bolii principale.

Greselile dietetice, care vizeaza in primul rand sugarul, includ atat aspecte de ordin cantitativ (supraalimentatia), cat si de ordin calitativ (nerespectarea principiilor selectivitatii, progresivitatii si adaptibilitatii in introducerea alimentelor de diversificare) pot determina aparitia de scaune diareice si varsaturi, a caror evolutie este benigna si autolimitata dupa corectarea greselilor alimentare, in majoritatea cazurilor.

ABSORBTIA APEI

Intestinul are o eficienta remarcabila, in ceea ce priveste capacitatea lui de a absorbi apa.

Intestinul subtire absoarbe marea majoritate din necesarul de lichide al organismului. Din acest motiv, bolile care afecteaza intestinul subtire au ca rezultat diarei severe care pot duce rapid la deshidratare acuta.

In fiecare zi, intestinul adultului manipuleaza 7 litri de secretii endogene (salivara, gastrica, biliara, pancreatica, intestinala) si doi litri din ingestia de lichide. Din acest mare volum de apa, 3-5 litri sunt absorbiti prin jejun, 2-4 litri prin ileon si 0,6-1,2 litri prin colon. Numai 100-200 ml se pierd prin scaun in mod normal. Aceasta inseamna o eficienta de 93 % pentru absorbtia apei numai in intestinul subtire si de 98 %, pentru intreg intestinul, in conditii normale.

Desi nu exista date la copil, se estimeaza ca eficienta absorbtiei apei este similara cu cea de la adult.

Exista deci o variatie segmentara a capacitatii de absorbtie a apei si electrolitilor la nivelul tractului gastrointestinal care actioneaza atat in conditii fiziologice, cat si in conditii patologice. Astfel, in cazul imbolnavirii intestinului subtire, acesta absoarbe cca 1,5 litri din cei 8-10 litri care intra zilnic prin duoden, in schimb colonul va absorbi cea mai mare parte a restului de lichide, pentru ca, la nivelul colonului, in aceste conditii, absorbtia apei si electrolitilor creste de 2-3 ori. Rezulta ca diareea acuta poate avea originea fie in intestinul subtire, fie in intestinul gros, fie in ambele - aceasta din urma fiind eventualitatea cea mai severa.

Sugarul are riscul maxim de a realiza sindromul de deshidratare acuta (SDA) consecutiv diareei acute.

Copiii mari si adultii sanatosi au scaun zilnic in greutate in general sub 200 g. Ceea ce la sugar corespunde la mai putin de 10 g/kg. Sugarii sunt mult mai expusi de a prezenta sindrom de deshidratare acuta (SDA) pentru ca turnover-ul apei intrate si iesite din tubul digestiv este de 2 ori mai mare decat apa extracelulara, fata de adult, si, in plus, la sugarul mic mucoasa intestinala are tendinta de a fi mai permeabila pentru apa, ceea ce il face sa aiba pierderi mai mari in conditii patologice in comparatie cu copilul mare.

Sugarul mai are si pierderi insensibile de apa mai mari ca la adult, febra apare mai frecvent si la valori mai mari, in tipul bolilor acute, ceea ce amplifica si mai mult pierderea de apa pe aceste cai.

MECANISME DE ABSORBTIE

Apa este absorbita pasiv la nivelul intestinului, intotdeauna ea urmand o substanta solubila anorganica (Na+, K +, etc) sau organica (glucoza, aminoacizi, peptide) care sunt la randul lor absorbite activ.

In intestin, apa este absorbita prin 3 mecanisme de baza:

- absorbtia NaCl prin schimb ionic Na+/H +(cationi) si Cl-/HCO- (anioni). Acest mecanism este prezent in intreg intestinul subtire, dar predomina in ileon si controleaza si pH-ul intracelular.

- absorbtia numita “electrogenica”a Na+, respectiv transportul activ al Na+ sustinut de ATP-aza Na+/K +, se realizeaza in intreg intestinul, dar predomina in colon. Na+ intra in celula printr-un gradient electrochimic. Acest mecanism de absorbtie a Na+-ului este, in mod obisnuit, lezat in cazul enteritelor infectioase acute, ceea ce are ca rezultat diareea.

- absorbtia Na+ cuplat cu glucoza, aminoacizi si peptidele. Acest mecanism de co-transport este operativ in intestinul subtire, nu si in colon, si ramane intact in timpul majoritatii bolilor diareice acute.

Prezenta glucozei in solutie amplifica absorbtia Na+ si a apei la niveluri de 3 ori mai mari, decat in absenta glucozei. Aceasta amplificare a absorbtiei de Na+ si apei cu ajutorul glucozei cuplate cu Na+ sta la baza rehidratarii orale in timpul bolilor diareice acute, cu solutii de tip gesol propuse de OMS.

In circumstante normale, procesele absorbtiei pentru apa si electroliti predomina fata de secretia acestora, rezultand o absorbtie neta a apei. Diareea rezulta cand exista o alterare a acestor mecanisme.

CLASIFICAREA FIZIOPATOLOGICA A DIAREILOR ACUTE

Trebuie avut in vedere ca rareori actioneaza un singur mecanism fiziopatologic responsabil de producerea diareii, de regula sunt intricate mai multe mecanisme.

Mecanisme fiziopatologice de producere a diareilor acute:

-osmotic

-secretoriu

-prin alterarea motilitatii

-inflamatoriu

Diareea osmotica survine cand o substanta absorbabila se afla in solutie, intr-o concentratie mai mare decat normal in lumenul intestinal. Aceasta altereaza gradientul de absorbtie al apei si favorizeaza retentia ei in lumenul intestinal. Diareea poate avea o componenta osmotica in anumite infectii enterice, asa cum sunt cele care lezeaza enterocitele, ducand astfel la malabsorbtia lactozei si a altor nutrimente. Exemplu: toxina Shiga, rotavirus, etc.

Diareea secretorie survine atunci cand exista o secretie activa de apa in lumenul intestinal. Exemplul clasic este holera, dar exista multe alte infectii, ca si cauze neinfectioase: peptidele intestinale (peptidul vasoactiv intestinal=VIP) si gastrina; acizii biliari, acizii grasi, laxative; sunt si cauze congenitale (diareea clorata).

Infectii care produc diaree secretorie prin toxina eliberata de ele: enterotoxina produsa de clostridium perfringens si clostridium difficile; toxina Shiga-like elaborata de Escherichia Coli, Staphylococcus aureus si unele specii de shigella.

Au fost identificate si enterotoxine virale cu astfel de actiune. Rotavirusul invadeaza selectiv enterocitele mature, determinand o diaree osmotica. Rotavirusul produce si o enterotoxina virala, o glicoproteina-NSP4 care determina secretie clorata transepiteliala a enterocitelor criptice - ceea ce determina componenta secretorie a diareei pe care o provoaca.

Alterarea motilitatii este o cauza mai putin obisnuita pentru diareea acuta. Hipermotilitatea poate duce la diaree secundara prin scurtarea timpului de absorbtie.

Inflamatia poate determina diaree prin exudatie de mucus, proteine si sange, in lumenul intestinal, ceea ce duce la pierderea de apa si electroliti si astfel la diaree.

Cea mai comuna cauza de diaree inflamatorie este infectia. Germenii enteropatogeni actioneaza fie prin invazia mucoasei intestinale, fie prin elaborarea de enterotoxina; inflamatia intestinului mai poate fi determinata si de boli cronice, de tipul bolii inflamatorii a intestinului sau boala celiaca. Diareea in asemenea boli este multifactoriala, un aport avandu-l si inflamatia mucoasei care duce la malabsorbtie. Substantele malabsorbite produc incarcatura osmotica in lumenul intestinal, rezultand diareea.

ETIOLOGIA

Diareeile acute la sugar si copilul mic sunt in marea majoritate a cazurilor, in practica, de cauza infectioasa, respectiv sunt gastroenterite infectioase. Acestea sunt determinate, in ordinea frecventei, de: virusuri, bacterii si, mult mai rar, de protozoare patogene.

Etiologia este reprezentata de factori determinanti la care se asociaza si factori favorizanti.

Factorii favorizanti sunt reprezentati de igiena deficitara individuala si a mediului ambiant, nivel scazut de educatie, in general, si de cunostintele igienico-sanitare ale mamei, in special, locuinta improprie, saracia, cu rol deosebit de important in evolutia severa a bolilor diareice la sugar, climatul cald, colectivitati aglomerate de sugari si copii de varsta mica.

Varsta. Exista o susceptibilitate particulara fata de germeni, dependenta de varsta. Astfel, in cazul rotavirusului, se stie ca numarul receptorilor pentru rotavirus, situati pe enterocit, si pentru toxina termolabila a Escherichiei Coli, scad odata cu cresterea varstei, ceea ce evolueaza paralel cu scaderea susceptibilitatii la aceste infectii. Invers, infectiile cu Shigella sunt mai rare sub varsta de 6 luni, probabil din cauza absentei la varste foarte mici a receptorilor pentru toxina Shiga.

Prematurii, in special cei alimentati artificial, sunt lipsiti de aparare impotriva germenilor patogeni prin absenta barierei imune enteromamare descrisa de Kleinemann, prezinta frecvent forme severe de infectii digestive si sistemice cu evolutie de multe ori fulminanta si cu caracter epidemic.

Trebuie subliniat rolul favorizant pe care il are alimentatia artificiala pentru aparitia bolilor diareice cu evolutie grava la prematuri.

Malnutritia sugarului si copilului mic favorizeaza de asemenea diarei frecvente si severe.

Calea fecal-orala si rolul “mainii murdare” sunt caile principale de transmitere a infectiei digestive cu majoritatea germenilor bacterieni si virali. Alimentele si apa contaminate pot determina adevarate epidemii de diaree.

Infectiile nozocomiale din sectiile de nou-nascuti, de sugari sau prescolari din spitale sau unitati de ocrotire pot de asemenea evolua epidemic. Factorii favorizanti au in unele cazuri importanta mai mare decat factorul determinant, prin faptul ca pot impune o gravitate deosebita evolutiei. Acest lucru este demonstrat de faptul ca in tarile in curs de dezvoltare gastroenteritele infectioase raman in continuare cauza cea mai frecventa de deces la copilul sub 5 ani. Pe de alta parte, in tarile industrializate, diareile infectoase sunt in general benigne si cu evolutie autolimitata.

Climatul de iarna favorizeaza infectia cu rotavirusuri, care atinge pana la 85 % din cauzele de diaree sub varsta de 3 ani in Canada si SUA, si numai 5-10 % sunt de cauza bacteriana. In sezonul cald, incidenta diareilor cu etiologie bacteriana ajunge la 20 %, frecventa imbolnavirilor cu rotavirus scade la 40 %. In zonele geografice cu climat rece, diareile determinate de paraziti sau protozoare sunt rare, frecventa lor creste semnificativ in zonele calde.

Factorii determinati sunt reprezentati de bacterii, virusuri, paraziti si, mult mai rar, de fungi.

TABLOUL CLINIC

Cuprinde manifestari clinice generale, comune tuturor formelor etiopatogenice de diaree, si manifestari clinice specifice, provocate de un anumit agent etiologic. Pe acestea din urma le vom prezenta la capitolul “diagnostic”.

-Debutul bolii este de regula acut

-Scaunul diareic este simptomul obligatoriu al bolii, in absenta caruia nu se poate afirma diagnosticul. El se caracterizeaza in primul rand prin caracterul sau “apos” si in al doilea rand prin cresterea numarului scaunelor fata de numarul considerat normal la copilul respectiv. In plus, mai pot fi prezente in scaun si elemente patologice, respectiv mucus, puroi si sange. Prezenta mucusului indica implicarea colonului in procesul morbid.

Scaunele diareice pot fi insotite si de alte manifestari clinice, care insa nu sunt obligatorii pentru diagnostic. Acestea sunt:

-Varsaturile, cel mai frecvent alimentare, in unele cazuri, preced aparitia primului scaun diareic, reprezentand, in acest caz, asa-numita “varsatura inaugurala”.

-Anorexia, prezenta in majoritatea cazurilor, agravand deshidratarea acuta si prin lipsa de aport. In alte cazuri, copilul este avid de lichide.

-Febra insoteste de regula infectiile provocate de germeni bacterieni enteroinvazivi, dar poate avea valori inalte si in diareea acuta provocata de rotavirusuri. Agraveaza de asemenea SDA prin cresterea pierderilor insensibile de apa

-Convulsiile apar in mod obisnuit la debutul dizenteriei si mai rar la debutul diareei provocate de Salmonella.

-Durerile abdominale sunt prezente in majoritatea bolilor diareice; intensitatea lor difera, in functie de etiologia acestora, fiind blande sau moderate, in diareile provocate de rotavirus si Salmonella, cu caracter colicativ in diareea cauzata de Yersinia histolytica, si severa in diareeile determinate de Campylobacter, Shigella si Escherichia coli enterohemoragic. La sugar, durerile abdominale se manifesta prin tipat si agitatie.

-Tenesmele- asociate sau nu cu prolaps de mucoasa anala apar, de regula, in diareeile enteropatogene, cel mai frecvent determinate de Shigella, Campylobacter, Escherichia coli enteroinvaziv si enterohemoragic si mai rar Salmonella.

-Eritemul fesier este, de regula, prezent in diareile acute ale sugarului, care evolueaza cu un numar mare de scaune acide cu pH

Majoritetea diareilor acute, mai ales daca sunt corect tratate, evolueaza intr-un interval de 3-7 zile. In acest timp, sau daca evolutia bolii este mai prelungita, pierderile de apa si electroliti pe cale digestiva se pot intensifica si duce la instalarea unui sindrom de deshidratare acuta (SDA) cu dezechilibre hidroelectrolitice si acidobazice cu diferite grade de severitate.

Este de interes practic ca, inca de la primul contact cu un sugar sau copil mic cu diaree acuta, cand inca nu se cunoaste forma etiologica de boala, medicul sa recunoasca forma clinica de diaree, in functie de intensitatea SDA, intrucat acesta ii permite sa aleaga metoda cea mai potrivita pentru reechilibrarea hidroelectrolitica si acidobazica. Aceasta are caracter de urgenta si se poate realiza fie pe cale orala, fie pe cale parenterala, dupa caz.

In functie de intensitatea SDA, apreciat dupa procentul scaderii in greutate, secundar deshidratarii, diareile acute se impart in 3 forme clinice:

I diareea acuta “simpla” cu SDA echivalenta cu pierderea a 0-5 % din greutatea corporala,

II diareea acuta forma “medie”cu SDA echivalenta cu pierderea a 6-9 % din greutatea corporala,

III diareea acuta forma severa cu SDA echivalenta cu  10 % pierdere din greutatea corporala.

Se intelege ca la tabloul clinic al unui sugar sau copil cu diaree acuta se adauga si semnele clinice ale SDA care difera in functie de cele 3 grade de severitate:

-forma usoara (SDA

-forme medii (SDA 6-9 %) - scadere evidenta in greutate, agitatie, ochi incercanati, facies “indispus”, suferind, fontanela anterioara deprimata, pliul abdominal “lenes”

-forme severe (SDA  10%) - realizeaza un tablou clinic particular dominat de 3 elemente: semnele intense de deshidratare acuta, suferinta central nervoasa (agitatie ce poate merge pana la convulsii si somnolenta ce poate merge pana la coma) si colapsul anhidremic.

DIAGNOSTIC

Se realizeaza in etapa clinica, pe baza datelor anamnestice, pe particularitatea scaunelor diareice, pe consecintele acestora asupra organismului (SDA, stare toxiinfectioasa, varsaturi, etc ) si pe datele de laborator absolut necesare pentru certitudinea diagnosticului etiologic.

DIAGNOSTICUL IN ETAPA CLINICA

Tabloul clinic depinde de varsta copilului si de virulenta agentului infectios. Unele aspecte din istoric sunt importante, pentru ca ele pot orienta spre diagnosticul etiologic

-mediul in care a fost expus pacientul: locuinta cu starea de igiena, expunerea profesionala (gradinita, scoala, aniversari in locuri publice, etc.); calatorii n zone endemice pentru germenii patogeni ai diareei; animal favorit (de casa, curte etc);

- manevre zilnice de ingrijire in colectivitati de sugari si copii mici favorizeaza infectia cu rotavirus, criptosporidie, giardiaza etc.

-obiceiuri culinare, produse lactate nepasteurizate, consum de carne si peste crud sau incomplet tratate termic (“in sange”), ceea ce poate sugera Salmonella, Staphylococcus aureus, Escherichia Coli enterohemoragic, Clostridium perfringens,

-febra care sugereaza infectia cu bacterii invazive (Salmonella, Shigella, Campylobacter, virusuri enterice, Clostridium difficile, Entamoeba histolytica)

-diaree cu caracter familial recent, prin expunere la un aliment posibil contaminat si infectant, poate sugera date importante pentru diagnostic.

-simptome care apar in primele 6 ore sugereaza ingestia unei toxine de Staphylococcus aureus sau Bacillus cereus.

-simptome cu debut intre 8 si14 ore sugereaza infectia cu Clostridium perfringens;

-simptome care apar dupa 14 ore de la ingestie sugereaza infectia cu agenti virali, in special daca varsaturile sunt simptome predominante, sau infectia cu Escherichia Coli enterotoxigen sau enterohemoragic;

-utilizarea recenta de antibiotice - pune problema infectiei cu Clostridium difficile

- un organism imunocompromis sugereaza posibilitatea unei infectii nozocomiale cu germene conditionat patogen.

Manifestarile clinice in bolile diareice au anumite particularitati, in functie de segmentul de intestin afectat exclusiv sau predominant.

Bacteriile enterotoxigenice, virusurile si dintre paraziti-giardia lamblia care predominant afecteaza intestinul subtire sunt exemple de germeni patogeni care determina diaree apoasa, deci de tip enterotoxigen si care poate duce rapid la SDA.

Examenul microscopic al scaunelor (coprocitograma) releva absenta eritrocitelor si a leucocitelor.

Bacteriile de tip enteroinvaziv afecteaza intestinul gros si determina un sindrom clinic caracterizat prin scaune mucopiosanghinolente – ceea ce este particularitatea diareilor acute de tip enteroinvaziv.

Coprocitograma arata, de obicei, prezenta eritrocitelor si a leucocitelor in numar mare. Cel mai frecvent implicati sunt germenii din grupul Shigella, Salmonella, Campylobacter, Escherichia coli enteroinvaziv si enterohemoragic.

Exista si unii germeni patogeni care afecteaza deopotriva intestinul subtire si intestinul gros, asa cum sunt germenii din grupul Salmonella si Yersinia. Tabloul clinic in aceste situatii se caracterizeaza printr-o paleta mai larga de manifestari, de la diaree apoasa, pana la o colita franca.

Sunt si alte particularitati de manifestare clinica: vibrionul holeric se prezinta sub diferite tablouri clinice in functie de virulenta speciei infectante.

Entamoeba histolytica invadeaza intestinul gros, producand o diaree de tip invaziv cu particularitatea unui numar mic de leucocite polimorfonucleare in scaun.

DIAGNOSTICUL DE LABORATOR

Diagnosticul etiologic al diareilor infectioase se realizeaza in principal prin studiul specimenului fecal prin mai multe tipuri de investigatii: coproculturi (culturi bacteriologice), culturi virale sau examinarea directa, cu microscopul electronic, al culturilor virale, identificarea antigenelor agentului patogen (virusuri, bacterii, paraziti sau toxine); reactie in lant a polimerazei (PCR) poate identifica unii germeni patogeni din specimenul de scaun.

Prin unele tehnici de imunodiagnostic, se pot detecta rapid in specimenele de scaun V.holeric Q1 si O139. Unele boli pot fi diagnosticate prin cresterea titrului de anticorpi serici - metoda este de regula retrospectiva si deseori imprecisa.

Culturile bacteriene in scaun in majoritatea cazurilor sunt negative, mai ales cand se practica ca un examen de rutina, dupa 2-3 zile de la internare, cand probabilitatea unei culturi pozitive este extrem de scazuta.

Pe un studiu personal pe 200 de cazuri de sugari si copii mici internati intr-o sectie de Pediatrie cu diagnosticul de diaree, coproculturile bacteriene au fost pozitive in doar 8,5 % din cazuri.

In SUA, in epidemii de gastroenterita, in numai 50 % din cazuri s-a confirmat diagnosticul etiologic, si aceasta in laboratoare specializate. Toate acestea cresc deosebit de mult costul unei coproculturi pozitive.

Procentul coproculturilor pozitive poate fi crescut, daca sunt utilizate criterii predictive clinice: scaune diareice aparute la contactii pacientului, febra, prezenta convulsiilor la debutul bolii, varsaturi, dureri abdominale, tenesme, diaree mucopiosanghinolenta sau, cand sunt prezente leucocite PMN in scaun; se va tine seama de istoricul bolii, grupul de varsta si sezonul.

Daca s-a decis efectuarea coproculturii, aceasta va fi orientata in principal pentru a se identifica: Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia si E.Coli O157H7.

Depistarea tipurilor enteropatogen sau enteroinvaziv de E.Coli necesita laboratoare specializate, iar pentru identificarea formelor aderente de E. Coli este necesara biopsie intestinala.

Durata pana la obtinerea rezultatului, in cazul unei coproculturi standard, este de cel putin 72 de ore, la care se mai adauga 24 de ore, pentru determinarea sensibilitatii germenilor la antibiotice (antibiograma).

Pe langa cresterea costurilor, aceasta face ca rezultatul unei coproculturi pozitive sa soseasca prea tarziu, pentru a mai fi utila intr-un anumit caz de diaree acuta, care, in acest interval de timp, de obicei este vindecat. Pentru multi practicieni, nu este clar astazi (9 V 2003) daca identificarea agentului cauzal este intotdeauna necesara, daca avem in vedere ca majoritatea diareilor infectioase sunt autolimitate. Nu este inca un consens in aceasta problema. Oricum, se considera ca practicarea de rutina a coproculturilor are o mica valoare, atunci cand este practicata la pacienti dupa ce acestia au fost spitalizati. In plus, spre deosebire de ouale de paraziti, care de cele mai multe ori au o eliminare intermitenta, germenii enteropatogeni sunt eliminati in mod continuu in scaun. Aceasta face ca o coprocultura negativa sa fie ca atare si sa nu o consideram fals negativa. Rezulta ca repetarea coproculturilor este rareori necesara.

Oricum, atunci cand o recomandam, coprocultura se va face la internare, si cu precadere la anumite categorii: pacienti imunodeprimati, HIV+, care prezinta asocieri morbide, care au boala inflamatorie a intestinului (pentru diagnostic diferential) si la anumiti salariati din sectorul alimentatiei publice, pentru a-si putea relua serviciul dupa ce a prezentat scaune diareice.

Coprocitograma este o tehnica uzuala, care stabileste un diagnostic prezumtiv in diareea infectioasa, ca urmare a examenului microscopic al scaunului.

Germenii patogeni enteroinvazivi determina prezenta leucocitelor PMN si a eritrocitelor. Testul se considera pozitiv, daca exista un numar de PMN mai mare de 10 pe camp.

Bacteriile cu actiune enterotoxigena, virusurile si bacteriile care determina toxiinfectiile alimentare, toate asociind scaune diareice apoase, prezinta putine elemente celulare in scaun si coprocitograma ramane de regula “negativa”.

Unele bacterii enteropatogene de tip enteroinvaziv si anume: Salmonella, Yersinia si in colita pseudomembranoasa, cauzata de Clostridium difficile, au manifestari variabile la examenul microscopic al scaunului iar coprocitograma este neconcludenta pentru prezenta infectiei bacteriene la nivelul intestinului, ca urmare a evaluarii numarului leucocitelor PMN in scaun.

Determinarea lactoferinei fecale, printr-un test de aglutinare latex, care este un marker mai precis pentru leucocitele fecale, nu are inca o aplicare practica unanim acceptata.

Examenul coproparazitologic nu se recomanda de rutina la pacientii cu diaree acuta, el neavand justificare sub raportul cost-eficienta. Exista totusi unele situatii, in care se recomanda si examenul coproparazitologic la asemenea pacienti:

-diaree recurenta si/sau persistenta (poate fi determinata de giardia lamblia, cryptosporidium si entamoeba histolytica;

-diaree aparuta ca urmare a unor calatorii in regiuni muntoase etc., care pot fi asociate cu giardia lamblia, cryptosporidium si cyclosspora;

-diaree aparuta la sugarii si copii mici din centre de zi, in general din colectivitati deschise-giardia lamblia, cryptosporidium;

-diaree aparuta la homosexuali (giardia lamblia, entamoeba histolytica si inca o intreaga varietate de paraziti);

-diaree sanghinolenta cu coprocitograma negativa sau neconcludenta, sub aspectul numarului de leucocite PMN (poate fi asociata cu amoebiaza intestinala).

Se recomanda ca specimenele de fecale care urmeaza sa fie examinate coproparazitologic sa fie recoltate spatiate intre ele de cel putin 24 ore si in numar de cel putin trei, pentru excretia de oua de paraziti care poate fi intermitenta, fata de eliminarea germenilor patogeni, care este continua.

Examenul endoscopic al colonului nu se recomanda in mod uzual in diareile acute la copil. Acest examen poate fi insa util in anumite situatii la copilul mare si adult:

- pentru diagnosticul diferential intre boala inflamatorie a intestinului si diareea acuta.

- pentru diagnosticul infectiei cu Clostidium difficile, prin observarea pseudomembranelor. Extinderea larga a tehnicii ELISA pentru determinarea toxinei A a redus timpul pentru diagnostic in infectia cu C. difficile - ceea ce a facut sa scada interesul pentru examenul endoscopic la acesti pacienti;

- la pacientii imunocompromisi care au risc pentru infectii oportunistice (CMV);

- la pacientii cu colita ischemica - la care diagnosticul este nelamurit dupa etapa clinica si cea radiologica.

TRATAMENT

Rezolvarea sindromului de deshidratare acuta reprezinta si trebuie sa fie prima preocupare a medicului intr-o diaree acuta, aceasta fiind urmata de realimentare concomitent cu stabilirea unui tratament etiologic si eventual si a unui tratament simptomatic. In cele mai multe cazuri, dat fiind predominanta etiologiei virale, acest tratament etiologic nu este necesar (practic, el nu exista). Pe un studiu mai vechi, pe 240 de cazuri de diarei acute, survenite la sugari, in 66% din cazuri nu a fost necesar tratamentul etiologic.

In consecinta, planul terapeutic al unei diarei acute se formuleaza astfel:

    1. Reechilibrarea hidroelectrolitica,

    2. Realimentarea, respectiv regimul dietetic

    3. Tratamentul etiologic (daca este cazul)

    4. Tratamentul simptomatic (neobligator)

I. Reechilibrarea hidroelectrolitica:

Diareea usoara si medie (SDA 0-9 %)

Pe cale orala cu GESOL (OMS)

In conditii de toleranta digestiva buna

In primele 4-6 ore: GESOL 10-20 ml/kg/ora sau GESOL 50-100 ml/kg

Ulterior: GESOL 50 ml, sub varsta de 2 ani si 100 ml peste varsta de 2 ani pentru fiecare scaun modificat emis in continuare

Nu se va depasi 2/3 GESOL din ratia de lichide /24 de ore, iar restul de 1/3 ceai sau solutie glucozata 5 %.

Alegerea tipului de saruri pentru rehidratare orala (ORS) depinde de zona geografica si diagnosticul etiologic al diareei. In regiuni in care exista holera in mod obisnuit, se utilizeaza ORS hiperosmolar cu o concentratie mai mare de sodiu, asa cum este ORS tip OMS.

In majoritatea tarilor vestice, unde rotavirusul este cauza cea mai frecventa a diareii la copil, se va alege ORS cu o osmolaritate de aproximativ 250 mOsm/l, carbohidrati 25 g. si sodiu 45 mOsm/l (exemplu Pedialyte, Infalyte, Cerelyte).

Se apreciaza ca in SUA terapia de rehidratare orala este “masiv” subutilizata, in ciuda avantajelor pe care le ofera, in shimb cei care trateaza pacientii cu boli diareice suprautilizeaza hidratarea pe cale intravenoasa. Se estimeaza ca o hidratare orala corecta ar putea reduce spitalizarea copiilor cu 100.000/an.

Unele solutii utilizate la sportivi pentru a inlocui pierderile de apa si electroliti prin transpiratie excesiva: ca de exemplu Gatorade nu sunt echivalente cu ORS, dar, totusi, si ele pot fi folosite la pacienti cu diaree - forma usoara si la varste mai mari.

Un adjuvant pentru rehidratarea cu ajutorul ORS se considera ca ar putea fi “acetorphan”, respectiv, racecodril, care este un inhibitor al enkefalinazei, cu actiune antisecretorie si antidiareica. Acetorphan-ul scade hipersecretia intestinala, dar nu are efect asupra motilitatii. Scade volumul si numarul scaunelor si reduce durata diareei. Are si unele efecte secundare: hipokaliemie moderata, ileus si bronhospasm. Utilizarea de rutina a acetorphan-ului mai necesita inca evaluari, in special in ceea ce priveste frecventa si severitatea efectelor secundare.

II. Realimentarea

Recomandari:

-preparate dietetice si nu lapte de vaca 1/2 sau lapte praf integral

-nu alimentatie completa

-sugar alimentat natural sub 5-6 luni: “san la cerere”

Pentru sugarii sub varsta de 5-6 luni:

Realimentare dupa 4-6 ore de la RHE orala cu lapte dietetic cu cantitati mari 40-50 % din ratie plus aliment de tranzitie: supa de morcov (SM), mucilagiu de orez (MO), arobon

In 2-3 zile ratia completa

+ 50 ml GESOL pentru fiecare scaun diareic emis in continuare

Pentru sugar alimentat natural

San la cerere in continuare

+ 50 ml GESOL pentru fiecare scaun diareic emis in continuare

Pentru sugarii in varsta de peste 6 luni

Incepe la 4-6 ore dupa RHE

Mese integrale de alimente antidiareice: 2 mese a orez pasat + branza de vaci (OP+BV) + 5% zahar; 1-2 mese SM + carne mixata (CM)+/- 5 % zahar; si lapte corespunzator varstei pentru formele usoare

+ 50-100 ml (peste 2 ani)GESOL pentru fiecare scaun diareic emis in continuare, in rest ceai +5 % zahar sau glucoza 5%

Dupa normalizarea scaunelor, in 1-2 zile alimentatia corespunzatoare varstei.

III. Tratamentul etiologic

In diareile enteroinvazive

- La primul contact ci bolnavul, se recomanda chimioterapice sau antibiotice po. Criteriul este experienta medicului.

Dupa 72 de ore, in functie de coprocultura si antibiograma, daca nu s-a vindecat.

In diareile enterotoxigene

Fara tratament etiologic la internare

Ulterior in functie de: coprocitograma cu > 10 leucocite/camp si coprocultura.

Terapia empirica cu antibiotice suntem uneori nevoiti s-o recomandam la primul contact cu bolnavul, din cauza absentei unor metode de testare rapida pentru diagnosticul etiologic al infectiilor enterice.

In general, s-a constatat ca terapia empirica, “de rutina”cu antibiotice nu a modificat semnificativ evolutia bolii la pacientii neselectati si nici nu a redus timpul mediu de negativare a culturilor la cei infectati de pilda cu Salmonella. Rezultatele au fost mai bune la pacientii considerati ca au forma severa de boala.

In ciuda acestor observatii, se considera ca terapia empirica cu antibiotice trebuie avuta in vedere la pacientii care se prezinta cu un tablou clinic al bolii care sugereaza etiologia bacteriana a diareei, respectiv: febra, “diaree mucopiosanghinolenta” sau scaunele sunt apoase, dar prezinta hemoragii oculte si cresterea numarului de leucocite PMN in fecale. Se mai recomanda terapia empirica cu antibiotice la pacientii cu scaune frecvente, peste 8/zi, care au SDA, simptome care dureaza mai mult de o saptamana, la cei imunocompromisi. Unii practicieni recomanda pentru terapia empirica cu antibiotice o quinolona (ciprofloxacina), timp de 3-5 zile. Noi preferam, in aceste situatii, biseptolul.

Terapia specifica cu antibiotice se face pe baza izolarii germenului patogen cauzal si a antibiogramei.

IV. Tratamentul simptomatic (neobligator)

Medicamente cu actiune antiperistaltica (inhiba motilitatea intestinala) asa cum sunt Loperamidul (Imodium) sau diphenoxylat (lomotil) pot fi recomandate numai in diareile acute dovedit neinfectioase, si numai pentru 1-maxim 2 zile. In consecinta, pacientii nu trebuie sa fie febrili, scaunele sa nu contina mucus, puroi si sange (eritrocite si leucocite PMN absente in coprocitograma).

Diphenoxylatul are efecte asupra SNC asemanator cu opiaceele si poate avea si efecte secundare colinergice. Ambele medicamente pot favoriza dezvoltarea unui sindrom hemolitic uremic, la pacientii infectati cu E.Coli enterohemoragic.

Pacientii astfel tratati trebuie atent monitorizati clinic si biologic, pentru ca pot favoriza pareze intestinale, sechestrare de lichide in lumenul intestinal, exacerbarea infectiei si chiar perforatie intestinala.

Bismut subsalicilat (sub diverse forme farmaceutice) poate fi util unor pacienti la care varsaturile apar ca semne dominanate in tabloul clinic.

Smecta in doza de 1,5 g, de 1-2 ori pe zi, timp de trei zile, il consideram un tratament simptomatic util in diareeile acute la sugar si copilul mic

Probioticele, bacterii care sa recolonizeze intestinul cu flora bacteriana saprofita. Ar scurta evolutia diareei. Nu sunt recomandate de rutina, ci ca o terapie alternativa. Probioticele s-au dovedit utile in tratamentul infectiei cu C.difficile, diareea calatorilor si diareea acuta nespecifica la copil.

In formele severe de diaree acuta, cu SDA -10 %, reechilibrarea hidroelectrolitica se va face in mod obligator pe cale endovenoasa.

RHE si AB pe cale endovenoasa

Indicatii:

- Diaree acuta forma medie + varsaturi

- Diaree acuta cu SDA > 10 %

- Diaree acuta severa care va duce rapid la SDA >10 %

Principii:

Primele 24 de ore: combaterea colapsului cardiovascular existent sau iminent si acidoza (15-30 minute): 1. Umplerea patului vascular cu solutie Ringer lactat sau ser fiziologic 10-20 ml/kg sau %deshidratarii 1/4 G

    1. Terapia alcalina: bicarbonat de sodiu 8,4 %3-6 mEq/KG izotonizat cu 2 volume sol. Glucozata 5 %.

Metoda standard:

PEV: total lichide iv =A 100 ml/kg/zi +1/2 din pierderi + pierderi actuale (eventual) +hidrolizat aminoacizi 20 ml/kg (eventual)

ORAL: restul pana la 200 ml/kg/zi prin : ceai + 5 % glucoza, glucoza 5 %, lapte dietetic (eventual)

A doua zi

Total lichide iv (sol. Glucoza 5 %): rata de intretinere 100 ml/kg + 1/2 pierderi

Oral: restul lichidelor pana la 200 ml/kg/zi sub forma de aliment dietetic ± aliment de tranzitie.

Electroliti: Na, K, Ca 1-2 mEq/kg (intretinere)

A treia zi

Total lichide iv: rata de intretinere glucoza 5 %.

Oral: restul de lichide pana la 200 ml/kg/zi sub forma de aliment dietetic + aliment de tranzitie

Electroliti: Na, K, Ca 1-2 mEq/kg (intretinere)

A patra zi : aport total pe cale orala.

CONCLUZII

1. Diareea acuta continua sa fie o problema de sanatate publica, prin morbiditatea si mortalitatea crescute, in special in mediile sociale defavorizate

2. Etiologia este dominata de virusuri si in principal de rotavirus in diareile acute ale sugarului si copilului mic.

3. Etiologia bacteriana este responsabila de formele enteroinvazive.

4. In cca 20-30%, etiologia ramane neconcludenta.

5. De retinut valoarea practica mare pentru diagnostic si tratament a coprocitogramei.

6. Reechilibrarea hidroelectrolitica si acidobazica este tratamentul cel mai important

7. Rehidratarea orala cu solutii tip gesol isi pastreaza intreaga valoare si actualitate, in ciuda faptului ca este foarte putin utilizata in lume si in tara noastra.

BIBLIOGRAFIE


1. Adelman DR, Solhang JM - Pathophisiology of Body Fluids and Fluid Therapy in Nelson Textbook of Paediatrics, ed. 16-a, W. B. Saunders Co. , 2000, PAG. 189-215

2. Avery ME, Snyder ID - Oral therapy for acute diarrhea: the underused simple solution. New England J. Med. 1990;323:891-894.

3. Barthelet JG - Antibiotic associated diarrhea. Clin. Infect.Dis 1992; 15:573-581.

4. Berhave R - Acute and Chronic Diarrhea Syndromes.In Gellis and Hogan's Pediatric Therapy, ed.a15-a, W.B. Saunders Co. 1996, p 236-238

5. Blacklow NR, Greenberg HB - Viral Gastroenteritis. New England J. Med. 1991;325;252-264

6. Boumgart S, Castarino T, Andrew JR - Fluid and electrolyte therapeutics.In Gellis and Hogan's Pediatric Therapy, ed.a15-a, W.B. Saunders Co. 1996, p785-790.

7. Ciofu E, Ciofu Carmen - Esentialul in Pediatrie. Edit. Med. Amaltea, 1997, p. 303-323.

8. Claeson M, Merson MH - Global progressin the control of diarrhea.Pediatr. Infect Dis J, 1990, 9:345-355.

9. DuPaut ML, Ericsson CD - Prevention and treatment of travels diarrhea. New England J Med, 1993, 328:1821-1827.

10. Eidus LB, Guidi M si colab. - Colitis caused by E. Colli 0157:H7:a study of six cases. Can. J. Gastroenterol. 1990; 4;141-146.

11. Ericsson CD, DuPaut ML si colab.: Treatment of travelers diarrhea with sulfametoxazole and trimetoprim and loperamide. JAMA 1990;263:257-261.

12. Galss RI., Lew JF., Gougarosa RE - Estimates of morbidity and mortality rates for diarrheal disease in American children. J. Pediatrics, 1991;118:S27

13. Gilger AM - in UP TO DATE, vol.11, No.2-2003

14. Geormaneanu M - Boli diareice. In: M. Geormaneanu si colab. (red.) - Pediatrie. Editura Didactica si Pedagogica, Bucuresti, 1983, p. 265-280.

15. Gherghina I., Iagaru N, Matei D, Moldovan Zoica - Tratamentul in diareile acute la sugar si copilul mic. Med. moderna, 1998;V(7):336-344.

16. Gherghina I, Matei D - “Tratamentul dietetic in diareile acute si cronice la sugar si copilul mic”-Comunicare Congres International organizat de Concernul Bik Gulden, Moscova-1978.

17. Gherghina I, Matei D - "Boli diareice acute". In: Ciofu EP, Carmen Ciofu (sub red.) - Pediatria - Tratat, Ed. Medicala, 2001, Bucuresti, pg. 490-538.

18. Gryboski JD, Pellerow R, Young N si colab. - Positive role of Clostridium difficile infection in diarrhea in infants and children. Am. J. Gastroenterol. 1991, 86:685-689.

19. Hamer HD, Gorbach LS - Infectious Diarrhea and bacterial Food Poisoning. In: Feldman M, Scharschmidd BF, Sleisenger MM: Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophisiology, Diagnosis, Management,1998, p.1594-1622.

20. Hamilton JR - The pathophisiological basis for viral diarrhea: a progress report. J. Ped. Gastroenterol. Nutr. Ed.1990, 150-154.

21. Herman JE, Taylor DN, Echeverria P - Astrovirus as a cause of gastroenteritis in children. . New England J. Med. 1991;324:1757-1760.

22. Househam KC, Bowie DC, Mann MD, Bowie MD - "Factors Influencing the Duration of Acute Diarrheal Disease in Infancy" - Journal of Gastroenterology and Nutrition, 10; 37-40-1990, Raven Press, Ltd., New-Work

23. Kliegman R - Necrotizing Enterocolitis in. Gellis and Hogan's Pediatric Therapy, ed.a15-a, W.B. Saunders Co. 1996, p217-220

24. McClean P, Dodge JA, Nunn S, Carr KE, Sloan JM - Surface Features of Small- Intestinal Mucosa in Childhood Diarrheal Disordes, J Ped Gastroenterol Nutr- 23; 538-546, 1996, Lippincatt Raven Publishers, Philadelphia.

25. Megevoud A - Dialogues Therapeutiques:Diarrhees aigues et chroniques du nourrison. Medicine et Hygiene. Vol.45, 28 oct.1987.

26. Pickering K, Sneyerd JL - Gastroenteritis.in Nelson Textbook of Paediatrics, ed. 15-a, W. B. Saunders Co. , 1996, Pag. 721-724

27. Proulx F, Urgeon J, Lafleur L - E. Colli 0157:H7:Controlled Trial of antibiotherapy for E.Colli 0157:H7, J. Pediatr.. 1992;121:299-303

28. Rasquin WA - " Diarrheal disorder"- in Pediatric Clinical Gastroenterology, ed.IV; Claud C. Roy, Arnold Silverman, Daniel Alagille Edit.Mo sby Cp. 1995- pg.216-286

29. Rosenweig JN, Gourley GR - Verotoxic E. Colliin human disease. J. Ped. Gastroenterol. 1991;132:295-304

30. Roy CC, Silverman A, Alagille D - Diarrheal Disorders. In: Pediatric Clinical Gastroenterology, ed.a4-a, Mosby, 1995, p. 216-249.

31. Sautosham M, Greenuogh WB - Oral rehydration therapy; a global perspective. J. Pediatr.. 1991;118 (part.2):44-51.

32. Siafkas SGC, Kleineman RE - " Acute and Chronic Diarrhea "- in Gellis&Kagan's Current Pediatric Therapy-ed.16- editura Saunders Company- Philadelphia-1999, pg.:637-640

33. Srdan S, Lamb DP, Blennerhasselt MG - " Damage to the Enteric Nervas System in Experimental Colitis", American Journal of patology, vol. 155, no.4, ctober, 1999

34. Teichgerg S, Ph O - "Ultrastructure of Epithelial Cells of the Gastrointestinal tract" in Mervin Silverberg and Frederic Daum: Txtbook of Pediatric Gastroenterology, ed Year Book Medical Publishers, Inc, Chicago, etc.1988-pag 21-39

35. Velasquez FR, Matson O, David D, CALVA JJ - Rotavirus infection in infants as protection against subsequent infectious. New England J. Med. 1996;335;1022-1028.

36. Znyder J - Can bismuth improve the simple solution for diarrhea? New England J. Med. 1993;328;1705-1706.

37. *** American Academy of Pediatrics: Report of Comitte on infectious disease, 1991, p. 152-206.

38. *** Cholera Working Group: Large epidemic of cholera-like disease in Bangladesh caused by Vibrio cholerae 0139 syndrome Bengal. Lancet 1993;342-387.

39. *** Redrown from the Centers for Disease Control Salmonella Surveillance. Annual Summary 1976. Washington DC US Department of Helth, Education and Welfare. Public Helth Service, 1977.