emecebe reloaded

Bine ai venit la EMCB
26.04.2019, 16:36

Manifestari extrahepatice in hepatita cronica virala C

Medicina internaAutori: C.C. Vere*, Amelia Genunche, Daniela Badea, C. Fortofoiu

* Dr. Cristin Constantin Vere, medic primar interne, specialist gastroenterologie, sef de lucrari, Disciplina Medicina Interna, U.M.F. - Craiova.

Hepatita cronica virala C (HC, VHC) se asociaza frecvent cu manifestari extrahepatice. Patogenia determinarilor extrahepatice nu este pe deplin elucidata, fiind implicate mecanisme directe, citopatice, dar - mai ales - indirecte, mediate imunologic. Factorii de risc asociati manifestarilor clinice si biologice extrahepatice din HC VHC sunt: varsta inaintata, sexul feminin si fibroza hepatica extinsa. Determinarile extrahepatice intereseaza cel mai frecvent articulatiile, muschii si tegumentele. Terapia cu interferon se recomanda in HC VHC insotita de crioglobulinemie, glomerulonefrite, porfirie cutanata tardiva si poliarterita nodoasa, fiind contraindicata in formele cu afectiuni tiroidiene autoimune, anemie aplastica, trombocitopemie autoimuna, neuropatii, sindrom Sjogren si diabet zaharat, deoarece poate determina reactii adverse severe.

Hepatita cronica virala C (HC VHC) se asociaza frecvent cu manifestari extrahepatice. Patogenia determinarilor extrahepatice nu este pe deplin elucidata, fiind implicate mecanisme directe, citopatice si indirecte, mediate imunologic.

In cursul infectiei cu virusul hepatitic C (VHC), numai unele leziuni extrahepatice sunt provocate de virus, o parte fiind rezultatul tulburarilor fiziopatologice din hepatita cronica, iar altele sunt determinate de asocieri morbide (HIV, VHB, alcoolism), fara legatura cu VHC.

Precizarea mecanismului de actiune are un rol deosebit in stabilirea strategiei terapeutice si in evaluarea prognosticului.

VHC are o serie de particularitati. Astfel, VHC prezinta o mare variabilitate genomica in zona invelisului, care permite eludarea raspunsului imun. De asemenea, VHC se localizeaza si se replica in teritorii extrahepatice, unele cunoscute (mononucleare periferice, maduva osoasa, splina), altele suspectate (glande salivare), determinarile extrahepatice fiind responsabile de recaderile din infectia cu VHC.

Numeroase studii clinice, epidemiologice si anatomopatologice au atras atentia asupra asocierii manifestarilor extrahepatice cu infectia cronica cu VHC. Leziunile extrahepatice sunt produse cel mai probabil prin mecanism indirect, mediat imunologic, fapt confirmat prin frecventa crescuta a autoanticorpilor si a unor boli autoimune la pacientii cu HC VHC, comparativ cu cei cu afectiuni hepatice de alta etiologie (24).

Dintre markerii imuni evidentiati in HC VHC cei mai importanti sunt anticorpii anti-LKM1 si anti-GOR.

Prezenta anticorpilor anti-LKM1 s-ar putea explica printr-o similitudine structurala intre proteinele capsidei virale si antigenul citocromului P450IID6, fata de care apar anticorpi anti-LKM1, reflectand o reactivitate incrucisata intre genomul viral si antigenul gazdei (4).

Anticorpii anti-GOR sunt dirijati impotriva proteinelor capsidei virale si a unui component nuclear al gazdei, probabil datorita unei omologii structurale intre epitopul GOR si capsida virala (16, 32).

Existenta unei legaturi intre VHC si imunitate este sustinuta si de asocierea infectiei VHC cu numeroase afectiuni cu caracter autoimun: crioglobulinemie mixta, sindrom Sjogren, tiroidita Hashimoto, glomerulonefrita membranoproliferativa, hepatita autoimuna (13, 17, 22).

Predispozitia ereditara are un rol deosebit in patogeneza determinarilor extrahepatice, antigenele de histocompatibilitate HLA B8 si HLA DR3 avand o frecventa crescuta in cazurile de HC VHC cu manifestari extrahepatice de tip autoimun.

Factorii de risc, asociati manifestarilor clinice si biologice extrahepatice din HC VHC, sunt: varsta inaintata, sexul feminin si fibroza hepatica extinsa. Manifestarile extrahepatice intereseaza cel mai frecvent articulatiile, muschii si tegumentele (6).

Tabelul I

Clasificarea manifestarilor extrahepatice asociate VHC

Renale

-glomerulonefrita membranoasa si membranoproliferativa

-nefropatii tubulointerstitiale

Vasculite

-crioglobulinemie mixta

-poliarterita nodoasa

-sindrom Sjogren

Cutanate

-porfirie cutanata tardiva

-lichen plan

Hematologice

-anemie aplastica

-purpura trombocitopenica

-limfoame

Endocrinologice

-tiroidita Hashimoto

-diabet zaharat

Alte manifestari extrahepatice

-manifestari reumatismale

-fibroza pulmonara

-manifestari neurologice


Terapia antivirala in HC VHC cu determinari extrahepatice pune probleme serioase, din cauza reactiilor adverse determinate de interferon, in special inductia de anticorpi, cu aparitia sau agravarea manifestarilor autoimune (tiroidite, anemii hemolitice, artrite, diabet zaharat etc.).

In prezent, se recomanda terapia cu interferon in HC VHC, insotita de crioglobulinemie, glomerulonefrite, porfirie cutanata tardiva si poliarterita nodoasa, in timp ce in formele cu afectiuni tiroidiene autoimune, anemie aplastica, trombocitopenie autoimuna, neuropatii, sindrom Sjogren si diabet zaharat se recomanda terapia simptomatica (7).

MANIFESTARI EXTRAHEPATICE RENALE

Studii epidemiologice arata ca VHC este implicat in patogeneza glomerulonefritei membranoproliferative, asociata sau nu, cu crioglobulinemia.

Glomerulonefrita membranoproliferativa crioglobulinemica este mai frecventa in decadele 5-6 de viata si predomina la sexul feminin.Afectarea renala este intalnita la jumatate din bolnavii cu crioglobulinemie mixta asociata infectiei cu VHC. Pacientii prezinta manifestari determinate de vasculita (purpura, artralgii, neuropatie periferica, dureri abdominale), care pot preceda cu cativa ani simptomatologia renala, dar in unele cazuri manifestarile renale si extrarenale apar concomitent (4).

O prima ipoteza patogenica sugereaza ca afectarea glomerulara s-ar datora complexelor immune circulante sau formate in situ in structura carora intra imunoglobuline, factor reumatoid, complement si VHC. Din cauza sunturilor porto-sistemice si scaderii capacitatii de clearance imunologic a celulelor Kupffer, nivelul complexelor imune circulante se mentine crescut in bolile hepatice cronice. Complexele imune se depun in capilarele glomerulare, subendotelial sau in mezangiu si initiaza proliferarea celulara si infiltratia leucocitara.

O alta ipoteza patogenica sustine rolul autoanticorpilor (anti-GOR, anti-LKM1, antinucleari) in aparitia leziunilor glomerulare. Acesti autoanticorpi dirijati impotriva antigenelor epiteliale glomerulare produc leziuni, independent de complementul seric (1).

Implicarea VHC in patogeneza crioglobulinemiei mixte si glomerulonefritei membranoproliferative este sustinuta de o serie de studii, care au evidentiat prezenta VHC in crioprecipitatul bolnavilor cu crioglobulinemie mixta esentiala si glomerulonefrita membranoproliferativa. Un alt argument in favoarea interventiei VHC in producerea leziunilor glomerulare il reprezinta aparitia de novo a glomerulonefritei membranoproliferative la transplantatii renali infectati cu VHC (3, 28).

VHC intervine in patogenia crioglobulinemiilor mixte, predominant in tipul III, insa glomerulonefrita crioglobulinemica apare aproape exclusiv in tipul II de crioglobulinemie. Glomerulonefrita crioglobulinemica este consecinta unei vasculite produsa prin depunerea de imunoglobuline M,G si C3 pe membrana bazala glomerulara. Complexele imune si crioglobulinele sunt crescute in ser, in timp ce complementemia este scazuta.

Tabloul clinic este sarac in glomerulonefrita membranoproliferativa crioglobulinemica. Numai 20% din pacienti au manifestari clinice de boala hepatica, dar in majoritatea cazurilor aminotransferazele sunt usor crescute, iar biopsia evidentiaza afectarea hepatica. Majoritatea bolnavilor au hipertensiune arteriala, adesea severa, dificil de controlat terapeutic si care poate determina complicatii cardiovasculare sau cerebrovasculare.

Pacientii au proteinurie, hematurie microscopica, iar insuficienta renala moderata este evidentiata in 50% din cazuri.

Aproximativ 25% din cazuri prezinta sindrom nefrotic.

Sindromul nefritic acut apare in 20-25% din cazuri si se caracterizeaza printr-o deteriorare rapida a functiei renale, proteinurie importanta si hematurie. Este determinat de precipitarea masiva de crioglobuline la nivelul capilarelor glomerulare, care provoaca o infiltratie mare cu monocite. Frecvent, sunt prezente manifestarile sistemice ale crioglobulinemiei. Nefrita acuta se complica adesea cu insuficienta renala, care este reversibila sub tratament cu corticosteroizi si ciclofosfamida. Remisiunea partiala sau completa apare in 30% din cazuri, chiar la pacientii cu insuficienta renala acuta sau sindrom nefritic sever. In alte 30% din cazuri, evolutia este stationara, persistand anomaliile urinare si o usoara disfunctie renala. In alte 30% din cazuri, apar multiple exacerbari, ca nefrita acuta sau sindromul nefrotic. Aceste exacerbari se asociaza cu intensificarea manifestarilor sistemice ale bolii.

Progresia spre stadiile finale ale insuficientei renale, care necesita dializa iterativa este rara, fiind descrisa in 10% din cazuri. Majoritatea acestor bolnavi decedeaza prin complicatii cardiovasculare, vasculita sistemica sau infectii severe inainte de a ajunge in stadiile finale ale afectiunii renale. In stadiul avansat al insuficientei renale ajung in special bolnavii varstnici si cei cu purpura recurenta, unde biopsia renala evidentiaza infiltratie monocitara, iar in ser se constata viremie, niveluri ridicate ale crioglobulinelor, creatininei, la care se asociaza proteinuria.

La cazurile cu glomerulonefrita crioglobulinemica asociata infectiei cu VHC se constata o slaba corelatie intre nivelul crioglobulinelor circulante si severitatea bolii renale.

Complementul seric se caracterizeaza prin valori foarte scazute ale C4, C1q si CH10. Nivelul complementului seric nu are variatii semnificative, in raport cu activitatea clinica si este caracteristic glomerulonefritei crioglobulinemice.

Anticorpii anti-VHC si ARN VHC sunt detectati in cantitati mari in crioprecipitat, iar enzimele hepatice sunt crescute in ser.

Glomerulonefrita membranoasa din infectia cu VHC se asociaza, de obicei, cu un nivel normal al complementului seric, functie hepatica normala, absenta factorului reumatoid si crioglobulinemiei. Sindromul nefrotic este frecvent, iar in unele cazuri se evidentiaza proteinurie izolata. Biopsia renala este indicata pentru identificarea tipului de leziune glomerulara.

Biopsia renala indica proliferare celulara si accentuarea arhitecturii glomerulare. In mezangiu si in peretele capilarelor, se constata depozite formate din imunoglobuline M, G si C3. Subendotelial, sunt depuse depozite electronodense. Structura granulara sau fin reticulara a depozitelor sugereaza prezenta crioglobulinelor. La nivelul depozitelor crioglobulinice, s-au observat particule asemanatoare virusurilor.

Tratamentul glomerulonefritei asociate infectiei cu VHC include: hipotensoare, statine, corticosteroizi, citostatice, plasmafereza, interferon, ribavirina. Hipertensiunea arteriala este frecventa in glomerulonefrita asociata infectiei cu VHC si contribuie la progresia bolii. Tratamentul hipotensor are un rol important in prevenirea deteriorarii functiei renale. Proteinuria poate fi redusa cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau blocanti ai receptorilor angiotensinei II, iar hipercolesterolemia trebuie tratata cu statine (inhibitori ai 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductazei).

Sindromul nefritic acut sau sindromul nefrotic si vasculita sistemica, asociata crioglobulinemiei, pot agrava evolutia, prin deteriorarea rapida a functiei renale, impunandu-se puls-terapie cu metilprednisolon, intravenos, 0,5-1 g/zi, timp de 3 zile si plasmafereza de 3 ori pe saptamana, timp de 2-3 saptamani. Plasmafereza indeparteaza crioglobulinele circulante si previne depozitarea lor in glomeruli. Plasmafereza si corticoterapia intravenoasa pot ameliora semnificativ functia renala, insa plasmafereza izolata nu este eficienta, deoarece, desi indeparteaza crioglobulinele circulante, nu supreseaza producerea lor. Plasmafereza este in general bine tolerata, complicatiile ei fiind hipotensiunea arteriala, hemoragiile, reactiile de hipersensibilitate si trombocitopenia.

Puls-terapia intravenoasa cu corticosteroizi este urmata de doze mari de corticoizi oral, care se scad treptat in 3-6 luni. In cazurile severe, se asociaza doze crescute de ciclofosfamida (2 mg/kg/zi, timp de 2-4 luni).

Terapia indelungata cu corticosteroizi si citostatice trebuie evitata, deoarece nu ofera protectie impotriva acutizarilor renale si extrarenale si, in plus, poate creste viremia si agraveaza afectiunea hepatica, in special la cazurile cu boala hepatica avansata si viremie crescuta.

Interferonul-alfa, administrat in doza de 3 mil. unitati de 3 x/saptamana, timp de 6-12 luni, amelioreaza functia renala, determina reducerea sau disparitia viremiei in 50-60% din cazuri, insa recaderile sunt frecvente dupa intreruperea terapiei.

Nu exista studii cu privire la eficienta terapiei cu ribavirina asupra functiei renale, insa se impune prudenta in administrarea ei la bolnavii cu insuficienta renala, deoarece este eliminata predominant pe cale renala (1).

VASCULITE

Crioglobulinemia mixta. O serie de studii au aratat asocierea anticorpilor anti-VHC cu crioglobulinemia mixta in 42-96% din cazuri. Prevalenta acestei asocieri este crescuta la subiectii cu haplotipul HLA-B8-DR3 (20). Alte studii au identificat ARN VHC si proteine din structura capsidei virale in supernatantul si crioprecipitatul bolnavilor cu crioglobulinemie mixta, sugerand implicarea VHC in aparitia crioglobulinemiei.

In patogenia crioglobulinemiei mixte, VHC are un rol primordial. Astfel, in HC VHC, crioglobulinemia este prezenta in 54% din cazuri, in timp ce in hepatitele cronice de alta etiologie crioglobulinele sunt prezente numai la 25% din bolnavi.

Prezenta crioglobulinelor se coreleaza cu severitatea leziunilor histologice hepatice si cu durata bolii.Prin urmare, cu cat durata infectiei cu VHC este mai lunga si concentratia crioglobulinelor mai mare, cu atat leziunile hepatice sunt mai severe si evolutia spre ciroza mai probabila.

HC VHC asociata crioglobulinemiei este determinata mai frecvent de genotipul 1b. De asemenea, bolnavii cu HC VHC si crioglobulinemie sunt mai varstnici decat cei cu infectie cronica cu VHC fara crioglobulinemie si inregistreaza o rata mai mare de evolutie cirogena.

Mecanismul aparitiei crioglobulinelor in infectia cu VHC este controversat. VHC stimuleaza limfocitele T helper si B autoreactive, cu aparitia unor autoanticorpi, care reactioneaza cu epitopii imunoglobulinelor G normale si precipita reversibil la temperaturi inferioare celei corporale. Crioglobulinele au o mare capacitate de activare a complementului, astfel incat la nivelul arteriolelor si capilarelor apar leziuni vasculitice de tipul purpurei leucocitoclazice si glomerulonefritei membranoproliferative.

Alterarea morfo-functionala din HC VHC este implicata in producerea crioglobulinelor prin dezordinile imunologice induse de disfunctia hepatica. De asemenea, excesul de crioglobuline din ser ar putea fi determinat de incapacitatea celulelor Kupffer de a le indeparta, favorizand depunerea lor (8, 32).

Tablou clinic. Majoritatea cazurilor cu HC VHC asociata cu crioglobulinemie mixta sunt asimptomatice sau paucisimptomatice (astenie, artralgii, prurit cutanat). Triada clinica clasica a crioglobulinemiei consta in asocierea astenie + artralgii + purpura. Bolnavii mai pot prezenta fenomene Raynaud, glomerulonefrita membranoproliferativa, neuropatie periferica, sindrom Sjogren si vasculita (4).

Poliarterita nodoasa. Se caracterizeaza prin inflamatia si necroza arterelor de calibru mic si mijlociu. Incidenta anticorpilor anti-VHC la bolnavii cu poliarterita nodoasa este evaluata la 12%. Poliarterita nodoasa apare mai frecvent in HC VHC activa asociata cu crioglobulinemie. Se considera ca VHC poate sa altereze direct functiile celulelor si antigenitatea acestora sau ar putea actiona prin intermediul complexelor imune (10).

Tablou clinic. Vasculita din poliarterita nodoasa determina neuropatie periferica multifocala senzitivo-motorie, purpura vasculara, vasculita cerebrala, hipertensiune arteriala renovasculara, alterare severa a starii generale, febra.

Biopsia neuromusculara evidentiaza leziuni de vasculita necrozanta in arterele de calibru mic si mijlociu, infiltrat inflamator cu limfocite, monocite si polimorfonucleare neutrofile si necroza fibrinoida.

Tratamentul include corticosteroizi pe durata scurta, interferon- alfa si ribavirina si plasmafereza, in faza initiala ( 4, 18, 32 ).

Sindromul Sjogren. Se caracterizeaza printr-o inflamatie cronica a glandelor salivare si lacrimale, care duce la o scadere a secretiei lor, producand xeroftalmie si xerostomie. Se mai pot asocia si alte manifestari clinice: astenie, febra, artralgii, fenomen Raynaud.

Sindromul Sjogren este asociat infectiei cu VHC. Astfel, frecventa infectiei cu VHC la cazurile cu sindrom Sjogren este de 57%. Pe de alta parte, incidenta sindromului Sjogren in cadrul bolilor hepatice cronice virale C a fost evaluata la 57-77%, la sexul feminin ajungand pana la 90% (4).

Asocierea dintre VHC si sindromul Sjogren se coreleaza cu: sexul feminin, varsta (perioada perimenopauzala), leziuni histologice de fibroza hepatica, dar nu se coreleaza cu durata bolii, prezenta cirozei sau cu genotipul viral.

Aspectul histologic al glandelor salivare este de sialoadenita limfocitara, caracterizandu-se printr-o infiltratie limfoplasmocitara a glandelor salivare, sialoadenita focala, prezenta foliculilor limfoizi, leziuni canaliculare si fibroza.

Mecanismul patogenic este controversat. Ipoteza cea mai vehiculata este cea a autoimunitatii, conform careia VHC este eliminat salivar, ductele salivare fiind afectate de LTc sensibilizate fata de antigenele ductale. De asemenea, este sugerat un mecanism de activare policlonala a limfocitelor B in reactie cu VHC, explicand astfel si frecventa crescuta a crioglobulinemiilor la acesti bolnavi. Exista si autori care considera ca intre infectia cu VHC si sialoadenita limfocitara nu exista nici o legatura cauzala, modificarile glandelor salivare fiind secundare bolii hepatice cronice (32).

MANIFESTARI EXTRAHEPATICE CUTANATE

Porfiria cutanata tardiva. Este o boala metabolica, determinata de scaderea conversiei uroporfirinogenului in coproporfirinogen, din cauza reducerii activitatii uroporfirinogen-decarboxilazei. Leziunile sunt provocate de acumularea uroporfirinelor in tegumente si ficat. Bolnavii dezvolta leziuni tegumentare de tip arsuri de gradul II, flictene pe suprafetele cutanate expuse la soare (4).

Pentru asocierea VHC cu porfiria cutanata tardiva, pledeaza prezenta anticorpilor anti-VHC la 79% din cazurile cu porfirie cutanata tardiva sporadica si absenta lor la cei cu porfirie cutanata tardiva familiala (9, 32). De asemenea, la un procent ridicat (5-82%) din bolnavii cu porfirie cutanata tardiva s-au evidentiat anticorpi anti-VHC (4).

Asocierea VHC cu porfiria cutanata tardiva s-ar datora unei demascari in cursul infectiei virale a deficitului metabolic, posibil in cooperare cu alti factori (etilism, incarcare cu fier) (18).

Manifestarile clinice ale porfiriei cutanate tardive nu se coreleaza cu activitatea replicativa virala, sugerand ca VHC are un rol indirect in patogeneza bolii metabolice.

Lichenul plan. Este o afectiune cutanata si/sau mucoasa, care se caracterizeaza prin prezenta de papule plate, violacee, moderat pruriginoase si infiltrate mononucleare in benzi la nivelul dermului superficial, la care se asociaza leziuni inflamatorii ale stratului inferior al epidermului. Asocierea VHC cu lichenul plan este sugerata de unele date epidemiologice. Astfel, 5-13,5% din cazurile cu HC VHC au lichen plan, in timp ce 26% din bolnavii cu lichen plan prezinta anticorpi anti-VHC (32). Lichenul plan oral se asociaza preferential cu HC VHC, insa se pare ca VHC nu are un rol activ in patogeneza majoritatii cazurilor de lichen plan oral (12, 19). Pe de alta parte, exista date care sugereaza participarea directa sau indirecta a VHC in patogeneza lichenului plan, dar se pare ca factorii gazdei indusi de infectia virala sunt mai importanti in patogeneza afectiunii dermatologice decat VHC (23). MANIFESTARI EXTRAHEPATICE HEMATOLOGICE
Anemia aplastica. Este evidentiata la 16% din cazurile cu HC VHC. Aproximativ 0,3-0,5% din cazurile de anemie aplastica apar dupa o hepatita virala, de obicei cu VHC. La 2% din bolnavii cu infectie cronica cu VHC, se constata prezenta anemiei aplastice, care are o serie de trasaturi particulare: majoritatea pacientilor sunt barbati tineri; semnele de aplazie medulara apar dupa cca 2 luni de la episodul acut; prognosticul este in general nefavorabil. Se estimeaza ca 25% din pacientii cu anemie aplastica au alterari functionale hepatice in momentul diagnosticului, reflectand exitenta unor infectii subclinice. Este posibil ca VHC sa interfereze cu functia de autoperpetuare a celulelor stem, prin scaderea numarului de limfocite T, cresterea proportiei de limfocite T supresoare sau activarea limfocitelor, cu producerea de gamma-interferon, care deprima hematopoieza.

La unii pacienti cu anemie aplastica post hepatita acuta, s-a evidentiat antigenul de histocompatibilitate HLA B8, asociat de asemenea cu hepatita autoimuna (15).

Datele existente sugereaza ca este posibil ca in patogeneza anemiei aplastice asociata infectiei cu VHC sa intervina un mecanism mediat imunologic, fiind mai putin probabil ca afectiunea hematologica sa fie determinata de o afectiune directa citotoxica a VHC asupra celulelor hematopoietice (2).

Purpura trombocitopenica.Se asociaza cu VHC intr-un numar redus de cazuri. Evolutia este in mod caracteristic nefavorabila.

Evidentierea ARN VHC la nivelul trombocitelor in cazurile de HC VHC cu trombocitopenie sugereaza ca particulele virale legate sau adsorbite pe plachete pot fi responsabile pentru aparitia trombocitopeniei (30).

Limfoame maligne. VHC este descoperit in 32% din cazurile cu limfom malign cu limfocite B si in 80% din cele cu limfom malign cu crioglobulinemie, in timp ce in limfomul Hodgkin prevalenta VHC este de 0-3% din cazuri, asemanatoare populatiei generale.

Tipul cel mai comun de limfom asociat infectiei cu VHC este cel monocitoid cu limfocite B. Asocierea VHC cu acest tip de limfom sugereaza ca limfoproliferarea cronica din HC VHC cu crioglobulinemie ar putea fi convertita in limfom. Avand in vedere ca VHC este prezent in majoritatea crioglobulinemiilor, iar crioglobulinemia mixta esentiala este considerata un sindrom limfoproliferativ benign, se poate concluziona ca VHC ar putea fi implicat in patogeneza anumitor tipuri de limfoame (4, 27).

In limfomul malign nonhodgkinian asociat VHC, replicarea virala se produce atat in hepatocite cat si in agregatele limfoide si in maduva hematogena. Acesti bolnavi prezinta frecvent localizari extraganglionare, la nivelul ochilor, ficatului si glandelor salivare mari, considerate organe-tinta pentru VHC (11).

MANIFESTARI EXTRAHEPATICE ENDOCRINOLOGICE

Disfunctii tiroidiene. Majoritatea disfunctiilor tiroidiene apar la sexul feminin.

Anticorpii antitiroidieni sunt depistati la 10% din cazurile cu HC VHC. Predomina anticorpii anti-tiroidoperoxidaza, cu aparitie tranzitorie. Dereglarea functiei tiroidiene poate evolua bifazic: hipertiroidism, urmat de hipotiroidism.

Asocierea tiroiditei Hashimoto cu infectia VHC trebuie cautata sistematic, in special cand se instituie tratament antiviral, deoarece interferonul exacerbeaza reactiile imune accentuand disfunctiile tiroidiene. Prin urmare, se impune monitorizarea functiei tiroidiene si a anticorpilor antitiroidieni inainte, in timpul si dupa terapia cu interferon la subiectii cu HC VHC (31, 33).

Diabetul zaharat. HC VHC se asociaza cu diabetul zaharat, frecventa bolii metabolice fiind semnificativ mai mare la bolnavii VHC-pozitivi, comparativ cu subiectii sanatosi.

Se estimeaza ca 72,3% din pacientii diabetici VHC pozitivi prezinta anomalii ale testelor functionale hepatice (29).

Nu se cunoaste mecanismul intrinsec al legaturii dintre VHC si diabetul zaharat, fiind posibila alterarea metabolismului glucidic in cadrul bolii hepatice cronice, aparitia raspunsului autoimun dirijat impotriva pancreasului sau lezarea directa a celulelor beta pancreatice de catre VHC.

Diabetul zaharat este depistat la 21% din subiectii infectati cu VHC comparativ cu 12% din subiectii cu HC VHB. Genotipul 2a a fost observat la 29% din cazurile ARN-VHC pozitive, considerandu-se ca este mai posibil ca VHC, in special genotipul 2a, sa reprezinte un factor aditional pentru dezvoltarea diabetului zaharat, decat ca anomalia glucidica sa fie rezultatul bolii hepatice (Mason si colab., Hepatology, nr. 22, 1999).

Deoarece diabetul zaharat se asociaza in special cu HC VHC si mai putin cu HC VHB, iar VHC este corelat cu manifestari de tip imun, se sugereaza ca o distrugere autoimuna a pancreasului endocrin poate fi secundara antigenelor VHC sau complexelor imune induse de infectia VHC (Frasier si colab., 1996).

O problema deosebita o reprezinta terapia antivirala in HC VHC asociata diabetului zaharat, deoarece interferonul poate induce dezvoltarea anticorpilor antiinsulina.

Tratamentul cu interferon, in hepatitele cronice virale, la indivizii predispusi genetic, poate induce aparitia diabetului zaharat prin favorizarea expresiei antigenelor sistemului major de histocompatibilitate MHCI de la nivelul celulelor pancreatice si prin proces inflamator autoimun, insulinodependenta fiind in functie de gradul si amploarea distructiei insulare (32).

ALTE MANIFESTARI EXTRAHEPATICE

Manifestari reumatismale. VHC poate determina manifestari reumatismale , cele mai frevente fiind tenosinovita palmara, sinovita articulatiilor mici si sindromul de canal carpian.

Anomaliile imunologice intalnite mai des sunt crioglobulinemia, prezenta anticorpilor antinucleari, a factorului reumatoid si hipocomplementemia.

Aceste observatii sugereaza o legatura intre infectia virala si manifestarile reumatismale, fiind posibil ca VHC sa intervenina in patogenia fenomenelor autoimune responsabile de aparitia fenomenelor reumatismale (21, 26).

Fibroza pulmonara. A fost diagnosticata in unele cazuri cu HC VHC, fiind asociata frecvent cu manifestari reumatismale (artralgii, sindrom Sjogren, polimiozita). In serul bolnavilor se evidentiaza crioglobuline, autoanticorpi, precum si anticorpi anti-VHC si ARN VHC, iar in limfocitele periferice se identifica genomul viral. Pe de alta parte, VHC intervine in patogeneza crioglobulinemiei mixte asociata bolii hepatice cronice, care se poate complica cu fibroza pulmonara interstitiala. Prin urmare, este posibil ca VHC sa joace un rol in initierea mecanismelor care sa determine fibroza pulmonara si fenomenele reumatismale (14).

Manifestari neurologice. Afectarea neurologica este relativ rara in infectia cu VHC, predominand neuropatiile periferice, care au o severitate variabila de la simple parestezii nesistematizate, pana la forme severe de multinevrita.

Neuropatia periferica asociata HC VHC se insoteste cel mai frecvent de crioglobulinemie mixta de tip II cu component monoclonal de tip Ig M kappa.

Mecanismele patogenice sunt incomplet elucidate, insa un rol important in producerea leziunilor revine vasculitei, care intereseaza arteriolele si venulele perinervului.

Clinic, se manifesta prin mononeuropatii multiple, senzitive, axonale, cu evolutie de luni sau ani, ulterior aparand deficitul motor. Neuropatia periferica se asociaza frecvent cu alte manifestari extrahepatice, determinate de crioglobulinemie, ca purpura vasculara si glomerulonefrita membranoproliferativa.

Biopsia neuromusculara evidentiaza afectarea axonala, cu reducerea fibrelor mielinizate, vasculita venulelor si infiltrat limfocitar in perinerv.

Tratamentul se efectueaza cu interferon-alfa, 5 milioane de unitati la 2 zile, asociat cu plasmafereza in prima luna, ulterior continuandu-se terapia antivirala.

Intr-un numar redus de cazuri cu HC VHC si crioglobulinemie, administrarea de interferon a agravat neuropatia periferica senzitiva.

Afectarea sistemului nervos central este rara in infectia cu VHC asociata cu crioglobulinemie mixta si consta in leziuni ischemice sau hemoragice (5).

Bibliografie

1. Bandi L - Renal manifestations of hepatitis C virus infection, vol. 113/No 2/February 2003/Postgraduate Medicine.

2. Brown KE si colab.- Hepatitis-associated aplastic anemia, N Engl J Med, 336(15):1059-1064(1997).

3. Brunkhorst Rsi colab- Recurrence of membranoproliferative glomerulonephritis after renal transplantation in a patient with chronic hepatitis C, Nephron 1996; 72: 465-7.

4. Buligescu L - Hepatita cronica. In: Tratat de Hepatogastroenterologie, vol.2, Ed. Medicala AMALTEA, Bucuresti, 1999, pag.384-434.

5. Cacoub P- Virus de l’hepatite C et atteintes neurologique, Gastroenterol Clin Biol, 1998; 22: 889-90.

6. Cacoub P si colab.- Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C, Arthritis Rheum, 1999 Oct.; 42(10): 2204-12.

7. Cacoub P - Impact of treatment on extrahepatic manifestations in patients with chronic hepatitis C, J Hepatol, 2002 Jun;36(6):812-8.

8. Ciurea T - Hepatite cronice virale. In; Hepatologie clinica, sub redactia P.Ciurea, T. Ciurea, Ed. Medicala Universitara Craiova,2000, pag.203-237.

9. Cribier, B. si colab.- Porphyria cutanea tarda and hepatitis C viral infection: a clinica land virologic study, American Medical Association (Arch Dermatol, 1995;131:801-804).

10. Deny P si colab- Association between hepatitis C virus and polyarteritis nodosa, Clin Exp Rheumatol, 1992; 10: 319.

11. De Vita Salvatore - Characterization of overt B-cell lymphomas in patients with hepatitis C virus infection, Blood, 1997 Jul. 15; 90(2):776-82.

12. Dupin N si colab.- Oral lichen planus and hepatitis C virus infection: a fortuitous association? Arch. Dermatol,1997;133:1052-1053.

13. Durand J M - Extrahepatic manifestations of HCV-manifestations possibly or problaby related to hepatitis C virus, Presse Medicale 1997 Jun. 21;26 (21):1023-1028.

14. Ferri C - Interstitial lung fibrosis and rheumatic disorders in patients with hepatitis C virus infection, British Journal of Rheumatology 1997 Mar.;36(3):360-365.

15. Grigoriu G - Anemiile aplastice. In: Tratat de Medicina Interna, Hematologie partea I, sub redactia Radu Paun, Ed. Medicala-Bucuresti, 1997, pag.661-672.

16. Grigorescu M - Hepatitele cronice. In: Tratat de Gastroenterologie Clinica, vol.II, Ed. Tehnica, Bucuresti, 1997,pag.329-373.

17. Hadziyannis SJ - The spectrum of extrahepatic manifestation in hepatitis C virus infection, J. Viral Hepat, 1997 Jan.; 4(1):9-28.

18. Ionita A.- Hepatitele cronice. I:n Tratat de Medicina Interna, vol.3, Bolile digestive, hepatice si pancreatice, sub redactia L. Gherasim, Ed. Medicala, Bucuresti, 1999, pag.765-830.

19. Jauregui L si colab.- Lichen planus associated with liver disease caused by hepatitis C virus, Gastrenterol Hepatol, 1996 Dec.;19(10):507-510.

20 Lenzi M si colab.- Haplotype HLA-B8-DR3 susceptibility to hepatitis C virus related mixed cryoglobulinemia, Blood, 1998, 91; 6: 2062-2066.

21. Lovy MR - Hepatitis C infection presenting with rheumatic manifestations: a mimic of rheumatoid arthritis, J Rheumatol, 23(6):979-983 (Jun. 1996).

22. Nagao Y si colab.- Various extrahepatic manifestations caused by hepatitis C virus infection, Int J Mol Med,1999 Dec.;4(6):621-5.

23. Nagao Y si colab.- Immunological evaluation in oral lichen planus with chronic hepatitis C, J Gastroenterol 1997 Jun.;32(3):324-329.

24. Nikolaos T si colab.- Extrahepatic manifestations of chronic viral hepatitis, Curr Gastroenterol Rep, 2001 3:71-78.

25. Pateron D si colab. - Latent autoimmune thyroid disease in patients with chronic hepatitis C, J Hepatol, 1992; 16: 244-5.

26. Portales RM si colab.- Rheumatologic and autoimmune manifestations in patients with chronic hepatitis C virus infection, Rev Esp Euferm Dig, 1997 Aug.;89(8):591-598.

27. Pozzato G - HCV and lymphoproliferative disorders, Cancer J, 1997 Mar.-Apr.;10(2):75-79.

28. Roth D si colab. - De novo membranoproliferative glomerulonephritis in hepatitis C virus-infected renal allograft recipients, Transplantation, 1995; 59: 1676-82.

29. Simo R - High prevalence of hepatitis C virus infection in diabetic patients, Diabetes Care, volume 19, Number 9, September 1996, page 998.

30. Taliani G - Platelet-associated immunoglobulin G, thrombocytopenia and response to interferon treatment in chronic hepatitis C, J Hepatol, vol. 25, no.6, Dec.1996.

31. Tran A si colab. - High prevalence of thyroid autoantibodies in a prospective series of patients with chronic hepatitis C before interferon therapy, Hepatology, 1993; 18: 253-7.

32. Voiculescu M - Virusul hepatitic C in Actualitati in hepatologie sub redactia M. Voiculescu, Ed. Infomedica, 1996,pag.59-85.

33. Watanabe U si colab. - The risk factor for development of thyroid disease during interferon-alfa therapy for chronic hepatitis C, Am J Gastroenterol, 1994; 89: 399-403.