emecebe reloaded

Bine ai venit la EMCB
24.11.2017, 09:26

Mecanisme imunopatogenice in scleroza multipla (I)

NeurologieAutor: Roxana L Sfrent-Cornateanu*
* Dr. Roxana Sfrent-Cornateanu, asistent universitar, Catedra de Fiziopatologie si Imunologie, U.M.F. "Carol Davila", Bucuresti.

Scleroza multipla (MS) este, in principiu, o dezordine neuroimuna, care implica SNC, afectand creierul si maduva spinarii. MS prezinta o mare heterogenicitate, in ceea ce priveste evolutia clinica, imaginile neuroradiologice ale leziunilor, implicarea genelor susceptibile si raspunsul la terapie. Toate acestea sunt sustinute de dovezi experimentale, demonstrand implicarea unor procese fundamental diferite, cum ar fi autoimunitatea si infectia virala, care pot induce aparitia unor placi inflamatorii demielinizante, asemanatoare cu cele din MS. Aceasta sugereaza ca MS pare a fi mai degraba o suma de sindroame heterogene, decat o boala unica si, de asemenea, pare sa implice mecanisme patogenice diferite. In ciuda exploziei de cunostinte de neuroimunologie, imagistica, genetica si virusologie, totusi, cauza MS ramane inca neclara.

Trasaturile cardinale ale bolii sunt date de penetrarea de catre celulele sistemului imun in compartimentul SNC, inflamatia locala si raspunsul imun, urmate de demielinizare si afectarea transmisiei axonale. MS afecteaza adultii tineri si prezinta un spectru larg al gradului de afectare, de la procesul patologic asimptomatic, pana la boala simptomatica cu severe dizabilitati.

1. EVOLUTIA CLINICA SI DIAGNOSTICUL

Simptomatologia si evolutia in timp a acestei boli sugereaza diagnosticul corect in cele mai multe din cazuri. RRMS (prezenta in 80% din cazuri) debuteaza cu tulburari senzoriale, nevrita optica unilaterala, diplopie (oftalmoplegie internucleara), parestezii ale trunchiului si membrelor, declansate de flexia gatului, lipsa de indemanare, ataxia si manifestari neurogene ale vezicii urinare si a celei biliare. Evolutia acestor semne si simptome dureaza initial cateva zile, se stabilizeaza si apoi starea se imbunatateste spontan sau ca raspuns la AINS pentru cateva saptamani. RRMS tipica debuteaza in decada a II-a sau a III-a de viata si predomina pentru femei in raport de 2/1.

Tendinta AINS de a grabi vindecarile diminueaza in timp, iar semnele persistente ale disfunctiilor SNC se pot dezvolta si dupa crize, boala putand sa progreseze si in cursul perioadelor de remisiune, ceea ce desemneaza forma secundar progresiva (SPMS). Dintre bolnavi, 20% prezinta de la inceput o forma progresiva, caracterizata printr-o evolutie clinica treptat progresiva, aceasta forma prezentand incidenta egala la barbati si la femei (2).

Alte manifestari de debut, care trebuie sa sugereze acest diagnostic sunt: fenomene scurte, repetitive, de tipul durerilor paroxistice sau a paresteziilor, nevralgii trigeminale, dizartrii episodice si contractii tonice ale membrelor posturale. Semnele corticale proeminente (afazia, apraxia, scaderea campului vizual), ca si cele extrapiramidale (coreea si rigiditatea) domina rar tabloul clinic, mult mai frecvent intalnite fiind insuficienta cognitiva, labilitatea emotionala, disfagia, vertigo si tetrapareza progresiva. Bolnavii, care se prezinta cu PPMS, adesea au la debut sindrom de neuron motor ascendent, care evolueaza lent. Tipic, situatia se agraveaza progresiv, iar tetrapareza, declinul cognitiv, pierderea vederii, sindroamele cerebrale si cerebeloase, cele care afecteaza vezica urinara, intestinul si disfunctia sexuala se dezvolta, ducand la exitus.

Diagnosticul se bazeaza pe criteriile clinice si, atunci cand este necesar, pe cele paraclinice.

Diversele etape ale mecanismelor fiziopatologice pot fi evidentiate prin markerii biologici prezentati in tabelul II (Soelberg Sorensen).

Formele RRMS sunt considerate a fi definite clinic, atunci cand disfunctiile neurologice sunt “diseminate in spatiu si timp”, iar PPMS poate fi sugerata clinic printr-o evolutie progresiva, care dureaza mai mult de 6 luni.

Diagnosticul paraclinic se bazeaza, in principal, pe examenele RMN, care - atunci cand evidentiaza leziuni multifocale de varste diferite, in special cele localizate in substanta alba periventriculara, cea a scoartei cerebrale, cea a cerebelului si cea a maduvei spinarii - vin in sprijinul argumentelor clinice, sustinand diagnosticul pozitiv al bolii. Prezenta leziunilor amplificate de gadolinium la RMN indica leziunile active ale demielinizarii inflamatorii (2).

2. FACTORI IMPLICATI IN ETIOPATOGENEZA MS

MS prezinta o etiologie multifactoriala, aflata la intersectia interactiunilor dintre factorii de mediu - nutritionali, geografici, infectiosi si altii - cu factorii genetici (3), care confera susceptibilitate la boala sau modifica evolutia acesteia, si cu modificarile postgenomice, toate acestea ducand la o expresie heterogenica, in ceea ce priveste aspectele clinice, histopatologice si genetice, care caracterizeaza aceasta afectiune (4, 5).

A. FACTORII GENETICI IMPLICATI IN PATOGENIA MS

In acest moment, singura asociere certa intre factorii genetici si susceptibilitatea la MS, este dovedita la nivelul haplotipului HLA DR2 pentru alelele DR B*1501, DR B1*0101 si DQ B1*0602, DQ A1*0102 din genele CMH situate pe cromozomul 6. Aceasta asociere a fost demonstrata atat prin linkaj, cat si prin asociere in studii familiale si caz-control, dar mecanismul exact prin care aceasta asociere determina suscepibilitatea la boala nu este pe deplin cunoscut. Totusi, se pare ca genele MHC HLA DR B1*1501 si/sau HLA DR B1*0602 pot codifica moleculele de recunoastere clasa II cu o predilectie pentru legarea antigenelor peptidice ale mielinei si stimuleaza celulele T encefalitogene; HLA DR alfa*0101- DR beta1501 heteromer leaga cu mare afinitate MBP in regiunea reziduurilor peptidice 85-99. Cristalografia cu raze X a complexului peptidic DR-MBP releva o structura moleculara diferita a DR beta1501 fata de DRa, in ceea ce priveste reziduurile aril, care prefera ”buzunarul” P4 al domeniului de legare a proteinei (6, 7). In plus, pe cele 2 fete ale lanturilor peptidice ale portiunii p85-99MBP, care apartine peptidului imunodominant, au fost gasite Val 89 si Phe 92 ca fiind ancorele principale si aceasta explica marea afinitate de legare a MBP la HLA-DRalfa0101/DR beta1501. Analiza structurala releva si faptul ca doar 2 reziduri de contact primar cu TCR ale MBP p85-99 au fost conservate, pentru a stimula in mod adecvat clonele de celule Ag-specifice (8). Aceasta sugereaza ca peptidele microbiene, care prezinta doar o secventa limitata identica cu cea a unei peptide proprii, pot activa celulele T autoreactive.

Ca un corolar al celor prezentate anterior, s-a demonstrat ca locusul MHC prezinta si asociere si linkaj cu MS in studii caz-control si familiale; totusi, rolul unei gene din acea regiune in determinarea caracteristicilor clinice sau a subtipurilor de MS este inca neclar. Cu toate acestea, a fost raportata o asociere a HLA-DR2 cu un debut precoce, sever de tip relapsing-remitting si cu o evolutie mai blanda a MS. In modelul EAE, genele MHC par a influenta in primul rand susceptibilitatea si penetranta, in timp ce alti loci moduleaza specific fenotopul, cum ar fi localizarea in creier sau maduva spinarii, demielinizarea si severitatea inflamatiei. Prin analogie, ar fi de interes identificarea locusurilor implicate in evenimentele patogene initiale ale bolii sau a celor ce influenteaza dezvoltarea acesteia. Aici, sunt de luat in consideratie genele, care - din punct de vedere logic - au posibilitatea sa joace un rol in evolutia bolii, acestea fiind denumite gene-candidat. Pentru MS, acest tip de gene sunt cele reprezentate de cele care pot codifica citokinele, receptorii imunologici, componentele mielinice si proteine implicate in clearence-ul viral (9). Cateva studii examineaza influenta unui astfel de grup de gene, cum ar fi IL-1R (care a fost asociat cu o forma de boala mai severa, care progreseaza mai rapid (10), TNF, ApoE, CTLA4 si CCR5, asupra cursului si severitatii MS si asteapta si alte confirmari.

B. FACTORI DEMOGRAFICI

Dintre factorii demografici (10), cei care au suscitat interesul au fost cei referitori la: sex, varsta la care a debutat boala, rasa si frecventa.

Sexul. 75% din bolnavi sunt femei, exceptand forma de PPMS, in care raportul este egal; totusi, sexul este mai degraba un factor precipitant. Preferinta pentru gen sugereaza influente hormonale, aceasta ipoteza fiind sustinuta si de observatia ca sarcina influenteaza semnificativ activitatea bolii: rata acutizarilor din timpul ultimului trimestru de sarcina fiind scazuta cu 70%, fata de valorile obisnuite (Confavreux C, 1998; Abramsky O, 1994). Aceasta scadere a atacurilor este cu 50% mai mare fata de cea obtinuta prin tratament. Din pacate, acutizarile inregistreaza un rebound de 70% fata de nivelul obisnuit in primele 3 luni post partum. Acest efect benefic este explicat prin statusul imunosupresiv, care implica factorii materni, fetali si placentari din timpul sarcinii. De asemenea, sarcina implica un nivel crescut de estrogeni si progesteron dupa 1 trimestru, ambele avand un efect imunosupresiv. Sarcina presupune si schimbari in profilul prostaglandinelor si cel al citokinelor, in productia de proteine imunoreglatoare, cum ar fi a-fetoproteina, precum si in mecanismele care controleaza neconcordantele materno-fetale dintre MHC de clasa a II-a. Exista o comutare a subsetului celular Th1 in cel Th2, cu inhibarea consecutiva a imunitatii mediate celular si cresterea raspunsului Ig, care cuprinde si blocarea anticorpilor si a formarii complexelor imune. O alta observatie, care sustine implicarea hormonala, este cea a inrautatirii manifestarilor MS la scurt timp dupa menstra (Zorgdrager A, 1997).

Varsta de debut a bolii. MS afecteaza tinerii, debutul fiind la cei cu varste cuprinse intre 15 si 35 ani (maximum fiind de 50 de ani), iar varful varstei de debut inregistradu-se la 28-30 de ani. Exista si exceptii, reprezentate de cei cu PPMS, care sunt in mod obisnuit mai varstnici de 35 ani.

Rasa. MS afecteaza in special albii (mai mult de 90%), in special populatiile din nordul Europei si scandinavicii. La asiatici, africani si nativii americani, MS este neobisnuita, in timp ce la afroamericani datele actuale arata o frecventa situata intre cea a albilor si cea a africanilor, sugerand astfel ca amestecarea populatiilor creste riscul MS (Dupont B, 1976). MS ramane extrem de rara in anumite populatii izolate, cum ar fi inuitii si huterites din Canada si laponii din Finlanda. Aceasta observatie sustine, insa, si rolul mostenirii genetice.

Frecventa. In MS, frecventa difera, in functie de localizarea geografica, existand zone cu risc crescut (mai mult de 30 de bolnavi la 100 000 de locuitori), zone cu risc mediu (5-30 de cazuri la 100 000 de locuitori) si zone cu risc scazut (mai putin de 5 cazuri la 100 000 de locuitori). Repartitia geografica a acestor zone arata ca zonele cu risc scazut se afla in jurul Ecuatorului, inregistrandu-se cresteri ale riscului odata cu cresterea latitudinii. In intreaga lume, se pare ca sunt in jur de 1 milion de bolnavi, inregistrandu-se o crestere a numarului lor independenta de imbunatatirea cunoasterii si diagnosticarii bolii.

Studii epidemiologice au aratat ca in Insulele Faroe, inainte de cel de-al doilea razboi mondial, nu au existat cazuri de MS; la 3 ani dupa ce trupe britanice au fost cantonate in acel loc, au aparut imbolnaviri printre localnici, aceasta sugerand implicarea unui factor etiologic infectios.

Studii privind migratia au indicat ca riscul de a dezvolta boala este determinat de mediul din copilarie (inainte de 15 ani). Unul dintre cele mai impresionante studii de acest tip a fost cel in care s-au studiat imigrantii din Indiile de Vest din Londra, la care s-a observat ca, desi ei prezentau un risc de boala redus (provenind dintr-o zona cu incidenta scazuta), copiii lor aveau un risc de imbolnavire asemanator cu vecinii lor (10).

C. FACTORII INFECTIOSI SI MIMETISMUL MOLECULAR

Etiologia infectioasa a fost presupusa, datorita studiilor epidemiologice, asa cum am aratat si anterior, dar si datorita similitudinilor cu bolile infectioase demielinizante. Totusi, se pare ca agentii infectiosi mai degraba formateaza raspunsul imun impotriva antigenelor self si pot induce boala doar in anumite circumstante, decat sa poata fi demonstrata implicarea unui singur microb patogen. Exista studii epidemiologice, care au stabilit conexiuni intre infectiile virale si exacerbarile din MS, iar studiile migratiilor au demonstrat, asa cum am aratat in cazul Insulelor Faroe si in cel al imigrantilor din Indiile de Vest, posibilitatea implicarii unor agenti infectiosi. Bolile demielinizante virale ofera, de asemenea, exemple despre cum ar putea infectia virala sa produca demielinizarea. In lucrarea “Immunopathogenesis of multiple sclerosis virus-induced progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) (Pratt E si Martin R, Journal of Rehabilitation and Development, 2002), autorii sustin ca demielinizarea este produsa printr-o infectie virala si afectarea directa a oligodendrocitelor. Analize recente neuropatologice ale leziunilor din MS (Lucchinetti, Annal of Neurol, 2000) au aratat ca patternul de demielinizare, care se contureaza, pare a fi indus initial prin perturbarea oligodendrocitelor. Autorii emit ipoteza ca aceasta ar fi rezultatul unei infectii cu un virus necunoscut sau o afectare mediata de o toxina, de asemenea, necunoscuta. Alte boli infectioase, in care se produce demielinizarea, sunt: panencefalita subacuta sclerozanta, in care oligodendrocitele infectate viral sunt tinta afectarilor mediate imun, encefalomielita demielinizanta postinfectioasa, in care demielinizarea este mai degraba produsa de un raspuns imun impotriva mielinei, indus de virusurile rujeolei, varicelei, vaccinal. Ca si in exemplele anterioare, HTLV-1 (human T cell lyhphotropic virus), asociat cu mielopatia/parapareza spastica tropicala (HAM/TSP), poate mima MS cronica progresiva (CPMS), producand mielopatie cu atrofia maduvei spinarii la 1-5% dintre persoanele infectate. O asociere intre HHV-6 (un beta-herpesvirus, care prezinta o seroprevalenta de 72-100% la indivizii sanatosi din intreaga lume) si MS a fost sugerata de demonstrarea antigenului viral in oligodendrocitele din leziunile substantei albe din MS, dar nu si in creierul subiectilor control. Dintre factorii microbieni, studii recente au raportat o asociere a Chlamydiei pneumoniae cu SPMS, folosindu-se date experimentale obtinute prin culturi de celule, PCR (polymerase chain reaction) si anticorpi monoclonali.

In afara rolului direct in afectarea SNC prin procese demielinizante, agentii infectiosi pot formata raspunsul impotriva antigenelor self si pot induce boala in circumstante speciale: celulele T-MBP specifice pot fi gasite in SNC, in cursul encefalomielitei postrujeoloase, a panencefalitei rubeoloase si in boala Lyme, cu afectare cronica a SNC. Celulele-tinta pot fi afectate si ca spectatori inocenti ai procesului imun.

O alta varianta este cea in care agentii infectiosi pot declansa un raspuns autoimun prin infectarea tesuturilor-tinta (de ex., oligodendrocitelor), pe calea mimetismului molecular (Pratt E, 2002).

Ultima varianta implica reactivitatea celulelor B si T, fata de peptide sau determinanti antigenici impartasiti atat de agentii infectiosi, cat si de antigenele mielinice (citat de Pratt E, 2002). Un peptid microbian sau viral care prezinta cu certitudine un grad de omologie cu un peptid-self poate stimula patogenic celulele T specifice self-reactive, determinand producerea unei boli autoimune (BAI). Celulele T autoreactive fac parte din sistemul imun matur normal. Diferite autoantigene, printre care si proteina bazica mielinica (MBP) si proteina proteolipidica (PLP), sunt exprimate la nivelul celulelor epiteliale timice. Daca celulele T recunosc un autoantigen, care se afla la niveluri intermediare de afinitate in mediul timic, ele nu vor fi deletate, rezultand “evadarea” unor clone autoreactive in periferie. Aceste celule T autoimune pot fi activate prin reactie incrucisata cu autoantigenele straine, urmand sa traverseze bariera hematoencefalica, sa infiltreze SNC si sa medieze, astfel, leziunile patologice si clinice. Pentru declansarea procesului de mimetism molecular nu este necesara o omologie completa intre scventele peptidice proprii si cele straine, putand fi tolerata o substitutie a unui singur aminoacid de fiecare parte, ceea ce poate duce la o reducere sau chiar o abolire a raspunsului autoimun, dupa cum poate genera si un peptid superagonist, care sa fie un stimulator chiar si mai puternic al functiilor clonei de celule T autoreactive. “Buzunarele” din MHC leaga preferential “ancore” de aminoacizi, care prezinta certe proprietati de afinitate si se afla in pozitii specifice ale peptidelor Ag. Multe virusuri, inclusiv Epstein-Barr si HHV-6, au demonstrat prezenta unor secvente, continand motive care se leaga la HLA DR2 si multe dintre peptidele microbiene legate la HLA DR2 pot stimula clonele de celule T reactive la MBP prin reactii incrucisate.

In concluzie, mimetismul molecular este influentat de genele HLA, iar indivizii, care au o susceptibilitate asociata cu alelele HLA, prezinta un risc si mai crescut de a dezvolta o boala autoimuna.

3. MECANISMELE IMUNE IMPLICATE IN PATOGENEZA MS

Pentru a putea discuta mecanismele imune, implicate in patogeneza MS, trebuie luate in discutie aspectele fiziopatologice si morfopatologice ale bolii. Din punct de vedere fiziopatologic, exista 4 mecanisme dominante in geneza si in diferitele etape ale evolutiei MS si acestea sunt reprezentate de inflamatie, demielinizarea reversibila, cea ireversibila fiind urmata de pierderea axonala (Soelberg Sorensen, 1999).

Morfologic, s-a descoperit ca exista o variabilitate larga, in ceea ce priveste pattern-ul modificarilor morfopatologice, observate de la pacient la pacient, ceea ce a facut ca aceasta abordare sa fie dificila. Dificultati au aparut si in ceea ce priveste disponibilitatea de leziuni acute, desi acest tip de leziune este mai util, nu numai in furnizarea de informatii asupra evenimentelor patologice, ci prezinta si o importanta clinica si prognostica. Cu toate acestea, Lucchinetti si colab. au stabilit existenta a 4 tipuri de pattern-uri ale bolii. Pattern-urile I si II prezinta o pierdere a mielinei, cel mai adesea perivenulara, cu o infiltrare de celule T si de macrofage (Mcf) si o relativa conservare a oligodendrocitelor cu remielinizare. Pattern-ul II, cel mai comun, este caracterizat prin depozitarea de Ig G si CI. Pattern-urile III si IV prezinta, de asemenea, o demielinizare, dar care nu este centrata de vene si de infiltrare celulara, existand o pronuntata afectare si moarte a oligodendrocitelor, care prezinta putine dovezi de remielinizare. Pattern-ul III difera de IV, prin pierderea preferentiala a glicoproteinelor asociate mielinei, mai mare decat cea observata la alte proteine mielinice. Compararea caracteristicilor patologice si imunopatologice cu cele constatate in modelele experimentale ale bolii, cum ar fi EAE, dar si cu demielinizarile virale si toxice, sugereaza cu tarie ca pattern-urile I si II rezulta dintr-un atac direct autoimun, mediat de celulele T sau Ac impotriva mielinei, in timp ce pattern-urile III si IV rezulta dintr-o oligodendropatie cu demielinizare consecutiva.

Un alt aspect important, descoperit in acest studiu, este cel prin care se demonstreaza ca fiecare pacient prezinta numai un tip de leziuni, desi exista o mare variatie intre tipul de leziuni intalnite la diferiti pacienti. Pe baza acestor pattern-uri diferite, autorii postuleaza ca MS are mai multe mecanisme patologice sau etiologii, argumentand astfel ipoteza ca MS este o suma de sindroame heterogene, ceea ce ridica implicatii privind terapia fiecarui pacient in sine. In plus, s-ar putea ca si evolutia clinica sa difere, pattern-ul II fiind asociat adesea cu RRMS, iar tipul IV - cu PPMS.

Evenimentele imunologice prezinta 2 etape: cea a atacului imun, care reprezinta faza inflamatorie, si cea a neurodegenerarii - faza de demielinizare. Asa cum arata si studiile EAE, bolile autoimune inflamatorii ale SNC sunt initiate de limfocitele T specifice, care dupa activare de catre antigene specifice, superantigene sau dupa reactia incrucisata cu antigene microbiene sau virale invadeaza SNC prin “strapungerea” barierei hematoencefalice (BBB), initiind astfel boala.

BIBLIOGRAFIE

1. Wells Courtney SW - All about Multiple Sclerosis; Multiple Sclerosis Association of America, 2002.

2. Noseworthy JH, Lucchinetti Claudia si colab. - Multiple Sclerosis; The New England Journal of Medicine, 2000.

3. Oksenberg JR, Barcellos LF - The complex genetic aetiology of multiple sclerosis. J Neurovirol, 2000; 6 Suppl 2: S10-14.)

4. Lucchinetti C si colab. - Heterogeneity of MS lesions: implications for the pathogenesis of demyelination. Ann Neurol, 2000; 47: 707-17.

5. Barcellos LF, Oksenberg JR si colab. - Genetic basis for clinical expression in MS, Brain, 2001; 125:150).

6. Gauthier L si colab. - Expression and Crystallization of the complex of HLA-DR2(DRA, DRB1*1501) and an immunodominant peptide of human MBP. Proc Natl Acad, USA 1998; 95: 11828-833.

7. Smith KJ si colab. - Crystal structure of HLA-DR2 (DRA*0101, DRB1*1501) complexed with a peptide from human MBP. J Exp Med, 1998; 1888: 1511-20).

8. Hausman S si colab. - Structural features of autoreactive TCR that determine the degree of degeneracy in peptide recognition, J Immunol, 1999; 162: 338-44).

9. University of California at San Francisco, Multiple Sclerosis Genetics Group, Research papers on MS candidates genes.).

10. Coyle PK - Multiple sclerosis, Textbook of Autoimmune Disease, Robert G. Lahita, 2000.



chestionar emc ] -->