emecebe reloaded

Bine ai venit la EMCB
19.01.2021, 21:48

Actualitati in tratamentul poliartritei reumatoide

Medicina internaAutori: Aurelia Enescu*, Maria Homeag, Magdalena Calota

Dr. Aurelia Enescu, sef de lucrari, Disciplina de Urgente Medico-Chirurgicale (Conf. dr. Maria Homeag), Facultatea de Medicina Generala, U.M.F. - Craiova.

Tratamentul poliartritei reumatoide (PR) are ca scopuri reducerea inflamatiei si a durerilor articulare, oprirea evolutiei leziunilor distructive ale osului si cartilajului. Cel mai frecvent se utilizeaza antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) si cortizonice, imunosupresive (metotrexat) etc. Leflunomid este primul dintre agentii, care a fost realizat in mod specific pentru PR, si s-a aratat ca opreste progresia invaliditatii. In noua schema de tratament, daca pacientul nu raspunde la AINS, are eroziuni si tumefactii persistente si apar deformari, reumatologii in general aleg metotrexatul. Pentru cei cu boala refractara, metotrexatul si leflunomidul pot reprezenta asocierea cea mai buna. Cuvinte-cheie: poliartrita reumatoida, metotrexat, leflunomid. Severitatea si progresia poliartritei reumatoide (PR). Factorul reumatoid (FR) este pozitiv la cca 75% din pacientii cu PR, iar titrurile inalte de FR indica o severitate crescuta. Pentru pacientii cu nivel crescut de proteina C reactiva si VSH crescut, trebuie folosit un tratament mai agresiv si monitorizare.

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) se folosesc in tratarea PR de mult timp, deoarece controleaza inflamatia si durerea pana la un anumit nivel. Ele reduc tumefactiile si imbunatatesc mobilitatea si calitatea vietii la un numar mic de pacienti cu PR. AINS nu influenteaza progresia bolii si nici deformarile sau eroziunile.

AINS actioneaza prin inhibarea ciclooxigenazei; aceasta produce prostaglandine, care mediaza durerea si inflamatia. Ciclooxigenaza se gaseste in 2 isoforine - COX1 si COX2. Enzimele COX1 sunt responsabile cu mentinerea integritatii mucoasei tractului intestinal si la un anumit nivel fluxul renal si, de asemenea, permit trombocitelor sa adere intre ele. COX2 produc prostaglandine proinflamatorii.

Naproxenul si ibuprofenul, AINS traditionale, inhiba prostaglandinele proinflamatorii, ca si COX1, ceea ce nu este tocmai benefic(Day R, Morrison si colab., 2000).

Celecoxib si rofecoxib, AINS noi, inhiba COX2 mai puternic decat COX1. Ele nu sunt superioare AINS traditionale, cu exceptia semnelor si simptomelor PR si osteoartritei. Beneficiile noilor AINS constau in inceputul rapid al actiunii lor si reducerea toxicitatii, comparativ cu AINS, care reduc si COX1 si COX2. Inhibitorii de COX2 sunt asociati cu mai putine ulcere, mai putine sangerari gastrointestinale si mai putine probleme de agregare plachetara si anemie. De asemenea, pacientii care folosesc inhibitori de COX2 pot folosi warfarina, fara a avea un risc crescut de sangerare (Simon LS si colab., 1999).

CORTICOSTEROIZII

Corticosteroizii. Ca si AINS, corticosteroizii sunt medicamente care nu modifica mersul bolii. Corticoterapia este folosita in exces, deoarece ofera o ameliorare rapida. Corticosteroizii se folosesc in pauzele medicamentoase, cand se asteapta aparitia efectului celorlalte medicamente. Chiar si doze mici (

MEDICATIA PATOGENAANTIREUMATICA

Aceasta medicatie modifica boala, interfera cu procesele inflamatorii printr-o varietate de mecanisme inca neclare.

Medicatia patogena mai veche se caracterizeaza printr-un efect mai tardiv - oricum este nevoie de 1 luna – 6 luni, pentru a putea observa un beneficiu clinic. Unele sunt toxice, ceea ce face ca pacientii sa fie monitorizati din acest punct de vedere. Methotrexatul, sulfasalazina, hidroxiclorochina si sarurile de aur injectabile sunt cele mai vechi; Colegiul American de Reumatologie a admis si penicilamina, sarurile de aur oral, ciclosporina si azatioprina, dar acestea nu sunt intru totul medicamente patogenice, deoarece nu reduc eroziunile si gradul de invaliditate.

Un mic procent de pacienti raspund bine doar la hidroxiclorochina, care este un antimalaric. In trecut, hidroxicorochina era folosita in asociere cu sulfasalazina si methotrexatul. Hidroxiclorochina este folosita, in general, pentru formele medii de boala, dar acum este folosita mai ales in tratamentul lupusului, decat al PR. Hidroxiclorochina naste semne de intrebare in ceea ce priveste leziunile vasculare pe care le produce.

Reumatologii nu mai folosesc in prezent penicilinamina (metabolit al penicilinei) in tratarea PR. Ca majoritatea medicamentelor de generatie veche, nu poate opri progresia bolii. Penicilinamina este foarte toxica si poate induce lupusul medicamentos, trombocitopenie, proteinurie si lipsa gustului.

Sulfasalazina este mai eficienta in terapia combinata si pentru pacientii cu boala inflamatorie intestinala, care fac PR; la alti pacienti, sulfasalazina exacerbeaza diareea.

Sarurile de aur pe cale parenterala au eficienta limitata si cca 35% din pacientii cu efecte secundare au intrerupt tratamentul.

Ciclosporina este un imunosupresor, asociat cu un risc crescut de infectii si insuficienta renala.

Azathioprina poate controla PR pentru 10 ani, dar riscul de limfom sau toxicitate hepatica este ridicat.

TRATAMENTUL STANDARD CU METHOTREXAT

Dupa mai mult de 15 ani de experiente clinice extensive, methotrexatul ramane o unealta eficienta impotriva PR. Mecanismele lui de actiune antiinflamatorie raman neclare, are efecte imunosupresive si citotoxice, care duc la inhibarea dihidrofolatreductazei.

Methotrexatul este un agent dovedit in reducerea durerii si a tumefactiilor articulare. Pacientii care folosesc methotrexat trebuie sa fie atenti la functia hepatica, care trebuie monitorizata o data la 4 - 8 saptamani pentru a evita ciroza. Monitorizarea trebuie sa includa: hemoleucograma, profilul enzimatic, albuminemia, creatininemia. Tratamentul prezinta dificultati la pacientii care continua ingestia de alcool. Mielosupresia semnificativa poate sa apara in special la varstnicii, al caror tratament cu methotrexat depaseste 20 mg/saptamana. Un numar rezonabil de pacienti dezvolta toxicitate pulmonara. Toxicitatea poate fi prevenita cu suplimentari zilnice de acid folic.

Methotrexatul nu este la fel de eficient ca inhibitorii de TNF si leflunomidul in reducerea incidentei leziunilor. Asocierile terapeutice, folosind methotrexat + leflunomid, ofera avantajul folosirii methotrexatului la doze mai mici, care sunt mai bine tolerate, deci scaderea toxicitatii.

TNF-alfa creste permeabilitatea prin efectul asupra peretelui vascular permitand celulelor sa infiltreze articulatiile. TNF- afecteaza sinoviala, ca si osul si cartilajul. Daca este neglijat, productia de TNF creste, ducand la durere, tumefactie si eventual distrugerea articulatiei. TNF-alfa are 2 tipuri de receptori, p55 si p75, ambii aflati pe suprafata celulei in forme solubile. Daca un medicament poate preveni legarea TNF-alfa de receptori, acesta poate bloca efectele negative date de TNF (Weinblatt ME si colab., 1999).

ASOCIERI DE MEDICAMENTE IN TERAPIA PR

Infliximab. Eficacitatea acestui medicament scade dupa 6 saptamani, daca nu este folosit in asociere cu methotrexatul; folosit singur, necesita doze crescute, care duc la efecte adverse mai mari.

Asocierile methotrexat + infliximab si methotrexat + etanercept sunt eficace la doze mai mici, iar efectele adverse sunt reduse considerabil. Tratamentul concomitent cu methotrexat reduce incidenta formarii de anticorpi anti-infliximabului.

Intr-un studiu, in care s-a folosit asocierea methotrexat (in doze curente) + infliximab (10mg/kg la 8 sapt. parenteral) statusul pacientilor s-a imbunatatit, dupa prima administrare. S-a inregistrat o curba ascendenta a starii pacientilor tratati, timp de 54 saptamani. Pentru numarul mic de pacienti, care nu au raspuns bine la tratament, optiunile sunt fie cresterea dozei, fie scaderea intervalului dintre doze.

Etanercept. Eficacitatea acestuia a fost demonstrata in studii clinice controlate atat singur, cat si in asociere cu methotrexatul. Intr-un studiu facut pe o perioada de 12 luni, pe pacienti cu PR incipienta, etanerceptul administrat intravenos actioneaza mult mai rapid decat methotrexatul oral in scaderea manifestarilor si scaderea alterarilor articulare.

Asocierea etanercept (subcutanat) + methotrexat are beneficii clinice mai mari decat methotrexatul singur la pacientii cu PR persistenta. Dupa 24 saptamani, 71% din pacientii care au primit aceasta asociere au indeplinit cele 20 de criterii ale Colegiului American de Reumatologie versus 27% de pacienti care au primit methotrexat + placebo.

Terapia anti-TNF a fost in mod inexact vazuta ca tratament curativ al PR. Aproximativ 25% din pacienti pot sa nu raspunda la etanercept; un procent similar poate sa nu raspunda la infliximab. Inca nu exista un singur medicament sau asociere de medicamente, care sa aiba succes la toti pacientii. S-au raportat infectii la pacientii care au primit inhibitoare de TNF.

LEFLUNOMIDE-UN NOU AGENT TERAPEUTIC

Mai putin costisitor decat oricare dintre noii agenti terapeutici, leflunomid este o alternativa viabila in tratamentul PR. Este primul dintre noii agenti, care a fost realizat in mod specific pentru PR si s-a aratat ca opreste progresia invaliditatii.

Comparativ cu unele medicamente antireumatice, care modifica boala mai veche, leflunomid incepe sa actioneze relativ repede, in 4-8 saptamani. Unele date indica faptul ca debutul actiunii lui este mai rapid decat al methotrexatului. Important este ca leflunomid actioneaza la fel de bine dupa 2 ani, ca la inceput.

Leflunomid este bine tolerat de cei mai multi pacienti si multe studii au aratat ca leflunomid este sigur si eficace timp de peste 2 ani. Spre deosebire de alte tratamente ale PR, leflunomidul este indreptat catre o parte specifica a raspunsului imun: limfocitele T care prolifereaza si declanseaza raspunsul imun in articulatii. Leflunomidul este mai selectiv decat agentii folositi in trecut. Deoarece selectivitatea leflunomidului are ca tinta limfocitele autoimune, proliferarea reactiilor adverse este redusa. Unii pacienti, care primesc leflunomid, pot raporta reactii gastrointestinale usoare. Pentru a evita toxicitatea hepatica, este necesara monitorizarea sanguina atenta. Asocierea methotrexat + leflunomid necesita monitorizare hepatica. Adaugarea unui AINS poate afecta functiile hepatice. La unii pacienti, leflunomidul trebuie intrerupt, din cauza testelor functionale hepatice modificate persistent. Unii pacient nu tolereazadiareea, iar un procent extrem de mic de pacienti cu alopecie renunta la medicament.

In studiile, care au comparat evolutia bolii sub leflunomid, placebo si methotrexat, folosind criteriile de raspuns ale Colegiului American de Reumatologie, leflunomid a fost superior methotrexatului si mult mai bun decat placebo. Scopul principal al tratamentului PR este de a reduce progresia bolii vizibil radiografic. Studiile randomatizate controlate au aratat ca incetineste progresia PR, fapt observabil pe radiografii. Methotrexatul reduce progresia bolii, dar compararea radiografiilor dupa 2 ani arata mai putine eroziuni la pacientii tratati cu leflunomid. Unii pacienti, care nu tolereaza methotrexatul, raspund la tratamentul cu leflunomid, dar pentru cei mai multi pacienti asocierea methotrexat + lefunomid actioneaza sinergic, efectele benefice fiind maxime (Sharp JT si colab., 2000).

Pacientii acorda atentie din ce in ce mai mare pentru calitatea vietii, in sensul imbunatatirii ei si functiei articulare, mai mult decat tratarea unor manifestari izolate. Un studiu recent a aratat ca pacientii tratati cu leflunomid raspund mai bine decat la placebo si chiar mai bine decat la methotrexat. Calitatea vietii si activitatii pacientilor s-a imbunatatit, datorita administrarii leflunomidului.

TERAPIA ASOCIERE LEFLUNOMID + METHOTREXAT

Leflunomid poate fi hepatotoxic, ceea ce a pus initial sub semnul intrebarii asocierea cu methotrexatul. Leflunomid modifica circuitul enterohepatic. Legarea de proteine este de 100%, ceea ce inseamna ca, in caz de toxicitate, poate fi administrata colestiramina, pentru a fi indepartat din organism in 7-10 zile.

Leflunomid, singurul dintre medicamentele noi, cu administrare orala, este un prodrog, convertit intr-un metabolit activ, care inhiba proliferarea clonala a limfocitelor T. Aceasta se realizeaza prin inhibarea enzimei dihidroorotat-dehidrogenaza, enzima-cheie in sinteza de novo a uridin-monofosfatului. O crestere de 8 ori a precursorului acestui pirimidinnucleotid este necesara pentru expansiunea clonala a limfocitelor, dar leflunomid limiteaza cresterea la numai de 2 ori.

Studiile in vitro au aratat ca methotrexatul inhiba primul pas din calea metabolica pentru biosinteza nucleotidelor purinice, conversia fosforibozilpirofosfat (PRPP), acesta trecand in metabolismul pirimidinelor, ceea ce duce la cresterea VMP, a carui sinteza este inhibata specific de leflunomid. Astfel, exista o interactiune sinergica intre cele 2 medicamente.

Intr-un studiu cu leflunomid + methotrexat, ameliorari semnificative s-au observat la 5 parametrii clinici. Un lot de pacienti a primit leflunomid 10 mg/zi + methotrexat, iar alt lot placebo + methotrexat, timp de 8 saptamani, dupa care s-a dublat doza de leflunomid ajungand la 20 mg/zi. La sfarsitul studiului, 2/3 din pacienti au ajuns la 20 mg, in timp ce 1/3 au avut raspuns clinic adecvat la 10 mg. Rata de raspuns la pacientii cu leflunomid + methotrexat a fost de 51,5%, iar la lotul cu methotrexat + placebo a fost de 23,3%. Din pacientii, care au primit leflunomid + methotrexat, 25% au avut ca reactie adversa diareea, in acelasi procent ca la administrarea leflunomidului in monoterapie. Aceasta se trateaza cu antidiareice si, de obicei, nu reprezinta un motiv de intrerupere a terapiei. Complicatiile infectioase, care necesita retragerea din studiu, nu au fost mai frecvente decat in grupul cu placebo (Strand si colab., 1999).

In acest studiu, algoritmul pentru testele functionale hepatice a fost complicat si destul de rigid. Daca transaminazele au crescut de 2-5 ori peste limita normalului, rezultatele trebuiau confirmate la 72 ore. Daca rezultatele se mentineau, o doza trebuia scazuta. Testele au fost repetate la 1-2 saptamani. Daca ramaneau crescute, medicatia trebuia intrerupta. Daca nu cresteau la acest nivel, testele erau repetate la urmatoarea vizita, si daca erau peste de 2 ori normalul, pacientul era scos din studiu. Cresterea de peste 3 ori, fata de limita superioara a normalului, in 24 saptamani de tratament cu leflunomid + methotrexat, a ALT si AST a fost de 3,8% si, respectiv, 1,5%, comparativ cu 0,89% pentru ambele la lotul cu placebo + methotrexat.

Daca se mentin testele functionale hepatice si albumina serica in limite normale de-a lungul anilor, biopsia hepatica arata ameliorari, deoarece steroizii si AINS contribuie la anomaliile serice. Daca transaminazele raman in limite normale, asocierea acestor 2 medicamente nu afecteaza ficatul. Se recomanda monitorizarea enzimelor hepatice la 4-8 saptamani. Daca transaminazele cresc la 1-2 luni, trebuie ajustata doza de methotrexat sau leflunomid.

BIBLIOGRAFIE

Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM si colab. - A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl. J Med 2000.

Cannon GW, Caldwell JR, Holt P si colab. - Rofecoxib, a specific inhibitor of cyclooxygenase 2, with clinical efficacity comparable with that of diclofenac sodium: results of a one-year, ramdomized, clinical trial in patients with osteoarthritis of the knee and hip. Arthritis Rheum., 2000.

Day R, Morrison B, Luza A si colab. - A randomized trial of the efficacity and tolerability of the COX2 inhibitor rofecoxib vs ibuprofen in patients with osteoarthritis. Arch Intern Med, 2000.

Emery P, Zeidler H, Kvien TK si colab. - Celecoxib versus diclofenac in long-term management of rheumatoid arthritis: randomised double-blind comparison. Lancet, 1999.

Guidelines for the management of rheumatoid arthritis. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines, 1996.

Kremer JM - Rational use of new and existing disease-modifying agents in rheumatoid arthritis. Ann Intern Med, 2001.

Laan RF, van Riel PL, van Erning LJ, Lemmens JA, Rujis SH, van de Putte LB - Vertebral osteoporosis in rheumatoid arthritis patients: effect of low dose prednisone therapy. Br J Rheumatol. 1992.

Lawrence RC, Helmick CG, Arnett FC si colab. - Estimates of the prevalence of arthritis and selected musculoskeletal disorders in the United States, 1998.

Lipsky PE, van der Heijde DFMF, St. Clair EW si colab., for the Anti-tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. N Engl J Med, 2000.

Mladenovic V, Domljan Z, Rozman B si colab. - Safety and effectiveness of leflunomide in the treatment of patients with active rheumatoid arthritis. Results of a randomized, placebo-controlled, phase II study. Arthritis Rheum. 1995.

Sharp JT, Strand V, Leung H, Hurley F, Lowe-Friedrich I - Treatment with leflunomide slows radiographic progression of rheumatoid arthritis: results from three randomized controlled trials of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis. Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigators Group, 2000.

Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL si colab. - Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthrtis. The CLASS study: A randomized controlled trial. JAMA, 2000.

Simon LS, Weaver AL, Graham DY si colab. - Anti inflammatory and upper gastrointestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis. A randomized controlled trial. JAMA, 1999.

Strand V, Tugwell P, Bombardier C si colab. - Function and heath-related quality of life: resultsfrom a randomized controlled trial of leflunomide versus methotrexate or placebo in patients with active rheumatoid arthritis. Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigators Group. 1999.

Tugwell P, Wells G, Strand V si colab. - Clinical improvement as reflected in measures of function and health-related quality of life following treatment with leflunomide compared with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: sensitivity and relative efficiency to detect a treatment effect in a twelve-month, placebo-controlled trial. Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigators Group. Arthritis Rheum. 2000.

Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD si colab. - A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor: Fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N Engl J Med. 1999.


Tabelul I

Medicamente folosite in terapia poliartritei reumatoide


Medicament

Timp pana la

aparitia efectului

Doza de mentinere

Toxicitate

Monitorizarea toxicitatii

Azathioprina

2-3 luni

50-150 mg/zi

Moderata

Mielosupresie

Hepatotoxicitate

Ciclosporina

2-4 luni

1-2 mg/kg/zi

Mare

Nefrotoxic

Hiperuricemie

Saruri de aur pe cale orala

4-6 luni

3 mg/zi ; x2/zi

Scazuta

Mielosupresie

Proteinurie

Toxic. gastrointest.

Saruri de aur

parenteral

3-6 luni

20-50 mg i.m./2-4 saptamani

Moderata

Mielosupresie

Proteinurie

Hidroxiclorochina

2-4 luni

200 mgx2/zi

Scazuta

Leziuni vasculare

Leflunomid

2-4 luni

20 mg/zi

Scazuta

Hepatotoxicitate

Toxic. gastrointest.

Methotrexat

1-2 luni

7,5-15 mg/saptamana

Moderata

Hepatotoxicitate

Toxic. pulmonara

Mielosupresie

D-penicilamina

3-6 luni

250-750 mg/zi

Mare

Mielosupresie

Proteinurie

Sulfasalazina

1-2 luni

1g x2 sau 3/zi

Scazuta

Mielosupresie

Toxic. gastrointest.