emecebe reloaded

Bine ai venit la EMCB
24.11.2017, 09:23

Anticorpi in sclerodermie

ImunologieAutori: M. Cojocaru*
* Dr. Manole Cojocaru, cercetator stiintific principal gr. I, Laboratorul Central, Spitalul Clinic Colentina, Bucuresti

Se cunoaste faptul ca in sclerodermie sistemul imun este activat. Exemplu este prezenta autoanticorpilor la majoritatea bolnavilor cu sclerodermie (factor reumatoid, anti-ssDNA, anti-histone, anti-RNA polimeraza III, anti-DNA topoizomeraza I, anti-centromer). In practica, se impune sa fie testati anticorpii antinucleari (ANA), anti-antigene nucleare extractibile (ENA), anti-dsDNA. ANA sunt prezenti la peste 80% dintre pacientii cu sclerodermie, de obicei avand aspectul punctat sau omogen. Aspectul nuclear este specific. Topoizomeraza I (Scl-70), prezenta la 20-30% dintre pacientii cu forma difuza (absenta in forma limitata), se asociaza frecvent cu fibroza pulmonara. Anticorpii anti-centromer sunt prezenti la cca 60-90% dintre pacientii cu forma limitata si la 10-15% in forma difuza. Anticorpii anti-fibrilarina (anticorpii anti-U3 ribonucleoproteinaiRNPs) sunt prezenti la majoritatea pacientilor cu forma difuza si sindroame overlap. De asemenea, prezinta incidenta crescuta la pacientii cu afectarea muschilor scheletici si pulmonara, Anticorpii anti-U1 RNA sunt marker serologic pentru fibroza pulmonara. Anti-ThRNP sunt prezenti mai ales in forma limitata. Acestia se intalnesc frecvent in forma viscerala extinsa. Anticorpii anti-PM-Scl sunt prezenti in forma limitata si in overlap. Se asociaza frecvent cu miozita si afectarea renala. Anticorpii anti-B23, o fosfoproteina nucleolara, sunt prezenti in sclerodermia cu hipertensiune pulmonara.

Termenul de sclerodermie deriva de la cuvintele grecesti skleros (hard or indurated=tare, dur, aspru) si derma (piele). Hippocrate a descris primul aceasta stare clinica ca piele ingrosata. Carlo Curzio (1752) a facut prima descriere detaliata a acestei stari clinice, cand un pacient s-a prezentat cu piele ingrosata. Termenul de sclerodermie a fost dat de Giovambattista Fantonetti in 1836. Aceasta boala este o tulburare reumatologica, deoarece afecteaza tesutul conjunctiv al organismului (1).

Sclerodermia este o boala rara (9/100.000 la femei; 6/100.000 la barbati), cu debutul intre 30 si 50 ani. Existaa o preponderenta la femei (M/F=1/4). Debutul in timpul copilariei este rar. S-a remarcat asocierea cu antigenele complexului major de histocopatibilitate DR1, DR3, Drw52, DR5. Implicarea imunologica este inca neclara, tintele incluzand celulele endoteliate si fibroblastii, cu producerea de citokine, care duc la sinteza crescuta de colagen.

Sclerodermia este o afectiune sistemica, caracterizata in special prin inflamatia tesutului conjunctiv subcutanat, urmata de fibroza progresiva, ceea ce duce la atrofia pielii, grasimii subcutanate si arterita vaselor pielii. Sclerodermia poate sa afecteze multe organe (tractul gastrointestinal, respirator, renal, cardiovascular, genitourinar), ca si structurile vasculare care sunt implicate frecvent (2). Se asociaza cu tiroidita, ciroza biliara primara si rareori cu neuropatie. Rareori, se poate intalni afectarea renala si pulmonara, fara afectarea cutanata.

Pacientii cu sclerodermie pot sa prezinte forma localizata sau forma sistemica. Sclerodermia localizata, de obicei, afecteaza numai pielea pe maini si fata. Evolueaza lent si rareori devine sistemica. Exista 2 forme de sclerodermie localizata: morfea si sclerodermia lineara. In sclerodermia sistemica (denumita si scleroza sistemica), sunt afectate organele. Aceasta forma are 2 variante: limitata (denumit sindromul CREST, calcinoza, fenomen Raynaud, tulburare motorie esofagiana, sclerodactilie, telangiectazie) si scleroderma difuza. Ambele forme evolueaza lent. Frecvent, exista suprapunerea cu alte boli ale tesutului conjunctiv (LES, boala mixta a tesutului conjunctiv, polimiozita / dermatomiozita).

Tabelul I Manifestari ale sclerodermiei (1)

Manifestarea

Sclerodermia limitata

Sclerodermia difuza

Afectarea pielii

Fenomen Raynaud

Reflux gastroesofagian

Afectarea intestinala

Afectarea plamanului

Afectarea inimii

Hipertensiunea pulmonara

Afectarea renala

95%

95%

75%

10%

20%

10%

95%

80%

90%

10%

30%

10%

5%

20%



Manifestarile sclerodermiei rezulta din fibroza tisulara progresiva si ocluzia microcirculatiei, prin producere excesiva si depozitarea colagenului tip I si III. Alte molecule constatate in tesutul conjunctiv (de ex., glicozaminoglicani, tenascina, fibronectina) au, de asemenea, valori crescute. Alterarile vasculare indica o predilectie pentru afectarea arterelor mici, arteriolelor si capilarelor. Citoscheletul vaselor mici este afectat de defecte structurale, care conduc la colaps. Ca urmare, articulatiile nu mai sunt functionale, permitand endoteliului sa se dispuna in lumenul vascular.

Criteriile Colegiului American de Reumatologie (ACR) pentru clasificarea sclerodermiei cuprind un criteriu major si 2 criterii minore. Criteriul major: sclerodermia proximaa este caracterizata de ingrosarea simetrica, incretirea si indurarea pielii degetelor si a pielii proximale articulatiilor metacarpofalangiene si metatarsofalangiene. Aceste modificari pot sa afecteze fata, gatul si trunchiul (toracele si abdomenul). Criteriile minore: sclerodactilia include criteriul major, dar acesta este limitat numai la degete (3).

In sclerodermie, exista un raspuns autoimun si un raspuns inflamator. Raspunsul inflamator se reflecta prin cresterea moderata a VSH si a globulinelor in ser. Rolul sistemului imun in patogeneza sclerodermiei ramane neclar, desi pacientii cu sclerodermie prezinta modificari ale imunitatii mediate umoral si celular. Raspunsul autoimun cuprinde celulele T si B. Celulele B sunt responsabile de producerea de anticorpi (4). Un factor primar in procesul autoimun sunt anticorpii denumiti autoanticorpi (5).

O varietate de anticorpi au fost identificati, desi semnificatia unora dintre acestia nu a fost complet elucidata. Numerosi autoanticorpi sunt asociati sclerodermiei: factorul reumatoid (prezent la 30%), anti-ssDNA, anti-histone (6-9). Majoritatea pacientilor cu sclerodermie sistemica (nu si cu sclerodermie localizata) au unul din cele 3 tipuri de autoanticorpi, denumiti anti-RNA polimeraza III, anti-topoizomeraza I (denumiti si anti-DNA topo I) sau anticorpi anti-centromer (10-15). Acestia nu sunt prezenti in acelasi timp si par sa fie in legatura cu evolutia bolii (de ex., anti-DNA topo I este in special asociat cu sclerodermia cutanata difuza si complicatiile pulmonare). Studiile pe pacientii atat cu forma sistemica, cat si cu cea localizata, au detectat niveluri mai mari ale autoanticorpilor anti-fibrinolari I (proteina prezenta in tesutul conjunctiv), care nu se gasesc in alte boli autoimune (16-19).

Anticorpii antinucleari si antinucleolari sunt prezenti la cca 95% dintre pacientii cu sclerodermie. Acesti autoanticorpi includ anti-centromer, anti-topoizomeraza I, anti-fibrilarina, anti-Th RNP si anti-PM-Scl, care sunt de obicei acceptati ca markeri ai sclerodermiei. Anticorpii anti-RNA polimeraza III (descrisi in 1993) sunt un marker specific pentru sclerodermie. Acesti autoanticorpi identifica un grup de pacienti cu afectare cutanata progresiva si cu risc crescut de afectare renala. Cercetari recente au demonstrat o legatura probabila intre gena pentru proteina fibrilin-1 si aparitia sclerodermiei (2).

Detectarea ANA la niveluri semnificative (peste 1/320) sustine diagnosticul de sclerodermie, daca tabloul clinic este sugestiv. Testul ANA este pozitiv la cca 90% din cazurile cu sclerodermie. Testul ANA negativ nu exclude diagnosticul de sclerodermie. Aspectul cel mai frecvent al ANA in sclerodermie este centromeric, nucleolar si punctat. Aspectul centromeric este specific pentru sclerodermia limitata. Aspectul punctat este nespecific (20-22).

Tabelul II Autoanticorpi in sclerodermie (13)

Autoanticorpi

Asocieri clinice

Antinucleari

Anti-centromer

Anti-topoizomeraza I

Anti-fibrilarina (anti-U1 RNP)

Anti-fibrilarina (anti-U3 RNP)

Anti-Th RNP

Anti-PM Scl

Altii (antitisulari)

Prezenti la 90% din cazurile cu sclerodermie

Sclerodermie limitata

Sclerodermie difuza

Sclerodermie difuza si overlap

Sclerodermie difuza si overlap

Sclerodermie limitata

Sclerodermie limitata si overlap

(polimiozita-sclerodermie)

Diverse



Tabelul III Autoanticorpii principali in sclerodermie

Aspectul ANA

Antigen

Asocieri

Organul afectat

Centromer (ACA)



Nucleolar-punctat

- omogen

- patat


Punctat

Centromer

(kinetocor)

topo I

PM-Scl

Fibrilarina

(U3 RNP)

(U1 RNP)

CREST: 60% sens.

98% spec.

Difuz: 38% sens.

100% spec.

overlap cu miozita

overlap cu miozita

Boala mixta a tesutului conjunctiv

Hipertensiune pulmonara

Fibroza pulmonara

Miozita

Hipertensiune pulmonara

Miozita

Raynaud, miozita

serozita, artrita



Tabelul IV Tintele antigenice nucleare si nucleolare in sclerodermie (23)

Antigenele nucleare

Antigenele nucleolare

Centromer (CEN-A, CEN-B, CEN-C)

80% pacienti cu CREST

Topoizomeraza-I:

30% sclerodermia sistemica

10% sclerodermia limitata

RNA polimerazele I, II, III:

23% sclerodermie sistemica

(nucleolar punctat)

Fibrilarina (patat)

PM-Scl” sclerodermie -

miozita overlap (omogen)

sclerodermie limitata (omogen)



Detectarea antigenelor nucleare extractibile (RNP, topo I si PM-Scl) cresc specificitatea si sunt importante pentru prognostic. Anticorpii anti-U1 RNP pot fi un indicator serologic pentru fibroza pulmonara la pacientii cu sclerodermie. Topo I arata afectarea interstitiluui pulmonar. Anticorpii anti-dsDNA sunt importanti pentru excluderea lupusului eritematos sistemic (24-26).

Tabelul V Teste de laborator clinic in sclerodermie (23)

Teste pentru diagnostic

Teste pentru monitorizare

Fibrinogen

Creatinina

Clearance-ul creatininei

Teste pentru malabsorbtie

Functia tiroidiana

Functia hepatica

Radiografia pulmonara (Rx, CT)

Anticorpi antinucleari

Anti-topoizomeraza

Antimitocondriali

Crioglobuline

Proteina C-reactiva

VSH

Fibrinogen

Creatinina

Clearance-ul creatininei

Teste pentru malabsorbtie

Functia tiroidiana

Functia hepatica

Radiografia pulmonara (Rx, CT)



Unele studii au aratat ca anticorpii anti-celula endoteliala la pacientii cu sclerodermie induc adeziunea leucocitelor la celulele endoteliale vasculare in vitro (27)
Cercetari recente au demonstrat ca apoptoza celulelor endoteliale este indusa de anticorpii anti-celule endoteliale, dependenta de citotoxicitatea celulara, la care participa CD95 (28).

Anticorpii fata de B23 (o fosfoproteina nucleolara), sunt asociati cu prevalenta crescuta a hipertensiunii pulmonare, arata ca anticorpii anti-B23 sunt un marker posibil al unui fenotip specific in sclerodermie (13).

BIBLIOGRAFIE
1. Klippel J - Systemic Sclerosis. In: Rheumatology. 2nd ed. St. louis, Mo: Mosby, Inc; 1998; 7. 10. 1-7. 12. 12.
2. Sasazuki S - Genetics and immunobiology of autoimmune disease. Reviews in immunigenetics, 2000; 2: 1-164.
3. Moll JMH - Rheumatology, Second Edition, Churchill Livingstone, 1997; p. 158.
4. Stevenson FK, Natvig J - Autoantibodies revealed: the role of T cells in autoimmune disease. Immunol Today, 1999; 20: 296-298.
5. Fritzler M - Autoantibodies in scleroderma. J Dermatol, 1993; 20: 257-268.
6. Rothfield N - Autoantibodies to scleroderma-associated antigens. In: Van Venrooij W, Maini R (Eds.) Manual of biological markers of disease. Dordrecht: Kluwer Academic Publishers; 1996; p. C5.1:1-7.
7. Verheijen R, Wiik A si colab. - Screening for autoantibodies to the nucleolar U3-and Th(7-2) ribonucleoproteins in patients'sera using antisense riboprobes. J. Immunol Meth, 1994; 169: 173-82.
8. Conrad K, Tan EM, Humbel RL, Shoenfeld Y - Autoantibodies-diagnostic, pathogenic and pathognostic relevance. Clin Exp Rheumatol, 1997; 15: 457-465.
9. Rothfield NF - Autoantibodies in scleroderma. Rheum Dis Clin North Am, 1992; 18: 483-498.
10. Wigley FM, Wise RA, Miller R, Needleman BW, Spence RJ - Anticentromere antibody as a predictor of digital ischemic loss in patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum, 1992; 35: 688-693.
11. Gavanescu D, Vasquez-Abad si colab. - Centrosome proteins: a major class of autoantigens in scleroderma. J Clin Immunol, 1999; 19: 166-171.
12. Rattner JB, Rees J si colab. - The centromere kinesin-like protein, CENP-E an autoantigen in systemic scleroderma. Arthritis Rheum, 1996; 39: 1355-1361.
13. Reimer G - Autoantibodies against nuclear, nucleolar, and mitochondrial antigens in systemic sclerosis (scleroderma). Rheum Dis Clin North Am, 1990; 16: 169-83.
14. Martin L, Pauls JD, Ryan JP, Fritzler MJ - Identification of a subset of proteins with scleroderma with severe pulmonary and vascular disease by the presence of autoantibodies to centromere and histone. Ann Rheum Dis, 1993; 52: 780-784.
15. Wigley FM, Wise RA, Miller R si colab. - Anticentromere antibody as a predictor of digital ischaemic loss in patients with systemic sclerosis. Arthr Rheum, 1992; 35: 688-693.
16. Arnett FC, Reveille JD si colab. - Autoantibodies to fibrillarin in systemic sclerosis (scleroderma): An immunogenetic, serological and clinical analysis. Arthritis Rheum, 1996; 39: 1151-1160.
17. Furuta K, Hildebrandt B si colab. - Immunological characterization of heterochromatin protein p25( autoantibodies and relationship with centromere autoantibodies and pulmonary fibrosis in systemic scleroderma. J Mol Med, 1998; 76: 54-60.
18. Morse JH, Antohi S si colab. 0 Fine specificity of anti-fibrillin-1 autoantibodies in primary pulmonary hypertension syndrome. Scand J Immunol, 2000; 51: 607-611.
19. Kasturi K, Hatakeyama A, Spiera H, Bona C - Antifibrillarin autoantibodies present in systemic sclerosis and other connective tissue diseases interact with similar epitopes. J Exp Med, 1995; 181: 1027-36.
20. Reeves WH, Satoh M, Richards HB - Origins of antinuclear antibodies. In: Lahita R. G. (Ed.) Lupus. San Diego: Academic Press, 1999; p. 293-317.
21. Tan EM - Autoantibodies in diagnosis and in identifying autoantigens. Immunologist,1999; 7: 85-92.
22. Casiano CA, Tan EM - Recent developments in the understanding of antinuclear autoantibodies. Int Arch Allergy Immunol, 1996; 111: 308-313.
23. Spickett G - Oxford handbook of clinical immunology Oxford University Press Inc., New York, 1999; 310-313.
24. Utz PJ, Gensler TJ, Anderzon P - Death, autoantigen modifications, and tolerance. Arthritis Res, 2000; 2: 101-14.
25. . Fritzler MJ - Clinical relevance of autonatibodies in systemic rheumatic diseases. Mol Biol Rep, 1996; 23: 133-145.
26. Rizou C, Ioannidis JPA si colab. - B-cell epitope mapping of DNA topoisomerase Idefines epitopes strongly associated with pulmonary fibrosis in systemic sclerosis. Am J Resp Cell Mol Biol, 2000; 22: 344-351.
27. Carvalho D, Savage COS, Black CM, Pearson JD - IgG antiendothelial cell autoantibodies from scleroderma patients induce leukocyte adhesion to human vascular endothelial cells in vitro. J Clin Invest, 1996; 97: 111
28. Sgonc R, Gruschwitz MS si colab. - Endothelial cell apoptosis in systemic sclerosis is induced by antiendothelial cell antibody dependent cellular cytotoxicity via CD95. Abstract. 2nd Int. Workshop on endothelial cells. Innsbruck, April, 2000