emecebe reloaded

Bine ai venit la EMCB
24.11.2017, 09:21

Imunitatea specifica si nespecifica

ImunologieDaniela Badea*, M. Badea

Observatia, care a condus la dezvoltarea imunologiei ca disciplina medicala, a fost aceea ca un individ devine rezistent pana la moarte la unele boli infectioase, odata ce a intrat o singura data in contact cu agentul patogen (a facut boala). Termenul de imunitate deriva din latinul "immunis" si se refera la protectie naturala impotriva unor boli infectioase, ca de ex., rujeola sau variola.

I. CONCEPTE GENERALE

1. Apararea specifica si nespecifica. Protectia organismului impotriva agentilor infectiosi implica mai multe mecanisme, unele nespecifice (generale, comune pentru mai multe microorganisme) si altele specifice (efectul protector este directionat strict numai catre un singur agent patogen).
a. Apararea nespecifica este innascuta si include:
- barierele mecanice (integritatea epidermei si a mucoaselor);
- barierele fizico-chimice (aciditatea sucului gastric);
- substante antibacteriene (imunoglobulinele si lizozimul, prezente in secretiile externe);
- tranzitul intestinal, fluxul secretiilor bronsice si al urinii (contribuie continuu la eliminarea agentilor infectiosi);
- ingestia si distrugerea bacteriilor si particulelor, care au depasit barierele cutaneomucoase de catre granulocite.
b. Apararea specifica se dezvolta in timpul vietii individului, ca urmare a unui proces secvential deosebit de complex, cunoscut sub numele de raspuns imun.
2. Caracteristicile raspunsului imun. Raspunsul imun are 2 caracteristici majore: specificitatea si memoria imuna.
a. Specificitatea. Imunitatea cu virus polio protejeaza organismul uman numai impotriva poliomielitei, dar nu si impotriva gripei. Specificitatea raspunsului imun este datorata existentei pe suprafata limfocitelor a receptorilor pentru antigen, extrem de sensibili in a sesiza diferentele intre agentii infectiosi. Receptorii pentru antigen ai unui limfocit dat, recunosc un singur antigen sau un numar limitat de structuri similare. Interreactia receptorilor pentru antigen cu structura lui antigenica specifica determina un semnal, capabil sa initieze activarea celulara.
b. Memoria imuna. Expunerea repetata la acelasi antigen determina un raspuns imun specific, mai rapid, mai intens si mai adecvat. La prima expunere la un antigen, in organism exista un numar redus de limfocite care recunosc si declanseaza raspunsul imun, asigurand eliminarea agresiunii. In urma primului raspuns imun, in organism persista o populatie limfoida specifica mai numeroasa, capabila sa ofere o protectie superioara (raspuns imun mai rapid, mai intens si mai adecvat), la o noua expunere la acelasi antigen. Mentinerea imunizarii pe perioade lungi de timp, necesita administrari repetate ale antigenului (imunizari).
3. Etapele raspunsului imun. Patrunderea unui microorganism in organism determina initierea raspunsului imun. Antigenul este preluat de celulele prezentatoare de antigen (CPA), care au rolul de a prezenta pe suprafata lor antigenul sau fragmente rezultate din procesarea acestuia, recunoscute de un numar redus de limfocite. Aceste limfocite sufera un proces de proliferare si diferentiere controlat de CPA si subpopulatii de celule T (T helper, definite mai jos). In final, apar molecule efectoare (anticorpi) sau/si celule efectoare specifice (celule care direct sau indirect, elimina agentul infectios).

II. CELULELE SISTEMULUI IMUN

Sangele periferic contine 2 mari populatii celulare: eritrocitele (hematiile), al caror rol fiziologic este de a transporta oxigenul catre tesuturi, si celulele albe (leucocitele), care asigura eliminarea microorganismelor potential periculoase si/sau a compusilor acestora. In familia leucocitelor, intra granulocitele eozinofile, neutrofile si bazofile, macrofagele si monocitele, precum si limfocitele.
Limfocitele sunt o populatie heterogena functional, cu rol primordial in derularea raspunsului imun. Au fost bine definite mai multe subpopulatii de limfocite:
a. Limfocitele B sunt precursorii celulelor producatoare de anticorpi, care poarta numele de plasmocite;
b. Limfocitele T (celulele T) se impart in 2 subpopulatii (fig. 1): T helper si T citotoxice.
Limfocitele T helper (TH) sustin initierea si derularea raspunsului imun; la soareci, se disting 2 subpopulatii de limfocite TH, raportat la capacitatile lor functionale:
- limfocitele TH1, cu rol in diferentierea celulelor citotoxice si activarea macrofagelor; ambele tipuri celulare sunt implicate in faza finala (efectorie) a raspunsului imun de tip celular;
- limfocitele TH2 au acelasi rol pentru limfocitele B, responsabile de latura umorala a raspunsului imun (sinteza de anticorpi).
Semnalele limfocitelor T helper sunt oferite fie prin interleukine, molecule solubile cu actiune strict locala, fie prin interrelatii intercelulare stabilite la nivelul receptorilor de suprafata. Ambele mecanisme necesita un contact intercelular strans.
Limfocitele T citotoxice asigura eliminarea celulelor "non-self" sau a celulelor infectate viral.

Fig. 1 - Interreactia celula prezentatoare de antigen - limfocit T: subtipuri limfoide T helper si rolul acestora in imunitate. Celula prezentatoare de antigen (CPA) prezinta limfocitului T (LT) CD4 (helper) fragmente polipeptidice, rezultate din procesarea antigenului. Asociat, CPA ofera limfocitelor T o multitudine de alti stimuli (co-stimuli), atat prin intermediul receptorilor de suprafata, cat si prin sinteza de citokine. Exista mai multe subpopulatii limfoide T CD4 cu rol bine definit in imunitate. Limfocitele TH1 participa la activarea macrofagelor, a limfocitelor T citotoxic si a celulelor NK, in timp ce TH2 asigura activarea limfocitelor B (LB).

c. Celulele prezentatoare de antigen (CPA) apartin in principal sistemului monocito-macrofagic. Rolul lor principal este acela de a prelua antigenele si de a le expune pe suprafata, fie in stare nativa, fie sub forma de fragmente polipeptidice. Macrofagul ofera limfocitelor, care poseda receptori specifici pentru antigenul prezentat, semnale de activare, atat prin intermediul receptorilor de suprafata, cat si prin eliberarea de interleukine (IL-12 si Il-1).
d. Fagocitele si celulele citotoxice. Fagocitoza reprezinta capacitatea unor celule de a prelua din mediu microorganisme sau alte particule. Granulocitele si macrofagele poseda o intensa activitate fagocitara. In timp ce granulocitele se afla in primele linii ale apararii nespecifice, monocitele si macrofagele, si mai rar granulocitele, actioneaza ca celule efectorii in raspunsul imun, deci in etapa finala a acestuia. Opsonizarea defineste acoperirea microorganismelor cu anticorpi sau fractiuni ale complementului, fapt care faciliteaza fagocitoza acestuia.
e. Celulele natural killer (NK) efectoare distrug celule maligne sau infectate. Recunoasterea celulelor-tinta are loc prin 2 mecanisme; unul direct, inca incomplet elucidat si celalalt prin intermediul anticorpilor atasati pe suprafata celulei anormale (citotoxicitate celulara dependenta de anticorpi - CCDA).

III. LIMFOCITELE SI IMUNITATEA MEDIATA CELULAR

Limfocitele actioneaza ca celule efectoare in 2 situatii majore: distrugerea celulelor infectate si raspunsul imun in infectiile intracelulare.
a. Distrugerea celulelor infectate. Aceasta se bazeaza pe dubla recunoastere a antigenelor non-self pe suprafata celulei-tinta (fig. 2), dar si a antigenelor complexului major de histocompatibilitate (CMH). CMH este un sistem genetic polimorf cu sute de alele, aflat in prezent in atentia generala, datorita rolului lui in rejetul de organ.
Organismele intracelulare (exemplul clasic sunt virusurile) folosesc aparatul de sinteza al gazdei pentru producerea componentelor lor.
Proteinele virale sintetizate sunt clivate de enzime proteolitice celulare (proces normal, in care sunt implicate si proteinele celulare), peptidele rezultate fiind preluate de antigenele de histocompatibilitate si expuse pe suprafata celulei.
Sistemul imun nu raspunde la complexul CMH-antigen self, dar recunoaste si amorseaza raspunsul imun, in cazul in care CMH poarta un peptid non-self (viral).
Mecanisme generale similare sunt implicate in eliminarea celulelor infectate de bacterii, paraziti si fungi.

Fig. 2 - Citotoxicitatea mediata celular; rolul limfocitelor T CD4 (helper). Celula prezentatoare de antigen prezinta fragmentul polipeptidic limfocitelor T (LT) CD4 (subtipul TH1), care ofera semnale stimulatoare (help) limfocitelor TCD8 (citotoxic). Acestea recunosc peptidul non-self (in cupa CMH cls. I) de pe suprafata celulei-tinta, initiind distrugerea acesteia.

b. Raspunsul imun in cazul infectiilor intracelulare. Acesta implica mai multe mecanisme efectorii:
- limfocitele T citotoxice specifice sunt capabile sa distruga celulele infectate, care exprima pe suprafata complexe CMH si fragmente polipeptidice derivate din agentul infectios.
- limfocitele TH recunosc peptide microbiene, exprimate pe membrana celulelor infectate, in special pe CPA. Limfocitele TH1 elibereaza citokine, precum y-interferon, care activeaza macrofagele, amplificand abilitarea acestora de a distruge agenti infectiosi intracelulari fagocitati.
Mecanismele descrise au ca elemente efectorii principale limfocitele si macrofagele, constituind latura mediata celular a imunitatii, eliminarea agentilor infectiosi intracelulari fiind rolul fiziologic major al acesteia. Reactii imune mediate celular pot participa in patogenia unor afectiuni umane.
Procese inflamatorii de la nivelul tegumentului, cunoscute sub numele de hipersensibilitate cutanata, sunt induse de contactul direct al antigenului cu pielea sau prin injectarea intradermica a acestuia. Hipersensibilitatea cutanata tardiva este mediata de limfocitele T, necesita sensibilizare anterioara cu acelasi antigen si are o perioada de latenta de 24 pana la 48 ore. Reprezinta o manifestare patologica a imunitatii celulare, iar perioada lunga de latenta, in comparatie cu reactiile de sensibilitate mediate umoral (prin anticorpi), le-au adus numele de reactii de hipersensibilitate intarziata.
Transplantul de tesuturi intre indivizi diferiti genetic, apartinand aceleasi specii sau la specii diferite, este urmat de respingerea grefei. Imunitatea mediata celular declansata de diferentele CMH intre primitor si donator este responsabila de acest fenomen.

IV. RELATIA SISTEM IMUN/RASPUNS IMUN

Complexitatea si numarul mare de circuite reglatoare, implicate in raspunsul imun, face extrem de dificila integrarea cunostiintelor si intelegerea lor aprofundata.
a. Depasirea barierelor naturale si a imunitatii nespecifice de un microorganism este urmata de preluarea si prelucrarea lui de o CPA (macrofag sau celula Langerhans). Procesarea (prelucrarea) antigenului se deruleaza pe perioada "excursiei" pe care CPA o face de la locul de penetrare al agentului infectios, pana la organul limfoid regional (ganglion limfatic).
b. Celulele prezentatoare de antigen preiau antigenul, il proceseaza in fragmente polipeptidice cu identitate antigenica. Intracelular, aceste polipeptide sunt preluate de CMH, complexul rezultat fiind transportat la suprafata celulei. La nivelul organului limfoid secundar, exista mari oportunitati ca acest CPA sa intalneasca limfocite T helper, care sa posede receptori specifici pentru epitopii antigenului procesat.
c. Interactiunea la nivelul receptorilor de suprafata intre CPA si limfocitele T, precum si eliberarea in micromediu de interleukine sintetizate de CPA (semnale costimulare), determina activarea, proliferarea si diferentierea celulelor T helper (fig. 3).
d. Activarea celulele T helper induce proliferarea si diferentierea acestei populatii capabila sa sustina diferentierea si activitatea celulelor imune efectoare (fig. 3 si fig. 1):

Fig. 3 - Stimularea completa a limfocitului T (LT) determina proliferarea clonala a acestuia si diferentierea ulterioara catre limfocitul T efector, indiferent daca acesta este de tip helper (cazul de fata) sau citotoxic.

- limfocitele helper TH1 activate secreta interleukine care influenteaza: macrofagele (amplifica gradul de activare si abilitatea de a distruge sau fagocita agentii patogeni, mecanism care contribuie la eliminarea germenilor intracelulari) si celulele T citotoxice, (foarte eficiente in eliminarea celulelor proprii infectate viral).
- limfocitele helper TH2 activate secreta un set de citokine, care asista proliferarea si diferentierea limfocitelor B stimulate de antigen, catre plasmocit (plasmocitele au capacitatea de a sintetiza mari cantitati de anticorpi).
e. Anticorpii specifici se leaga de membrana microorganismului, contribund la eliminarea acestora, prin unul sau mai multe mecanisme (liza mediata de complement, fagocitoza, CCDA).
f. Raspunsul imun specific este un proces complex, care angreneaza mai multe tipuri de celule. Limfocitele raman insa "actorii principali", proliferarea, diferentierea acestora asigura specificitatea raspunsului imun si controlul activitatii celorlalte celule imune (macrofage), determinand in final indepartarea agresorului.
Odata microorganismul indepartat, mecanismele de amplificare ale raspunsului imun dispar si prin feedback negativ, acesta diminua treptat. Stingerea raspunsului imun apare in principal ca rezultat a 2 factori, eliminarea stimulilor pozitivi generati de prezenta microorganismelor si activarea limfocitelor supresoare (limfocite T supresoare).
g. Dupa stingerea raspunsului imun, va persista o populatie reziduala de limfocite, celule de memorie, cu specificitate inalta pentru antigenul implicat, care au o durata lunga de viata. Limfocitele de memorie sunt atat de linie B, cat si de linie T. Ambele subtipuri celulare asigura: protectia oferita de vaccinare, raspunsul imun secundar si rejectia accelerata a grefei la primitorii de grefe multiple.

V. IMUNOLOGIA SI MEDICINA

Imunologia ofera numeroase aplicatii in medicina: diagnostic, tratament, profilaxie si explicatii etiopatogenice.
a. Specificitatea deosebita a reactiei antigen/anticorp este larg aplicata in identificarea unui numar considerabil de substante, cu #### antigena.
b. Obtinerea anticorpilor monoclonali si largirea continua a paletei acestora, a avut un impact enorm in domeniul imunodiagnosticului si al imunoterapiei.
c. Utilizarea terapeutica a interleukinelor, a celulelor citotoxice activate, a anticorpilor monoclonali, a anticorpilor antiidiotip si imunotoxinelor, intr-un cuvant, imunoterapia este asiduu investigata in oncologie si transplantul de organe.
d. Studiul imunodeficientelor umane mostenite si dobandite a furnizat informatii, care au contribuit la intelegerea sistemului imun uman, oferind oportunitati pentru dezvoltarea terapiilor corectoare. Sindromul de imunodeficienta dobandita (SIDA) subliniaza alterarea profunda a sistemului imun, responsabila de incidenta crescuta a infectiilor oportuniste (germeni care in mod normal nu determina infectii la un organism sanatos) si a unor neoplazii, precum sindromul Kaposi si limfoamele maligne agresive cu localizari particulare.
e. Importanta mentinerii tolerantei la self in viata adulta, poate fi inteleasa numai prin discutarea consecintelor pe care le poate avea pierderea acesteia. Multe boli, unele afectand un singur organ, altele cu afectare multisistemica au fost clasificate ca boli autoimune. Patogenia lor este legata de ruperea tolerantei la self si amorsarea unui raspuns imun impotriva celulelor si tesuturilor proprii. Autoimunitatea poate avea caracter primar sau poate fi factor de agravare in evolutia unei boli. Modificarile patologice pot fi legate de o injurie autoimuna primara si de sechelele acesteia asupra unui organ (tiroiditele autoimune), fie pot reprezenta un factor asociat de agravare a bolii (hepatitele cronice, glomerulonefritele cronice, etc.). Noile ipoteze si date privind lipsa de raspuns a sistemului imun la unele antigenele administrate per os, ofera sperante in terapia bolilor autoimune.
f. Reactiile de hipersensibilitate reprezinta un exemplu, care demonstreaza ca nu toate reactiile imune impotriva antigenelor non-self sunt benefice. Ori de cate ori delicata balanta a sistemului imun, raspunzatoare de modularea intensitatii reactiilor la anumite antigene, este rupta, apar alergii cutanate, astm bronsic, febra de fan, boli care au la baza reactii de hipersensibilitate de tip imediat. Manipularea raspunsului imun la bolnavii cu reactii de hipersensibilitate de tip imediat (desensibilizarea) a fost incununata de succes, dovedind viabilitatea imunoterapiei in acest domeniu.
g. Toleranta imuna la antigenele non-self, care apare in timpul sarcinii normale, continua sa fie o tema de cercetare intensa, in speranta descoperirii unor metode de manipulare a raspunsului imun, aplicabile la bolnavii care necesita transplant de organe si in tratamentul unor forme de infertilitate feminina.
h. Ipoteza ca celulele maligne sunt eliminate de sistemul imun (conceptul de supraveghere imuna antineoplazica) si ca malignitatile se dezvolta cand celulele anormale scapa de sub controlul protector al sistemului imun, nu a fost dovedita. Majoritatea neoplaziilor solide umane (san, bronhopulmonar, digestive) apar la persoane fara anomalii imune semnificative. Incercarile de amplificare a raspunsului imun la antigene tumorale prin manipulare in vivo sau in vitro, sunt evaluate in unele neoplazii.

Bibliografie selectiva

Aderem A, Underhill DM - Mechanisms of phagocytosis in macrophages, Annual Rev Immunol, 1999, 17, p 593-623.
Catherine Sheehan - Introduction to immunology, In: Clinical Immunology, Principles and Laboratory Diagnosis 2nd, ed., MS Lippincott-Raven 1997.
Hammerling GJ, Vogt AB, Kropshofer H - Antigen processing and presentation-towards the millennium, Immunol Rev, dec, 1999, 172, p 5-9.
Ivan Roitt, Jonathan Brostoff, David Male - Cells involved in the immune response, In: Immunology, 5th ed., Mosby, 1998.
Mekori YA, Metcalfe DD - Mast cells in innate immunity, Immunol Rev, feb. 2000, 173, p 131-40.
Klein L, Kyewski B - Self-antigen presentation by thymic stromal cells: a subtle division of labor, Curr Opin Immunol, apr 2000, 12(2), p 179-86.
Rolink AG, Melchers F, Andersson J - The transition from immature to mature B cells, Curr Topics Microbiol Immunol, 1999, 246, p 39-43.
Scapini P, Lapinet-Vera JA si colab. - The neutrophil as a cellular source of chemokines, Immunol Rev, 1999, 177, p 195-203.
Song WC, Sarrias MR, Lambris JD - Complement and innate immunity, Immunopharmacol, 1999, 49(1-2), p 187-98.
Walport MJ - Complement. First of two parts, New Engl J Med, 2001, 344(14), p 1058-66.