emecebe reloaded

Bine ai venit la EMCB
15.11.2018, 23:11

Tuberculoza in era SIDA si a chimiorezistentei

PneumologieSimona Spiridon*, Adriana Hristea, Cristina Popescu, Ruxandra Moroti

Tuberculoza este o boala infectocontagioasa specifica, produsa de bacterii din genul Mycobacterium (M. tuberculosis), care afecteaza specia umana de cel putin 6 000 de ani. Prezenta bolii a fost documentata prin identificarea de leziuni tuberculoase in vertebre de om neolitic si la mumiile unor fiinte, care au trait cu mii de ani inainte. Tuberculoza a fost considerata vreme indelungata un pericol social, din cauza extinderii in masa si a caracterului ei, practic incurabil inainte de descoperirea tuberculostaticelor. Dupa anii '50, au fost descoperite mijloace si strategii eficiente de combatere a bolii; cu toate acestea, tuberculoza continua sa reprezinte si in secolul XXI o problema de sanatate publica, pe plan mondial.
Boala intereseaza preponderent populatia adulta in cei mai productivi ani ai vietii, ceea ce determina consecinte sociale importante, atat pe plan individual, cat si in colectivitate, pentru combaterea ei fiind necesare mari resurse financiare.
O treime din populatia lumii este infectata cu M. tuberculosis, iar anual se inregistreaza circa 10 milioane de cazuri noi de tuberculoza si peste 2 milioane de decese, ceea ce face ca tuberculoza sa fie a doua cauza infectioasa de deces in lume.
Pe plan mondial, se constata o reemergenta a bolii, mai ales din cauza exploziei demografice, deteriorarii starii de sanatate a populatiei in multe zone ale globului, cresterii numarului persoanelor fara locuinta, cresterii numarului imigrantilor din tari unde tuberculoza este endemica. La acestea, contribuie si pandemia cu HIV/SIDA, considerata cel mai potent factor favorizant al tuberculozei, precum si aparitia bacililor tuberculosi rezistenti la tuberculostatice.

MULTIREZISTENTA LA ANTITUBERCULOASE

Rezistenta la antituberculoase la pacientii infectati cu M.tuberculosis a aparut relativ curand dupa introducerea agentilor antituberculosi, dar s-a bucurat de atentie internationala la inceputul anilor 1990, cand au fost raportate epidemii de tuberculoza multirezistenta la pacientii infectati cu HIV.
Pandemia SIDA, cresterea incidentei tuberculozei in populatie, accesul usor la medicatia antituberculoasa si controlul inadecvat al tuberculozei, sunt factori care contribuie la emergenta tuberculozei chimiorezistente (multidrug resistant tuberculosis- MDR-TB in literatura anglosaxona).
Chimiorezistenta reprezinta scaderea sensibilitatii in vitro a tulpinilor de M. tuberculosis la un tuberculostatic, cu conditia ca tulpina respectiva sa nu fi avut un contact anterior cu drogul respectiv.
Rezistenta simultana la izoniazida si rifampicina ± rezistenta la alte tuberculostatice defineste tuberculoza multirezistenta (TB-MR).
Rezistenta primara se refera la tulpini deja rezistente de M. tuberculosis, care infecteaza un subiect. Aceste tulpini sunt izolate de la pacienti, care nu au primit niciodata tratament antituberculos sau au primit un astfel de tratament mai putin de 1 luna, care au fost deci infectati de la inceput cu bacili rezistenti. Acest tip de rezistenta este frecvent intalnit in tari cu programe ineficiente de control al tuberculozei, in care tratamentul strict supravegheat nu este bine organizat.
Rezistenta secundara (dobandita) apare la pacienti infectati cu tulpini initial susceptibile, fiind indusa de chimioterapie. Este consecinta necompliantei pacientului si a lipsei de supraveghere a regimurilor terapeutice de catre medic. Este intalnita la pacienti, care au primit anterior cel putin 1 luna de tratament antituberculos.
M. tuberculosis poate dezvolta rezistenta la un tuberculostatic spontan (mutatie punctiforma) sau prin presiune de selectie.
Frecventa dezvoltarii spontane a rezistentei la izoniazida (HIN) este de 1:105-1:106, la rifampicina (RIF) (RMP) de 1:108, iar la HIN+RMP este de 1:1014. Asadar, este practic imposibil ca M. tuberculosis sa devina spontan rezistent la ambele droguri la un pacient tratat complet si corect. Din aceasta cauza, TB-MR nu poate sa apara decat prin presiune de selectie, din cauza unei chimioterapii neadecvate (administrare incorecta de HIN si RIF, lipsa de complianta a pacientului). Asadar, tuberculoza chimiorezistenta poate fi considerata o boala iatrogena.
Din cauza lipsei metodelor de detectie rapida a tulpinilor de M. tuberculosis rezistente, diagnosticul TB-MR ramane o problema majora.
Tratamentul strict supravegheat (TSS), cu o durata corecta a tratamentului, imbunatatirea diagnosticului, restabilirea unui control riguros al tuberculozei nozocomiale, corectarea infrastructurii din spitale si institutii, raman mijloace eficiente de prevenire a emergentei TB-MR, mai ales acolo unde prevalenta TB-MR este relativ scazuta si unde exista un bun program de control al tuberculozei.
Mortalitatea extrem de mare prin TB-MR, atat la HIV-negativi, dar mai ales la HIV-pozitivi (80%), precum si riscul de infectie cu tulpini rezistente, la contactii pacientilor cu TB-MR, fac necesara o aducere la zi a cunostintelor despre epidemiologia locala a TB-MR.
Un raport recent din New-York (1, 5, 12) indica o rata a rezistentei la cel putin un tuberculostatic de 28-33%, iar rata de TB-MR de 14-19%. In plus, in 3 din 4 dintre cele mai populate cartiere din New-York, prevalenta TB-MR a inregistrat o crestere dramatica de la 0-3% (in 1987), la 14-16% (in 1991).
Si in afara SUA, rezistenta la tuberculostatice constituie o problema deosebit de importanta. In statisticile din ultimii 15-20 ani, ratele de rezistenta la un singur tuberculostatic variaza de la 20-30% (in India, Pakistan si Haiti), la 13% (in Spania) si 9% (in Franta) (8). Ratele cele mai inalte de rezistenta au fost inregistrate in Republica Djibuti si Cornul Africii, unde 36% din cazuri erau rezistente la toate tuberculostaticele de prima linie, iar 78% rezistente la cel putin 2 de prima linie (1992 ) (11).
Pacientii cu tuberculoza cavitara sau infectie cu HIV si cei nascuti in tari unde tuberculoza este endemica, au risc crescut pentru a dezvolta rezistenta la tuberculostatice.
Terapia TB-MR este mult mai dificila, mai toxica si mai costisitoare, comparativ cu tuberculoza sensibila la antituberculoase, existand o mai mare probabilitate ca pacientii sa ramana infectiosi pentru o perioada mai lunga de timp. Cercetarile pentru identificarea genelor, care codeaza rezistenta fata de diferite antituberculoase, sunt promitatoare si pot conduce la un diagnostic si tratament corecte.
Recomandarile CDC de regim standard pentru tratamentul tuberculozei, sunt de 4 tuberculostatice initial (timp de 2-3 luni zilnic), incluzand aici 3 la care tulpina M. tuberculosis este sensibila, ulterior 2-3 (administrate timp de 3-4 luni, intermitent 2/7 sau 3/7). O "terapie empirica" pentru pacientii cu posibila TB-MR nu poate fi generalizata, deoarece modelele de rezistenta variaza de la spital la spital si de la oras la oras.
In general, se considera ca exista 2 antituberculoase - cheie in tratamentul tuberculozei: HIN si RIF. Sensibilitatea la ambele permite un regim terapeutic de 6-9 luni. Sensibilitatea la RMP, dar nu si la HIN, necesita 9-12 luni de tratament, iar sensibilitatea la HIN, dar nu si la RIF, necesita 12-18 luni de tratament eficient. Cand o tulpina de M. tuberculosis este rezistenta si la HIN si la RIF, rezultatul terapeutic sta sub semnul intrebarii. Sensibilitatea la unul din cele 2 antituberculoase - cheie este importanta in controlul si vindecarea tuberculozei.
Ca agenti antituberculosi de rezerva (de linia a doua) se pot folosi fluorchinolone (ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacina), rifabutin (RFB), amikacina, cicloserina, capreomicina, etionamida, tiacetazona, clofazimina.
Incepand din 1990, CDC a studiat mai multe epidemii de tuberculoza dobandita in spitale (nozocomiale) si s-a constatat ca cele mai multe sunt cazuri de TB-MR. Desi multe persoane au fost infectate pe durata acestor epidemii, HIV-pozitivii au avut o rata mai mare de progresie spre boala activa.
In anii care vor veni, sute de persoane imunocompetente, care au fost infectate cu tulpini de M. tuberculosis multirezistente pe parcursul acestor epidemii, vor ramane la risc pentru reactivarea unei infectii latente. Inceputul acestor serii de epidemii va fi resimtit abia peste 40-50 ani.

TUBERCULOZA LA HIV-POZITIVI

Asocierea tuberculoza + SIDA a fost semnalata prima oara in 1984 la haitienii din Florida si apoi la toxicomanii i.v. din New-York in 1986. Semnificatia epidemiologica a asocierii celor 2 boli infectioase s-a impus atentiei lumii mondiale in 1988 (din 1955, tuberculoza a devenit in SUA boala cu declarare obligatorie); cresterea incidentei tuberculozei a fost determinata de cresterea importanta a cazurilor de infectie cu HIV.
Caracterul pandemic al infectiei cu HIV a transformat tuberculoza dintr-o boala endemica in una epidemica, infectia cu HIV fiind cel mai potent factor favorizant al tuberculozei cunoscut pana in prezent. Din 1993, tuberculoza extrapulmonara a fost inclusa pe lista bolilor markeri de SIDA la HIV-pozitivi. Datele disponibile in tari din Africa, unde ambele infectii sunt foarte raspandite, au confirmat ca cele 2 infectii reprezinta o asociere reciproc dezavantajoasa.

Influenta infectiei cu HIV asupra tuberculozei

Infectia cu HIV creeaza cel mai mare rezervor de imunocompromisi, cu susceptibilitate crescuta la tuberculoza. Din aceasta cauza, tuberculoza odata introdusa intr-o colectivitate inchisa, la o populatie de gazde imunocompromise, faciliteaza infectia si apoi progresia rapida a ei spre tuberculoza activa, intr-o proportie de 37% in primele 6 luni si de 2-5% in urmatorii 2 ani.
Fazele avansate de imunodepresie, indusa de infectia cu HIV determina o exagerare a riscului de infectie cu M. tuberculosis, precum si o crestere a riscului de a dezvolta boala activa la persoanele dublu infectate, cu HIV si cu M. tuberculosis. Riscul de tuberculoza in aceasta populatie este de cca 30%.
La imunocompetenti, primoinfectia cu M. tuberculosis este benigna, avand o evolutie autolimitata, spontan regresiva in absenta tratamentului, in timp ce la HIV-pozitivi, in absenta tratamentului, primoinfectia are tendinta la diseminare hematogena si evolutie letala.
Infectia cu HIV confera anergie la un mare numar de persoane, ceea ce duce la dificultati de interpretare a testului la tuberculina (prevalenta anergiei creste, pe masura scaderii nivelului CD4). Un test pozitiv la tuberculina este un bun indicator al infectiei tuberculoase, dar un test negativ nu o exclude. Astazi, se accepta ca, la infectatii cu HIV, diametrul de >5 mm al reactiei sa fie considerat test pozitiv.
La pacientii cu infectie cu HIV, tuberculoza extrapulmonara este mai frecventa, iar enteropatia din cadrul bolii interfera cu absorbtia antituberculoaselor.

Influenta tuberculozei asupra infectiei cu HIV

Tuberculoza poate influenta istoria naturala a infectiei cu HIV, prin activarea macrofagelor infectate cu HIV, ceea ce determina un raspuns imun celular exagerat din partea organismului-gazda, fiind implicate in acest raspuns un mare numar de limfocite si macrofage, care secreta importante cantitati de limfokine. In acest mod, tuberculoza accelereaza evolutia infectiei cu HIV spre stadiul final - SIDA.
Progresia catre SIDA survine mai curand printre persoanele cu test tuberculinic pozitiv netratate cu HIN, decat printre cei tratati cu HIN, chiar cand tuberculoza a fost exclusa ca indicator SIDA.
Toate acestea sugereaza ca tratamentul infectiei latente tuberculoase, ajuta la pastrarea statusului imun la HIV-pozitivi.
Asocierea inhibitori de proteaza + rifampicina este contraindicata, deoarece scade nivelul seric de inhibitori de proteaza, ceea ce compromite tratamentul antiretroviral la persoanele dublu infectate. Din aceasta cauza, fie se utilizeaza alte antiretrovirale (cu exceptia inhibitorilor de proteaza) sau se amana tratamentul infectiei cu HIV, pana la tratarea tuberculozei sau se foloseste rifabutin (150 mg/zi) + indinavir sau nelfinavir.

Aspecte clinice ale tuberculozei la infectatii cu HIV

Manifestarile clinice ale tuberculozei la HIV-pozitivi sunt nespecifice; din aceasta cauza, multe cazuri sunt diagnosticate tardiv sau deloc, astfel incat un mare numar de bolnavi raman infectiosi mult timp, favorizand astfel raspandirea tuberculozei la personalul sanitar si la alti pacienti.
Bolnavii cu nivel crescut de CD4 prezinta adesea tablou clinic "clasic ", in timp ce persoanele cu CD4 scazut au mai probabil tablou clinic atipic (abces cerebral, meningita tuberculoasa, bacteriemie, leziuni ale pielii, abces visceral etc.).
Simptomatologia tuberculozei in populatia infectata cu HIV este in general nespecifica. Semne si simptome, (febra, scadere ponderala, oboseala) pot fi date de tuberculoza, dar si de alte infectii cu micobacterii atipice (limfom, AIDS-wasting syndrome, infectia cu CMV etc.).
O trasatura clinica importanta a tuberculozei la pacientii cu infectie cu HIV este frecventa crescuta a manifestarilor extrapulmonare (63% localizari preferentiale la nivel hepatosplenic sau la nivel ganglionar periferic, predominant in regiunea anterioara a gatului), uneori cu tuberculoza pulmonara concomitenta.
Pacientii cu infectie cu HIV si tuberculoza pulmonara pot avea modificari radiologice atipice: infiltrate lobare cu/fara adenopatie hilara, infiltrate difuze semanand cu modelul interstitial din pneumonia cu Pneumocystis carinii. Unii pacienti cu infectie cu HIV + tuberculoza, cu frotiu din sputa pozitiv la examenul microscopic, au radiografie pulmonara normala (0-20%). Tuberculoza cavitara este rara la acesti bolnavi, ceea ce reflecta o disfunctie imuna, generala la pacientii cu infectie cu HIV avansata.
Infectiile cu alte micobacterii decat M. tuberculosis sunt frecvent intalnite in SIDA. In SUA, cca 1/2 din pacientii cu infectie cu HIV dezvolta boala diseminata determinata de Mycobacterium avium, de obicei tardiv in cursul SIDA.

Tuberculoza chimiorezistenta la pacientii seropozitivi HIV

Din cauza susceptibilitatii particulare a persoanelor infectate cu HIV de a dezvolta tuberculoza activa, rezistenta primara la tuberculostatice este crescuta printre cei cu infectie cu HIV. Pacientii cu TB-MR si SIDA au rate extrem de ridicate de mortalitate, majoritatea pacientilor mor la 1-3 luni dupa diagnostic.
In cursul imunodepresiei avansate, poate sa apara "enteropatia HIV", care duce la malabsorbtia a numeroase medicamente, inclusiv a celor tuberculostatice. Au fost descrise cazuri de malabsorbtie fie a HIN, fie a RMP, la pacienti la care ulterior bacilii au dezvoltat rezistenta la aceste tuberculostatice.
Un studiu pe 62 pacienti cu TB-MR si 55 pacienti cu tuberculoza sensibila sau rezistenta la un singur tuberculostatic (4), a aratat ca pacientii cu TB-MR au intr-un procent mai mare tuberculoza pulmonara si extrapulmonara simultana. De asemenea, pacientii cu TB-MR au un risc de 8 ori mai mare de a avea in acelasi timp si SIDA. Doar 7% din cei cu TB-MR au obtinut o negativare durabila a culturii bacilului Koch din sputa. Din 25 pacienti, care au primit minimum 2 luni o terapie eficace antituberculoasa, doar 2 au avut 3 culturi negative consecutive (timpul mediu intre prima si a treia cultura negativa a fost de 9 luni). Ceilalti 23 pacienti au avut intermitent sau persistent culturi pozitive din sputa. Ratele de supravietuire in acest studiu indica un prognostic mai nefavorabil pentru pacientii cu TB-MR si SIDA:
- 1,5 luni in TB-MR + SIDA;
- 14,8 luni in TB-MR la HIV-negativi;
- 14,3 luni in tuberculoza sensibila sau rezistenta la un singur antituberculos + infectie cu HIV;
- 17,9 luni in tuberculoza sensibila sau rezistenta la un singur antituberculos, fara infectie cu HIV.
Acest studiu sugereaza ca deficitul imun la pacientii cu SIDA este responsabil de ratele inalte de mortalitate.
Alte 2 studii (2,9) arata ca raspunsul la tratamentul antituberculos nu este influentat de severitatea deficitului imun si sugereaza faptul ca rolul determinant in supravietuirea pacientilor cu TB-MR + SIDA depinde de alegerea prompta a unui tratament eficient, cu antituberculoase active.

Tratamentul tuberculozei la HIV-pozitivi

Acest tratament constituie o problema controversata (fiind vorba si de multe cazuri de tuberculoza chimiorezistenta ), astfel ca nu a fost stabilit pe plan mondial un regim optim.
Imunodepresia din cadrul infectiei cu HIV constituie un criteriu pentru prelungirea tratamentului la 9 luni. Complianta bolnavilor HIV-pozitivi la tratamentul antituberculos este dificil de asigurat, necomplianta fiind cauza de esecuri terapeutice si recaderi, precum si factor favorizant al aparitiei TB-MR. Regimurile standard, optime ca modalitate de asociere, doza si ritm, sunt capabile sa asigure vindecarea stabila a tuberculozei, atunci cand sunt administrate corect.
Tuberculoza primara si cea extrapulmonara (exceptie: miliaria, meningita tuberculoasa, tuberculoza osteoarticulara) beneficiaza de un regim standard, cu durata de 9 luni, in timp ce tuberculoza miliara, meningita tuberculoasa si cea osteoarticulara necesita un regim standard de 12 luni.
Tuberculoza secundara necesita administrarea medicatiei tuberculostatice minimum 8 luni si cel putin 6 luni dupa negativarea culturilor.
Schemele de tratament indicate tin seama de proportia de rezistenta la HIN si de complianta pacientului.
1. Tuberculoza pulmonara cu rata de rezistenta la HIN 2. Tuberculoza pulmonara cu rezistenta la HIN necunoscuta sau >4%:
- Pacient compliant: HIN + RIF (sau RFB) + PZA + STM/ETM, timp de 2 luni, apoi HIN+(RIF/RFB), timp de 4 luni; se poate prelungi pana la 9 luni in caz de raspuns intarziat
- Pacient necompliant (TSS): HIN+(RIF/RFB) + PZA + STM (streptomicina) sau ETM (etambutol) zilnic, timp de 2 saptamani, apoi de 2 ori/saptamana, timp de 6 saptamani, urmat de HIN + RIF (sau RFB) de 2/3 ori/saptamana, timp de 4 luni
3. Rezistenta/intoleranta la HIN: RIF (sau RFB) + ETM + PZA zilnic, timp de 18 luni sau cel putin inca 12 luni dupa negativarea culturilor.
4. Rezistenta/intoleranta la RIF: HIN + ETM + PZA zilnic, timp de 18 luni sau cel putin inca 12 luni dupa negativarea culturilor.
5. Tuberculoza multirezistenta. In acest caz, trebuie sa se administreze cel putin 3 antituberculoase active: HIN + RIF (sau RFB) + PZA + ETM sau STM + amikacina + ciprofloxacina (sau levofloxacina).
Alte recomandari:
- Vitamina B6 (25-50 mg/zi sau 50-100 mg x 2 ori/saptamana) se administreaza tuturor pacientilor care primesc HIN.
- Durata minima a unui regim care contine RIF (sau RFB) este de 6 luni.
- Pentru bolnavii cu raspuns intarziat, durata tratamentului care contine rifamicine se prelungeste de la 6 la 9 luni (sau inca 4 luni de la negativarea culturilor).

Profilaxia tuberculozei la HIV-pozitivi

Aceasta profilaxie are ca scop blocarea progresiei infectiei latente tuberculoase intr-o forma de boala activa. Este indicata persoanelor cu IDR pozitiv (reactie de minimum 5 mm), la care controlul radiologic si bacteriologic exclude o tuberculoza evolutiva.
Se administreaza, timp de 9 luni: HIN (300 mg/zi) + vitamina B6 (50 mg/zi) la adult, iar la copil HIN (15 mg/kg), fara a depasi 300 mg/zi.
In multe regiuni, unde tuberculoza este endemica, profilaxia cu HIN este recomandata si persoanelor anergice cu infectie cu HIV (80 % din cei cu infectie cu HIV sunt anergici la testul tuberculinic).
Esecurile si recidivele tuberculoase apar in 6% din cazuri, iar cronicizarile sunt diagnosticate la 2% dintre cazuri. Rata de supravietuire este in medie 10-18 luni de la diagnosticarea tuberculozei, cauza decesului fiind SIDA sau alte infectii oportuniste asociate.
Imunizarea activa cu vaccinul BCG este o metoda de profilaxie a tuberculozei, care consta in inocularea in organismul uman neinfectat, a unei cantitati de micobacterii atenuate. Se produce astfel o infectie latenta, care mobilizeaza sistemul imunitar celular si confera un oarecare grad de rezistenta, fata de infectia naturala. Inducerea imunitatii mediata celular este evidentiata prin pozitivarea testului la tuberculina (alergia postvaccinala apare la 6-8 saptamani dupa vaccinare).
Vaccinul BCG, fiind preparat dintr-o tulpina de bacili tuberculosi vii (cu virulenta atenuata), este contraindicat la persoanele cu infectie cu HIV.
Eficienta protectiei postvaccinale este o problema controversata pe plan mondial, insa, in majoritatea tarilor vaccinarea BCG este inclusa in programele de vaccinari obligatorii, pe considerentul reducerii morbiditatii si a formelor severe de boala la copilul mic (meningita tuberculoasa si tuberculoza miliara).
Exista dovezi ca BCG realizeaza o protectie impotriva formelor de tuberculoza, care apar la scurt interval dupa infectia primara, spre exemplu la copii. Definitia de boala "primara" este adesea arbitrara, unii autori adoptand pragul de 5 ani propus (arbitrar) de Holm. Mai multe studii indica faptul ca 80% din cazurile de boala, care apar in 5 ani de la infectia initiala, apar in primele 24 luni, cele care apar dincolo de aceasta perioada fiind determinate mai ales de reactivarea unei infectii latente sau de reinfectii.
Este recunoscuta scaderea protectiei impotriva tuberculozei, odata cu cresterea duratei de la momentul vaccinarii, care poate sa reflecte 2 lucruri:
- populatia este expusa la o varietate de micobacterii din mediu, care pot sa interfere sau sa mascheze protectia realizata de BCG;
- vaccinul protejeaza mai eficient impotriva bolii primare, decat impotriva reactivarii sau reinfectiei.
De asemenea, nu exista dovezi ca protectia indusa de BCG dureaza peste 15 ani. Pe de alta parte, administrarea BCG la adulti implica un risc de boala demonstrat, referindu-ne la tuberculoza boala, nu la cea indusa de vaccin.
Vaccinarea BCG nu influenteaza transmiterea bacilului Koch in colectivitati si nu confera protectie impotriva tuberculozei pulmonare la adult, care din nefericire este responsabila de majoritatea cazurilor de tuberculoza in lume.

Concluzie

Epidemia cu HIV, care a crescut considerabil riscul tuberculozei active la persoane HIV-pozitive si cu tuberculoza latenta, precum si aparitia tuberculozei multirezistente reprezinta 2 factori majori, responsabili de recrudescenta tuberculozei in ultimele decenii.
In epoca chimiorezistentei tuberculozei si a SIDA, principiile clasice ale politicilor de control al tuberculozei raman mai valabile decat oricand. Aceste principii includ diagnosticul adecvat si tratamentul complet al persoanelor cu tuberculoza activa si investigarea contactilor si tratament profilactic. Este bine de reamintit ca proliferarea tuberculozei multirezistente este, in parte, consecinta neglijarii acestor aspecte.

Bibliografie

1. Driver CR, Frieden TR si colab. - Drug resistance among tuberculosis cases, New York City, 1991-1992, Am Rev Respir Dis, 1993, 147: A 121 (abstract).
2. Edlin BR, Attoe LS si colab. - Recognition and treatment of primary multidrug resistant tuberculosis in HIV infected patients, abstr. WS-BO9-6, p 52. In: Program and abstracts of the 9th International Conference on AIDS, 1993.
3. Fine PE - BCG: The challenge continues, Scand J Infect Dis, 2001, 33: 243-245.
4. Fischl MA, Daikos GL - Clinical presentation and outcome of patients with HIV infection and tuberculosis caused by multiple drug resistant bacili, Am Intern Med, 1992, 117: 184-190.
5. Frieden TR, Sterling T si colab. - The emergence of drug resistant tuberculosis in New York City, N Engl J Med, 1993, 328: 521-526.
6. Horsburgh R jr, Feldman S, Ridzon R - Practice Guideline for the Treatment of Tuberculosis, J Infect Dis, 2000, 31: 633-639.
7. Kent AS, Raffalli J si colab. - Tuberculosis in AIDS era, 1995, Clin Microbiol Rev. p 180-199.
8. Kleeberg H, Oliver M - A world atlas of initial drug resistance, rev 2nd ed Tuberculosis Research Institute of the South African Research Council (MRC), 1994, Pretoria, South Africa.
9. Lockhart B, Sharp V si colab. - Improved outcome of MDR-TB in patients receiving a five or more drug initial therapy-abstr PO B07-1163, p. 329. In: Program and abstracts 9th International Conference on AIDS, 1993.
10. Merle AS, Gilbert DN, Moellering RC - The Sanford Guide of HIV/AIDS Therapy, 2000.
11. Rodier G, Gravier P si colab. - Multidrug resistant tuberculosis in the Horn of Africa, J Infect Dis, 1993, 168: 523-524.
12. Sepkowitz KA, Telzak EE si colab. - Tuberculosis susceptibility trends in New York City 1987-1991, 1994, Clin Infect Dis, 18: 755-729.