emecebe reloaded

Bine ai venit la EMCB
01.06.2020, 14:02

Dificultati de diagnostic intr-un sindrom petesial recidivant

PediatrieGabriela Oproiu*, Constanta Nascutzy, Lacramioara Alexiu, Gabriela Alexe, Aurelia Stoian, A. Georgescu

DESCRIERE GENERALA Pseudoxanthoma elasticum (PXE) este o boala a tesutului conjunctiv, a carei marca o constituie calcificarea distrofica a tesutului elastic din constitutia pielii, a retinei si a arterelor. Incidenta este estimata la 1/25 000 - 1/50 000, incidenta reala nefiind cunoscuta, deoarece multe cazuri raman nediagnosticate (indivizi afectati cu simptomatologie blanda sau tablou clinic atipic).


Tablou clinic
PXE afecteaza primar pielea, ochiul, aparatul cardiovascular si aparatul digestiv, asociind in forma completa un tablou clinic extins.
1. Leziuni oculare la examenul fundului de ochi:
- Aspectul difuz de "coaja de portocala" (peau d'orange) apare initial, dat de leziunile la nivelul epiteliului pigmentar retinian.
- Striatiile angioide retiniene (sindrom Grönblad - Strandberg) sunt constituite prin fragmentarea membranei Bruch mineralizata (membrana Bruch este un strat bogat in elastina al coroidei).
- Reteaua de neovascularizatie subretiniana prezinta hemoragii; toate aceste leziuni duc la cicatrizare discoida, cu rezultat final pierderea vederii centrale, cand localizarile sunt la nivelul maculei sau langa foveea.
2. Leziuni cutanate:
- Papule galbui, cu diametrul de 2-5 mm, forme nere-gulate sau romboidale, izolate sau grupate simetric la nivelul zonelor de flexie (laterocervical, axilar, inghinal, fosa poplitee, periombilical). Acestea sunt leziunile primare tegumentare.
- Hiperlaxitate cutanata
- Leziuni vasculare cutanate, care includ ectazii capilare, petesii, echimoze, angioame stelate, teleangiectazii.
- Mucoasele pot prezenta leziuni similare pielii, cel mai frecvent fiind aspectul intern al buzei inferioare.
3. Manifestari clinice cardiovasculare (mecanismul patogenic: mineralizarea laminei elastice interne a arterelor medii, cu ingustarea lumenului arterial):
- Insuficienta circulatorie periferica (asimetrie de puls, puls periferic scazut)
- Claudicatie intermitenta
- Parestezii, acrocianoza
- Hipertensiune renovasculara
- Insuficienta coronariana (refractara la tratament)
- Prolaps de valva mitrala
4. Tulburari gastrointestinale:
- Sangerari ale mucoasei gastrice
- Tulburari hepatobiliare
- Afectare pancreatica
- Infarct mezenteric
5. Manifestari neurologice:
- Crize comitiale
- Migrene, vertij
- Sindrom vertebrobazilar
- Hemoragie meningocerebrala
6. Alte manifestari:
- Epistaxis, hematurie
- Afectare articulara cu cifoscolioza
- Necroze aseptice ale cartilajului de crestere
- Hemosideroza idiopatica
Examene paraclinice
- Examenul fundului de ochi cu oftalmoscopul
- Inregistrarea acuitatii vizuale
- Monitorizarea campului vederii centrale cu ajutorul grilei Amsler
- Angiograma cu fluoresceina
- ECG si ecocardiografie
- Efectuarea ratiei Doppler glezna - brahiala
- Testul de stress in conditii bazale
- Examen dermatologic
- Confirmarea diagnosticului prin biopsie de piele cu coloratie von Kossa
- Profil lipidic

Diagnostic
Diagnosticul pozitiv se face pe baza unor criterii mi-nime, care includ:
- prezenta striatiilor angioide la nivelul retinei, depistate cu ocazia unui examen oftalmologic de rutina, sau reducerea vederii centrale, prin hemoragii si cicatrici;
- manifestarile cutanate descrise (papule galbui, aspectul de "pavaj cu pietre" dat de fuziunea papulelor, hiperlaxitatea tegumentara cu pliuri suplimentare de piele);
- istoricul familial pozitiv de PXE nu este totdeauna prezent.
Confirmarea diagnosticului se face pe aspectul histopatologic, descris la biopsia de piele.
Diagnosticul diferential presupune o detaliere a afectiunilor, care mimeaza leziunile primare intalnite in PXE.
Striatiile angioide retiniene mai pot fi observate in: sicklemie; beta-talasemie; boala Paget; miopia forte; acromegalie; hiperfosfatemia familiala.
Leziunile cutanate necesita un diagnostic diferential cu:
- sindromul Buschke-Ollendorf (osteopoikilosis, asociat cu papule cutanate cu acumulare de elastina in derm);
- papuloza fibroasa alba a gatului si elastoliza dermala papilara (apar in cadrul procesului natural de imbatranire a pielii);
- elastoza solara;
- cutis laxa;
- tratamentul cu D-penicilamina.
Forme de PXE mai pot fi asociate cu: sindrom Ehlers-Danlos; sindrom Marfan; boala Sharp; acrocianoza; osteita deformanta Paget; osteoporoza Schonberg.

Mod de transmitere
Actual, modul de transmitere al PXE nu este inteles deplin. Observatiile efectuate sugereaza un model de transmitere autosomal-recesiv, fiind semnalata si prezenta unor familii cu afectarea a 2 generatii succesive.
Acest din urma fenomen este cunoscut sub titulatura de pseudodominanta si descrie situatia unei boli autosomal-recesive, in cadrul careia unul din parinti este homozigot pentru gena recesiva, iar celalalt heterozigot pentru ea, producand cca 50% urmasi homozigoti. Explicatiile acestui fapt pot fi constituite de: frecventa ridicata a purtatorilor, consangvinitatea parentala, prezenta heterozigotilor cu manifestari clinice blande.
Genetica molecularA
Studiile de analiza inlantuirii, efectuate la familiile cu PXE, au dus la cartografierea genei cauzale la nivelul locusului 16p13.1 (pe bratul scurt al cromozomului 16). Gena cauzatoare codifica proteina ABCC6, are 100Kb in lungime si contine 31 de exoni. Proteina ABCC6 cuprinde 1503 aminoacizi, este membru al superfamiliei proteinelor care leaga ATP si proteina transportoare transmembranara cu substrat si functie necunoscute.
Au fost raportate ca mecanisme patogenice:
- mutatii nonsens, care duc la aparitia prematura a unui codon stop;
- mutatii cu sens gresit, care conduc la schimbarea unui aminoacid din produsul proteic al genei;
- deletii implicand gena ABCC6.
Cei mai multi pacienti semnalati sunt cazuri de novo. Nu au fost descrise corelatii genotip-fenotip. Nu se cunosc alte fenotipuri asociate mutatiilor la nivelul genei ABCC6.
Riscul de boala al membrilor familiei a fost considerat pornind de la premisa unui model de transmitere autosomal-recesiv. Observatiile clinice nu au semnalat prezenta unor familii cu afectarea a 3 generatii, fapt care ridica indoieli referitor la posibilitatea transmiterii autosomal-dominante. Astfel:
- fratii probandului (individul afectat cu PXE) au sanse de 25% de a fi afectati, 50% da a fi neafectati dar purtatori, 25% de a fi indemni;
- copii probandului sunt obligatoriu heterozigoti (purtatori ai alelei mutante);
- parintii probandului sunt considerati purtatori he-terozigoti, daca au prezente semne oculare si cutanate;
- fratii parintilor probandului au un risc de 50% de a fi purtatori.
Testele moleculare genetice sunt disponibile numai in scop de cercetare, iar teste prenatale nu exista in prezent.
Sfatul genetic trebuie oferit cu prudenta, atata vreme cat modul cert de transmitere nu este deplin inteles.

Tratament
O buna orientare a atitudinii terapeutice presupune o coordonare multidisciplinara a pacientilor. In prezent, nu exista un tratament specific. Sunt urmarite mai multe obiective, cum ar fi:
- mentinerea greutatii normale;
- efectuarea de exercitii fizice, insa evitarea sporturilor cu potential de traumatisme craniene;
- este proscris fumatul;
- controlul periodic al profilului lipidic;
- controlul oftalmologic, efectuat de un oftalmolog cu experienta in bolile retinei;
- monitorizarea tensiunii arteriale;
- evitarea acidului acetilsalicilic (aspirina) si a antiinflamatoarelor nesteroidiene;
- aport zilnic de calciu sub 800 mg/zi;
- administrarea de pentoxifilina, in cazul prezentei claudicatiei intermitente.
Ca masuri paliative sunt efectuate:
- chirurgia estetica a pielii suplimentare, fara modificarea aspectului de "pietre de pavaj";
- terapia fotodinamica a hemoragiilor retiniene recente;
- terapia cu antibiotice, inaintea efectuarii unor proceduri stomatologice sau chirurgicale la pacientii cu prolaps de valva mitrala.

PREZENTARE DE CAZ
Pentru exemplificarea bolii descrisa mai sus, este concludent cazul adolescentului S.D., in varsta de 17 ani, internat in decembrie 2001 in Clinica I Pediatrie din IOMC "Prof. Alfred Rusescu".
Antecedente heredocolaterale: infarct de miocard al tatalui survenit la 30 ani.
Antecedentele personale patologice ale adolescentului arata 3 internari la IOMC pentru eruptii petesiale la nivelul gambelor. Primele doua efectuate in anii 1990 si 1999 pentru artralgii, eruptie petesiala si titruri ASLO crescute au condus la diagnosticul de purpura Henoch-Schönlein.
La a 3-a internare (noiembrie 2001), pe baza anamnezei, examenului clinic si examenelor paraclinice, s-au pus diagnosticele: eruptie petesiala recidivanta de etiologie incerta (expunere la frig, efort sustinut); hiperergie TBC; infectie streptococica recenta (ASLO = 1 140 UI). Cu ocazia acestei internari, sunt de mentionat valorile si-tuate in limite normale ale hemogramei, TS, TC, trombocitelor, VSH, CRP, fibrinogen si testelor imunologice (AAN, celule lupice, CIC, FR). Pacientul este indrumat spre reteaua de ftiziopediatrie pentru dispensarizare.
In decembrie 2001, se efectueaza a 4-a internare la IOMC pentru: febra, tuse si artralgii la nivelul gleznelor. Examenul obiectiv efectuat cu aceasta ocazie rezuma ca patologic: prezenta febrei cu stare generala modificata si astenie la un adolescent de 17 ani (173 cm si 55,8 kg). Este semnalata prezenta eritemului nodos la nivelul gambelor. La nivelul tegumentelor, se remarca hiperlaxitate tegumentara si papule galbui in regiunea laterocervicala bila-teral.
Examenele paraclinice ilustreaza prezenta adenopatiei pe radiografia pulmonara de profil, iar la radiografia pulmonara de fata se observa o opacitate neomogena situata hilar si parahilar in segmentul apical al lobului inferior drept. Se remarca un sindrom inflamator important cu VSH 90 mm/ora, CRP ++, fibrinogen 770 mg%, leucocitoza 19 000/mm3 cu 77% nesegmentate.
Pe baza acestor date, se pune diagnosticul de etapa: pneumonie TBC si se decide tratamentul cu antibiotice si tuberculostatice. De asemenea, se completeaza investigatiile cu examinarea fundului de ochi, in vederea decelarii posibililor tuberculi coroidieni. Cu aceasta ocazie, se remarca absenta tuberculilor coroidieni, dar se descriu striuri angioide, localizate peripapilar central, in special la nivelul ochiului drept, aspect caracteristic sindromului Grönblad-Strandberg.
Leziunea oculara descrisa fiind caracteristica PXE, se efectueaza biopsia cutanata, la nivelul uneia din regiunile care prezinta tipic leziuni primare. Prin examinarea piesei de biopsie, se descriu: epiderm cu zone de atrofie acoperit cu lame fine de keratina, dermul papilar si mijlociu cu dezorganizarea tesutului elastic constituit in fragmente si aglomerari neregulate, elastorexis si elastoclazis. Tabloul histopatologic descris se incadreaza in tabloul de Pseudoxanthoma elasticum.
Diagnosticul la externare este: pneumonie TBC; Pseudoxanthoma elasticum. Adolescentul este indrumat spre reteaua de ftiziopediatrie, pentru completarea tratamentului, urmand a reveni in IOMC pentru evaluarea completa referitoare la PXE.
In ianuarie 2002, se practica ambulator angiofluorografia, care confirma existenta sindromului Grönblad-Strandberg.
A 5-a internare in IOMC (martie 2002) ilustreaza: un profil lipidic normal, ECG normal, ecocardiografia si ecografia renala normale, iar examenul oftalmologic mentioneaza in plus leziuni maculare la OD si o scadere a acuitatii vizuale.
Pacientul ramane sub observatie pentru monitorizarea profilului lipidic, a tensiunii arteriale si efectuarea perio-dica a controlului oftalmologic, urmand a orienta conduita terapeutica in acord cu evolutia bolii si concluziile cercetarilor vizand PXE.


_______________
Bibliografie

Bacchelli B, Quaglino D, Le Saux O, Trolli B - Identification of heterozygote carriers in families with recessive form of pseudoxanthoma elasticum. Mod Pathol, 2000, 12;1112-1123.
Lebwolh M, Neldner K, Pope FM, McKusick VA - Classification of pseudoxanthoma elasticum: report of consensus conference. J Am Acad Dermatol, 1994, 30:103 - 7.
Nelson WE si colab. - Textbook of Pediatrics, 16th edition, 1523-1525, Phyladelphia, Saunders, 2000.
OMIM: On Line Inheritance in Man.
Sherer DW, Bercovitch L, Lebwolh M - Pseudoxanthoma elasticum: significance of limited phenotypic expression in parents of affected offspring. J Am Acad Dermatol, 2001, 44; 534 - 7.