emecebe reloaded

Bine ai venit la EMCB
24.11.2017, 09:24

Acneea si sindromul ovarului polichistic

DermatologieD. Boda*, Catalina Poiana, Adriana Diaconeasa, Letitia Bucur, H. Rus, Sanda Popescu

Hiperandrogenismul este o cauza frecventa a acneei si a dismenoreei la fetele pubere, totusi frecvent boala este subdiagnosticata si neglijata. Diagnosticul si tratamentul prompt al afectiunii faciliteaza ameliorarea confortului pacientelor si previne complicatiile pe termen lung date de sindromul ovarului polichistic (SOPC).

Manifestari clinice ale hiperandrogenismului la adolescente

Pana la 10% dintre femei prezinta modificari ale secretiei androgenice, hiperandrogenismul reprezentand cea mai frecventa endocrinopatie la sexul feminin. De departe, cea mai frecventa cauza de hiperandrogenism este SOPC, care se asociaza cu numeroase complicatii: inferti-litate, diabet zaharat de tip II, dislipidemii, cancer endometrial, cardiopatii.
Adolescentele cu exces mediu de androgeni prezinta de obicei unul sau mai multe din triada de simptome: acnee, neregularitati menstruale, hirsutism. Manifestarile tipice in perioada pubertatii sunt reprezentate de acnee si dismenoree, spre deosebire de decada a doua, in care manifestarile cele mai frecvente sunt acneea si hirsutismul.
Virilizarea indica hiperandrogenism sever. Semnele virilizarii impun investigatii obligatorii pentru decelarea unei tumori androgen-secretante ovariene sau adrenaliene sau a unei alte endocrinopatii severe. Cel mai comun semn de virilism la femeie este alopecia androgenica, care apare in aceleasi zone ca si la sexul masculin (vertex, frontal si temporal). Alte semne de virilism includ: [cenzurat]oromegalie, ingrosarea vocii, cresterea masei musculare, atrofia sanilor.
o Recunoasterea manifestarilor clinice ale hiperandrogenismului
la adolescente
o Identificarea cauzelor posibile, ovariene si adrenaliene ale
hiperandrogenismului
o Diagnosticul direnetial al SOPC cu alte cauze de hiperandroge-
nism, pe baza anamnezei, examenului fizic, probelor paraclinice
o Tratamentul, conform unui algoritm, al adolescentelor cu SOPC
o Identificarea criteriilor care impun consultul interdisciplinar
endocrinologic
Anomaliile ciclului menstrual. Excesul de androgeni determina anovulatie si producerea nonciclica de estrogen si progesteron. Actiunea estrogenilor pe endometru determina amenoree si oligomenoree. Oligomenoreea este definita drept menstre rare, neregulate, care apar la intervale mai mari de 45 de zile.
Cel putin o treime dintre adolescente, dar si dintre femeile adulte, prezinta anomalii ale ciclului menstrual. SOPC este cea mai comuna cauza a dismenoreei, cu debut de cele mai multe ori perimenarha. Menstrele neregulate sunt frecvente in primii 2 ani dupa menarha si sunt considerate in limitele fiziologicului. Dupa aceasta perioada, in special in asociere cu acnee, hirsutism, infertilitate sau anovulatie cronica, trebuie facut un screening pentru excesul androgenic.
Acneea. Androgenii sunt responsabili de aparitia acneei atat la barbati, cat si la femei. Se estimeaza ca cca 80% dintre adolescenti sufera de acnee. La sexul feminin, acneea debuteaza de obicei la instalarea pubertatii, frecvent inaintea aparitiei menarhei, cu incidenta si seve-ritate maxima in jurul varstei de 14 ani. Excesul androgenic determina la fete forme moderat-severe de acnee, dificil de diferentiat clinic de formele uzuale ale bolii. Exista si varianta de acnee cu debut tardiv, dupa varsta de 20 ani.
Inaintea inceperii unei eventuale cure de retinoizi aromatici, in asociere cu contraceptia orala, trebuie facut un screening pentru hiperandrogenism.
Hirsutismul. Excesul de androgeni poate transforma, la femei, parul de tip velus al unitatii pilosebacee, in par terminal sexualizat, care este mai inchis la culoare, cu o
o Acnee cu debut precoce inaintea varstei de 8 ani
o Acnee in continuarea formei juvenile, care evolueaza in pubertate
o Formele rezistente de acnee la terapia uzuala
o Asocierea acnee + oligomenoree sau amenoree
o Asocierea acnee + hirsutism
duritate mai mare, cu dispunere variata: pe buza superioara, pe extremitatile malare, mentonier, presternal, cervical sau chiar la nivel inghinocrural. Transformarea parului velus in par terminal necesita o perioada lunga de timp de ordinul anilor.
Modificarile cutanate (acnee, hirsutism sau alopecie androgenica) sunt motivul principal, pentru care aceste paciente se adreseaza medicului. Hirsutismul poate avea un impact psihologic atat de mare, incat pacientele folosesc frecvent mijloace fizice pentru indepartarea parului in exces. Din aceasta cauza, in anamneza hirsutismului trebuie insistat asupra epilarilor la care a recurs pacienta in antecedente.
Scorul Ferriman-Gallwey comensureaza hirsutismul in grade de severitate. Un scor de 0-4 se acorda, in functie de severitate, parului de pe buza superioara, de la nivel mentonier, presternal, linia alba, crural, spate si sacrat. Un scor general peste 8 indica prezenta hirsutismului, iar un scor peste 15 hirsutism sever.
Cca 5% dintre femei sunt hirsute. Peste 95% dintre acestea prezinta boala in contextul ovarului polichistic, sub patternul hirsutismului idiopatic (androgeni serici normali, frecvent transmitere ereditara). Restul de 5% reprezinta cauze rare de hirsutism: hiperplazie congenitala adrenaliana (HCA), in special forma cu debut tardiv a acestui sindrom, datorita unei anomalii pe cromozomul 6, in zona ce codifica 21-hidroxilaza; sindromul Cushing, tumori cu origine ovariana sau adrenaliana. Hirsutismul si hiperandrogenemia pot fi secundare ingestiei de medicamente: valproat, fenitoina, corticosteroizi, danazol, diazoxid, minoxidil, ciclosporina, levonorgestrel, steroizi anabolizanti. Alte cauze ale hirsutismului includ hiperprolactinemia, hiper- sau hipotiroidismul, hiperinsulinemia si rezistenta la insulina.
Cauzele excesului de androgeni
Cauze ovariene
Sindromul ovarului polichistic este cea mai frecventa cauza de hiperandrogenism la fetele adolescente si la femeile adulte. Cauza sindromului este sinteza in exces de androgeni de origine ovariana (androstendion, testosteron, DHEA), care determina anovulatie, acnee si hirsutism.
Incidenta SOPC este de cca 10% la femeile adulte tinere si este transmisa, se pare, pe cale autosomal dominanta. Incidenta este crescuta la femeile caucaziene si de origine hispanica.
Forma clasica de SOPC, descrisa initial de Stein si Leventhal, include ovare polichistice bilaterale, amenoree, anovulatie, hirsutism, obezitate, hiperandrogenemie mo-derata (testosteron plasmatic intre 85-150 ng/dl), precum si un nivel ridicat al LH, cu raport crescut LH/FSH. Trebuie intotdeauna avut in vedere ca SOPC este un sindrom he-terogen, rareori fiind prezente - la aceeasi pacienta - toate manifestarilor descrise, fenotipul bolii fiind frecvent "nonclasic".
Frecvent, unicele manifestari, in special la adolescentele tinere, sunt reprezentate de menstre neregulate si acnee.
Deoarece tabloul clinic este inconstant, s-au propus urmatoarele profiluri ale bolii:
o SOPC traditional (paciente anovulatorii, cu hiperandrogenism, fara rezistenta la insulina)
o Sindrom X endocrin (paciente anovulatorii, cu hiperandrogenism si rezistenta la insulina sau diabet zaharat tip 2).
o SOPC atipic (paciente cu ovulatie, hiperandrogenism, cu rezistenta la insulina usoara).
o SOPC atipic (paciente anovulatorii, cu androgeni normali, obezitate si rezistenta la insulina sau diabet zaharat tip 2).
o Hirsutism idiopatic (paciente cu ovulatie, hiperandrogene, fara rezistenta la insulina).
Criteriile de includere in SOPC sunt prezenta a cel putin unul dintre urmatoarele semne:
- semne ecografice
- nivel crescut de LH
- nivel crescut de androstendion
- nivel crescut de testosteron
- index al masei corporale peste 30
- nivel scazut de SHBG.
In afara de forma clasica a bolii, exista frecvent asociat SOPC, sindrom de rezistenta la insulina, SOPC fiind considerat la ora actuala disfunctie metabolica. Asociat frecvent, exista acantozis nigricans, conturand sindromul HAIR-AN. Acantozis nigricans apare dispus pe fata posterioara a toracelui si la nivel axilar.
Etiopatogenia SOPC este necunoscuta, fiind posibila implicatia mai multor factori. Unii autori sugereaza drept A. Cauze ovariene
o Sindromul ovarului polichistic
o Anomalii de diferentiere sexuala sau gonadala (de ex.,
hermafroditism)
o Tumora ovariana androgen-secretanta
o Hipertecoza ovariana
B. Cauze adrenaliene
o Hiperplazie congenitala adrenaliana, forma nonclasica cu
debut tardiv:
- Deficit de 21-hidroxilaza
- Deficit de 11 beta-hidroxilaza
- Deficit de 3 beta-hidroxisteroid-dehidrogenaza
o Boala sau sindrom Cushing
o Tumora adrenaliana androgen-secretanta
o Hiperprolactinemie
o Adrenarha
primum movens in inducerea SOPC producerea in exces la pubertate a hormonilor androgeni de origine adrenaliana sau cresterea stress-dependenta a acestora. Conversia pe-riferica a androgenilor la estrogeni poate facilita secretia unor cantitati foarte mari de LH, ducand la cresterea secretiei ovariene de androgeni si maturatie foliculara defectuoasa. La nivel ovarian, aromataza este in mod normal inhibata, reducand conversia androgenilor la estradiol. Acest proces functioneaza defectuos in SOPC. Absenta estrogenului local reduce nivelul de IGF-1, care sensibilizeaza in mod normal foliculul la FSH.
Alti autori considera ca raportul dintre dihidrotesto-steron (DHT) si estradiol (E2) are rol crucial in dezvoltarea foliculara. Un nivel scazut al raportului DHT/E2 faciliteaza maturatia foliculara (asa cum se intampla la femeile homozigote in deficienta de 5-alfa-reductaza tip 2). Invers, o crestere o raportului DHT/E2, cum se intampla in sindromul ovarului polichistic, cauza majora a hirsutismului, favorizeaza atrezia foliculara.
Din ce in ce mai multi cercetatori considera rezistenta la insulina drept cauza primara a SOPC. Nivelul mare al insulinei poate determina cresterea androgenilor. In unele cazuri, exista rezistenta ereditara la insulina, unele cazuri de SOPC asociate cu alopecie androgenica fiind conside-rate transmise autosomal dominant.
In cele din urma, alti cercetatori considera cauza a SOPC modificari ale 5-alfa-reductazei (5-alfa-R). Aceasta ipoteza este sustinuta de constatarea cresterii in ser si in lichidul folicular la femeile cu sindrom de ovar polichistic a 5-alfa-androstan-3,17-dionei, un metabolit 5-alfa redus al androstendionului. LH si/sau IGF1 stimuleaza, iar FSH inhiba activitatea 5-alfa-R. In SOPC, concentratia LH este crescuta, asa cum este si IGF1 intrafolicular. Acestea ar putea stimula 5-alfa-R. De asemenea, hiperandrogenismul din SOPC poate juca un rol, DHT putand stimula prin receptorii androgenici 5-alfa-R.
O parte dintre paciente prezinta antecedente heredocolaterale sugestive pentru transmiterea genetica a acestei boli, modul de transmitere sugerat fiind cel X linkat.
Alte cauze ovariene de hiperandrogenism, in afara SOPC, includ sindroame rare de dezvoltare gonadala abe-ranta (hermafroditism) si tumorile ovariene androgen-secretante. Unii cercetatori considera hipertecoza ovariana, care se asociaza frecvent cu sindromul HAIR-AN, o forma severa de SOPC.
Cauze adrenaliene
Hipersecretia adrenaliana de androgeni este o cauza relativ rara de hiperandrogenemie, fiind responsabila de numai 1% din cazuri.
Hiperplazia adrenaliana congenitala (HAC), cel mai frecvent defect cromozomial autosomal recesiv la populatia umana, se poate prezenta sub forma de pubarha prematura sau drept SOPC, cu acnee, hirsutism peri- sau postpubertar si cu anomalii ale ciclului menstrual. HAC are incidenta de 1%o in populatia generala, dar are incidenta crescuta in anumite populatii: 3% la evrei Ashkenazi si 1-5% la pacientele adulte cu amenoree si hirsutism de lunga durata. 17-Hidroxiprogesteronul, androgenii si DHEA sunt crescute. Tipic nu sunt asociate semnele rezistentei la insulina.
Clinic, exista frecvent un "overlap" intre HAC si SOPC. HAC este diagnosticat prin nivel ridicat de 17-hidroxiprogesteron à jeun sau printr-un raspuns exagerat al 17-hidroxiprogesteronului la stimularea prin ACTH. Studiile ADN confirma HAC.
Alte forme foarte rare de HAC, care pot fi cauza excesului androgenic, sunt deficitele de 3-betahidroxisteroid dehidrogenaza si de 11-betahidroxilaza. Deficitul de 11-betahidroxilaza se suspecteaza in conditiile existentei hipertensiunii arteriale in asociere cu virilizarea. Deficitul de 3-betahidroxisteroid-dehidrogenaza este diagnosticat la endocrinologie, ca raspuns la ACTH.
EVALUAREA PACIENTULUI
ANAMNEZA
In anamneza, trebuie insistat asupra amprentelor pubertatii: pubarha si menarha; pe anamneza ciclului menstrual, in special prezentand interes oligomenoreea si amenoreea. Deosebit de importante, pentru un posibil hiperandrogenism subiacent sunt datele referitoare la acnee. Frecvent, in acest caz, acneea debuteaza inaintea menarhei, progresand in loc sa se amelioreze, dupa varsta de 14-15 ani. Multe adolescente raporteaza o agravare a acneei la 18-20 ani, odata cu aparitia menstrelor neregulate.
Trebuie cuantificate atent semnele de virilizare: hirsutism, alopecie androgenica, modificari ale vocii, modi-ficari ale masei musculare si ale dimensiunilor sanilor.
Anamneza medicamentelor, utilizate pentru alte patologii asociate, precum si anamneza familiala, care trebuie sa includa date referitoare la cosangvinitate, este de asemenea importanta. Trebuie intrebata pacienta daca exista rude cu hirsutism, diabet zaharat de tip II si alte manifestari sugestive pentru SOPC sau HAC.
EXAMENUL FIZIC
Examenul fizic atent trebuie sa includa:
- calcularea indicelui de masa corporala, ca semn de obezitate;
- monitorizarea hipertensiunii arteriale, semn sugestiv pentru deficitul de 11-betahidroxilaza, dar si de SOPC;
- monitorizarea parului terminal in zone androgen sensibile, inclusiv pubian, prin scorul Ferriman-Gallwey; precum si stabilirea existentei unei eventuale alopecii androgenice la nivel parietal si al vertexului;
- prezenta de acantozis nigricans este inalt sugestiva pentru SOPC;
- galactoreea indica exces androgenic prin exces de prolactina, datorat unui adenom hipofizar;
- cuantificarea semnelor de hiperproductie adrenaliana de androgeni (pletora, striuri abdominale, depunere exagerata de lipide interscapulo-vertebral);
- examenul abdomino-pelvin este important pentru decelarea unei posibile mase pelvine sau pentru decelarea unei anomalii de dezvoltare sexuala;
- examenul organelor genitale externe.
EVALUAREA PARACLINIC~
Screeningul de baza pentru un posibil sindrom de hiperandrogenism la o fata tanara cu acnee, oligomenoree sau hirsutism mediu, fara evidenta de virilizare, trebuie sa includa LH si FSH seric, raportul LH/FSH, DHEAS seric, pentru a exclude o tumora adrenaliana, testosteron seric liber si total.
Teste aditionale, in special in prezenta hirsutismului, includ dozarea 17-hidroxiprogesteronului à jeun (scree-ning pentru HAC cu debut tardiv prin deficit de 21-hidro-xilaza), cortizol seric (screening pentru sindromul Cushing). Unii endocrinologi recomanda, in conditiile testosteronului liber crescut, precum si a unui nivel crescut de DHEA, cortizol si 17-OH-progesteron, un test de supresie cu dexametazona.
Desi nu exista un consens, in ceea ce priveste testele de laborator obligatorii, tabelul IV le include pe cele uzual recomandate pentru excluderea endocrinopatiilor respon-sabile de hiperandrogenism.
Un test de sarcina se impune la toate adolescentele, dupa ce s-a instalat menarha, daca prezinta oligomenoree.
Multi clinicieni recomanda teste tiroidiene, pentru excluderea hipo- si hipertiroidismului.
- Test de sarcina
- T3, T4, TSH
- FSH seric
- LH seric
- Raport LH/FSH
- Prolactina
- Testosteron total si liber plasmatic
- DHEAS
- 17-hidroxiprogesteron à jeun
- Glicemie à jeun
- Insulina à jeun
- Androstendion
- Cariotip
FSH si LH seric sunt imperios necesare. FSH, care este normal in SOPC, exclude alte cauze de oligomenoree, cum ar fi insuficienta ovariana si amenoreea hipotalamica. LH este de obicei crescut in SOPC, dar poate fi si in limite normale. Similar, raportul LH/FSH, care in mod normal la adolescente este 1, poate creste la 2:1, 3:1 in SOPC.
Un nivel normal de prolactina (2-10 ng/ml) exclude adenomul pituitar drept cauza a oligomenoreei si a hiperandrogenismului. Prolactina poate fi usor crescuta (cca 20%) in SOPC.
Testosteronul total se situeaza la fetele in adolescenta la nivel a 15-75 ng/dl, dar un nivel normal nu exclude hiperandrogenismul. Un nivel foarte ridicat al testo-steronului total (150-200 ng/dl) indica o tumoare androgen secretanta, ovariana, adrenaliana sau ectopica.
Testosteronul liber (normal: 2-12 pg/ml) este un indicator mult mai sensibil, decat testosteronul total. Testosteronul liber este frecvent crescut moderat in SOPC, datorita nivelului scazut al SHBG, astfel incat mai putin hormon este legat de proteinele plasmatice.
DHEAS (normal 50-500 mg/dl) este de obicei normal sau modest crescut in SOPC, la ordinul 300-600 mg/dl. Un nivel de DHEAS mult crescut (500-700 mg/dl) sugereaza o tumora adrenaliana.
17-OH-progesteronul prezinta un nivel normal in SOPC si crescut in HAC cu debut tardiv.
Pentru a comensura posibilele anomalii metabolice asociate hiperandrogenismului, se recomanda glicemia à jeun si insulinemia à jeun, in special in prezenta de acantozis nigricans, care poate sugera sindromul HAIR-AN.
Toleranta la glucoza trebuie efectuata in conditiile unor valori ridicate ale glicemiei à jeun sau insulinemiei à jeun.
Din cauza riscului pe care il prezinta pacientele cu hiperandrogenism de a avea trigliceride crescute si HDL colesterol scazut, se impune efectuarea unui profil lipidic.
In conditiile unor semne de virilizare, se impune a se doza androstendionul seric, pentru excluderea unei tumori androgen secretante. Daca exista motive, care sa sugereze existenta unei aberatii cromozomiale, trebuie efectuat cariotipul.
Ecografia pelvina este un test nespecific pentru excesul de androgeni si, in mod corespunzator, nu se efectueaza de rutina. Cu toate ca denumirea traditionala este de sindrom al ovarului polichistic, numai cca 30% din paciente au modificari ultrasonografice specifice SOPC. In plus, alte sindroame hiperandrogene (obezitatea, HAC, adenoamele virilizante adrenalien), hiperprolactinemia sunt de asemenea asociate cu ovare polichistice.
TRATAMENT
Scopurile terapiei, enuntate in tabelul V, se concentreaza pe 2 aspecte: ameliorarea simptomelor stressante pentru pacienta (menstrele neregulate, acneea, hirsutismul) si prevenirea sau minimalizarea complicatiilor de lunga durata, care pot sa apara la varsta adulta (inferti-litate, cancer endometrial, HTA, diabet zaharat, hiperlipemie, complicatii cardiovasculare, AVC).
o Paciente cu anovulatie, care vor sa procreeze. Scopul care trebuie atins este inducerea ovulatiei. Majoritatea pacientelor ovuleaza ca raspuns la clomifen citrat, dar pentru a avea rezultate optime indicele de masa corporala trebuie adus sub valoarea de 30; din aceasta cauza, tratamentul se insoteste de regim igienodietetic. Dozele terapeutice uzuale sunt de 50-100 mg/zi, cu o rata de succes de 75% din punctul de vedere al inducerii ovulatiei, si de 35-40% din punctul de vedere al sarcinii. Lipsa de raspuns te-rapeutic nu contraindica cure succesive de clomifen citrat.
La pacientele la care acest tratament nu este eficient, asocierea de clomifen cu supresia adrenaliana poate da rezultate. Utilizarea pulsatila de GnRh pentru inducerea ovulatiei a dat rezultate controversate. Un studiu a aratat ca utilizarea antagonistilor de GnRh nu este eficace, in cazul avortului repetat la femeile cu SOPC.
Alte terapii citate in literatura de specialitate sunt: HMG-HCG, FSH uman purificat, diatermia ovariana laparoscopica.
Rezectia cuneiforma ovariana, ca terapie de inducere a ovulatiei, este rezervata cazurilor la care alte mijloace te-rapeutice nu au dat rezultate eficiente sau la care nivelul ridicat al androgenilor serici sau dimensiunile ovariene ridica suspiciunea unei tumori ovariene. Experimental, se practica ablatia prin laser sau electrocauter a chisturilor ovariene.
o Paciente cu amenoree, hirsute, care nu vor sa procreeze. Tratamentul este similar celui aplicat la hirsutele cu ovulatie normala. Aplicarea unor mijloace fizice (electroliza, epilare laser) trebuie incurajata. Nici unul dintre mijloacele farmacologice disponibile la ora actuala nu este complet eficient sau ideal.
Daca examenul fizic si testele paraclinice pun diagnosticul de SOPC, tratamentul de electie este printr-o asociere o Controlul menstrelor neregulate
o Tratamentul acneei
o Prevenirea agravarii hirsutismului
o Optimizarea fertilizarii
o Prevenirea neoplaziilor endometriale
o Monitorizarea pe durata lunga, avand in vedere:
- riscul crescut de instalare a diabetului zaharat tip II;
- riscul crescut de aparitie a hipertensiunii arteriale;
- complicatiile cardiovasculare;
- complicatiile cerebrovasculare.
estroprogestativa pentru intreruperea axului hipotalamo-hipofizar. Contraceptivele orale supreseaza secretia de FSH si LH, scazand testosteronul liber plasmatic (atat cel din surse ovariene, cat si cel din surse adrenaliene), reduc nivelul de DHEAS, cresc nivelul de SHBG, cresc HDL-colesterolul si au efecte protectoare pe endometru, regland menstrele. Menstrele devin regulate, diminuandu-se riscul cancerului endometrial. Studii clinice au dovedit ca femeile tratate timp indelungat (peste 10 ani) cu contraceptive orale au crescut mai putin in greutate si au avut mai putine manifestari ale rezistentei la insulina, decat cele care nu au facut acest tratament, aceasta conduita fiind deci de electie la pacientele cu SOPC si IMC crescut.
Tratamentul cu contraceptive orale (tabelul VI), la paciente cu oligomenoree, se incepe numai dupa terminarea menstrei. Se poate incepe cu o cura scurta de medroxiprogesteron (10 mg/zi, timp de 10 zile). La cateva zile de la intreruperea medroxiprogesteronului, se induce menstra. La 7-10 zile de la inducerea menstrei, se poate incepe terapia cu contraceptive orale.
Majoritatea pacientelor raspund bine la asocierea preparatelor estrogenice cu progestative cu potential androgenic scazut. Acestea au si eficacitate buna in ameliorarea acneei si partial si a hirsutismului (desi au efica-citate mai scazuta in hirsutism, comparativ cu acneea vulgara).
Trebuie evitate preparatele progesteronice cu potential androgenic crescut, de genul levonorgestrel, norgestrel sau norethindron acetat.
Dianette este contraceptivul de electie la femeile cu SOPC si acnee.
Dezavantajul major al contraceptivelor orale este timpul indelungat necesar instalarii eficacitatii terapeutice.
Pacientele la care tratamentul substitutiv estro-progestativ este contraindicat vor fi tratate numai prin substitutie progesteronica (medroxiprogesteron acetat, 5-20 mg/zi).
Pe masura ce avanseaza in varsta, femeile cu SOPC tind sa aiba cicluri mai scurte si menoragii, ele fiind
o Se recomanda progestative orale cu potential androgenic
scazut:
- Norgestimat
- Etinodiol diacetat
- Desogestrel
- Gestoden
- Noretindron (progestativ cu potenta intermediara, se foloseste doza minima)
o Se vor evita progestativele cu activitate androgenica mare:
- Levonorgestrel
- Norgestrel
- Noretindron acetat
frecvent histerectomizate din acest motiv. Totusi, operatia trebuie evitata, avand in vedere riscul cardiovascular crescut postoperator. Indepartarea ovarelor este inutila, avand in vedere faptul ca SOPC este o manifestare in cadrul rezistentei la insulina.
Ciproteronul acetat, un antiandrogen si un progestativ potent, este eficient in 50-75% din cazurile de hirsutism. Nu este aprobat pentru uz clinic in SUA, din cauza efectelor cancerigene pe glandele mamare, precum si a efectelor teratogene. Clinic, se utilizeaza ciclic, impreuna cu etinilestradiol, pentru a preintampina dismenoreea la intreruperea ciproteronului. De obicei, se asociaza contraceptia orala. Reactiile adverse includ scaderea libidoului si depresia.
Spironolactona, un diuretic slab, inhiba biosinteza androgenilor si prezinta inhibitie competitiva cu androgenii pentru legarea de situsurile receptorilor androgenici din organele-tinta (folicul pilos, glanda sebacee etc.). Dozele terapeutice utilizate variaza intre 100 si 200 mg/zi. Reactiile adverse intalnite includ sincope, hipotensiune ortostatica, mastodinie, dismenoree. Nu este aprobat pentru uz clinic in SUA. Efectele teratogene posibile sunt inca necomensurate, de aceea se asociaza contraceptia orala.
Glucocorticoizii, utilizati pentru supresia adrenaliana, nu sunt indicati uzual in hirsutism, deoarece supresia adrenaliana nu ofera avantaje in raport cu supresia ova-riana, iar originea excesului androgenic este cunoscuta. Exceptia o constituie pacientele cu hiperfunctie adrenaliana documentata sau cu defecte enzimatice ale caii de sinteza steroidice.
Recent intrati in arsenalul terapeutic al terapiei hirsutismului, sunt inhibitorii 5-alfa-reductazei tip 2, finasterida. Comparand eficacitatea regimurilor terapeutice in tratamentul medicamentos al hirsutismului: spironolactona 100 mg/zi, flutamide 250 mg/zi, si finasterida 5 mg/zi, monitorizand diametrul firului de par, prin microscopie optica computer asistata a firelor de par din linia alba, precum si prin scorul Ferriman-Gallwey s-au obtinut, dupa 6 luni de tratament, rezultate comparabile pentru toate medicamentele, fara deosebiri statistic reprezentative privind eficacitatea acestora. Dupa 12 luni de tratament, finasterida a scazut scorul FG cu 34,2%, iar flutamida cu 51%. Flutamida nu determina modificari hormonale, iar finasterida creste testosteronul cu 60% si scade 3-alpha-androstendiol glucuronidul cu 70%.
Agonistii si antagonistii de GnRh au in egala masura, aplicatii clinice in hirsutism. Ei supreseaza gonadotropinele si secretia steroidica gonadica, producand o ooforectomie medicala. Aplicati topic, au efecte antiandrogene de potenta medie.
Analogii de GnRh determina supresia androgenilor si gonadotropinelor la femei hiperandrogene. Astfel, asocierea 3,75 mg leuprolide depot/luna + 0,625 mg estrogen/zi + 10 mg medroxiprogesteron acetat zilele 1-12 a fost experimentata versus un lot de pacienti tratati numai cu contraceptiv oral: etinilestradiol 35 mg + 1 mg etindiol diacetat. In primul lot de pacienti, s-a observat o scadere a nivelului de FSH, LH, T, SHBG, A4 , un nivel constant al DHEA si o scadere a scorului FG cu 78%. In cazul lotului 2 s-au observat un nivel constant de FSH, LH, DHEA, scaderea T si A4 si cresterea SHGB. Scorul FG a scazut cu doar 25%.
Castelo-Branco si colab. au evaluat eficacitatea asocierii triptorelin (LHRH agonist) + contraceptiv oral, in tratamentul hirsutismului sever, la femei cu SOPC. S-a exclus hiperandrogenismul de cauza adrenaliana. La 6, 12 luni de tratament, densitatea osoasa si scorul FG au fost monitorizate, precum si profilul hormonal: FSH, LH, estradiol (E2), PRL, testosteron (T), androstendion (A), DHEAS, 17OH progesteron, SHBG. Dupa un an de tratament, scorul FG s-a imbunatatit, gonadotropinele si steroizii de origine ovariana au fost supresati, fara modi-ficari semnificative ale densitatii oasoase.
Agentii care cresc sensibilitatea la insulina. Din aceasta clasa de substante, cel mai utilizat si cel mai studiat compus medicamentos este metforminul. Kolodziejczk si colab. raporteaza, dupa 12 saptamani de tratament cu metformin (500 mg x 3/zi) o reducere a testosteronului, o ameliorare a insulinei à jeun, o crestere a SHBG, o scadere a indicelui de masa corporala, precum si o ameliorare neta a acneei si hirsutismului. De asemenea, autorii citati descriu un pattern diferit de raspuns terapeutic in functie de nivelul DHEAS. Astfel, pacientele cu DHEAS ridicat au prezentat un raspuns terapeutic mai slab in ceea ce priveste ameliorarea ciclului menstrual, un esec terapeutic d.p.d.v. al hirsutismului, precum si niveluri crescute de IGF1 dupa tratament, in comparatie cu pacientele cu DHEAS normal.
Seale si Robinson au aratat eficienta tratamentului cu metformin in inducerea ovulatiei la paciente cu SOPC rezistente in antecedente la tratamentul cu clomifen citrat, demonstrand importanta rezistentei la insulina in etiopatogenia ovarului polichistic. Ameliorand rezistenta subiacenta la insulina, se trateaza si infertilitatea.
De asemenea, Marca si colab. au aratat o asociere intre hiperinsulinemie si cresterea la nivel ovarian a activitatii citocrom P-450c17alfa. Astfel, raspunsul 17-hidroxipro-gesteronului la stimularea cu HCG este mult redus dupa tratamentul cu metformin. De asemenea, raportul IGF1/ IGFBP1 este mult redus de administrarea de metformin.
Aditional contraceptivelor orale, se utilizeaza antiacneice clasice: benzoil peroxid topic, antibiotice topice sau sistemice, retinoizi topici (Roaccutane). Adolescentele cu sindroame de exces androgenic pot avea acnee atat de severa, incat sa necesite tratament cu retinoizi aromatici pe cale sistemica. Izotretinoinul se poate utiliza la femei numai asociat cu mijloace contraceptive eficiente pentru a preveni efectele teratogene pe fat. Inaintea inceperii tratamentului cu izotretinoin, trebuie facut un screening androgenic, in special inainte de a utiliza contraceptive orale. Altfel, contraceptivul oral va masca posibila endocrinopatie subiacenta. De asemenea, trebuie avut in vedere ca frecvent contraceptivul oral va determina o ameliorare a acneei. Din aceasta cauza, se recomanda inceperea contraceptiei orale, iar - in cazul in care dupa prima luna de tratament rezultatul terapeutic nu este satisfacator - se incepe tratamentul cu retinoizi aromatici.
In tratamentul SOPC, se recomanda reducerea greutatii corporale, exercitiul fizic, regim dietetic hipolipemiant, pentru a ameliora toleranta la glucoza, a creste HDL-colesterolul si a ameliora hipertensiunea arteriala.
Paciente cu amenoree, nehirsute, care nu vor sa procreeze. De cele mai multe ori, se face tratament cu medroxiprogesteron acetat (5-10 mg/zi, 10-14 zile/luna, 2-3 luni) sau cu contraceptive orale, in special daca pacienta fumeaza. O biopsie endometriala se impune, inaintea initieri oricarui tratament, la toate femeile peste 35 de ani, cu istoric indelungat de amenoree.
Criterii care impun control endocrinologic
Pediatrul si dermatologul pot trata acneea si hirsutismul moderat-sever. Alopecia androgenica se amelioreazaa prin tratament combinat cu spironolactona sau minoxidil topic asociate cu contraceptie orala. Tratamentul cu isotretinoin necesita din partea dermatologului monitorizare periodica a profilului lipidic si a transaminazelor.
Criteriile care impun control endocrinologic sunt enuntate in tabelul VII.
- Hirsutism sever sau alopecie androgenica severa
- Rezistenta la insulina sau test anormal de toleranta la glucoza
- HAC cu debut tardiv
- Hiperprolactinemie
- Nivel mult crescut de DHEAS
- Testosteron plasmatic foarte crescut (200-350 ng/dl)
- Androstendion crescut peste 500 ng/dl
- FSH crescut
- Cariotip anormal
- Semne de virilizare: [cenzurat]oromegalie, ingrosarea vocii, cresterea masei musculare, reducerea dimensiunilor sanilor
- Hipertensiune arteriala + virilizare
- Infertilitate
- Testosteron plasmatic crescut, nesupresat dupa 3 luni de tratament contraceptiv
- DHEAS nesupresat dupa 3 luni de tratament contraceptiv
Monitorizarea pacientului. In monitorizarea femeilor, aflate in tratament cu contraceptive orale, este importanta observarea compliantei la tratament, a hipertensiunii arteriale si a altor efecte adverse specifice contraceptivelor. Pacientele cu SOPC, care prezinta un nivel crescut de testosteron liber plasmatic si DHEAS crescut, trebuie retestate dupa 3 luni de tratament. Testosteronul liber si DHEAS trebuie sa fie supresate la 3 luni de tratament contraceptiv, la valori normale. FSH si LH trebuie, de asemenea, sa fie in limite normale, cu un raport LH/FSH egal cu 1. Lipsa de supresie a testosteronului liber plasmatic si al DHEAS impune control endocrinologic de urgenta.
Pacienta trebuie consultata initial la 3-6 luni, apoi la fiecare 6 luni, pentru a incuraja complianta pacientei la tratament si pentru a monitoriza efectul terapiei antiandrogenice. Trebuie incurajata reducerea in greutate, efortul fizic si trebuie observate efectele pe metabolismul lipidic si glucidic si monitorizata hipertensiunea arteriala. Tratamentul contraceptiv trebuie urmat indefinit.
Adolescentele trebuie informate asupra posibilitatii inducerii ovulatiei cu clomifen citrat si a posibilitatii de procreere.
Identificarea si tratarea sindromului ovarului polichistic si a altor sindroame hiperandrogene ofera satisfactia atat a ameliorarii pacientelor, cat si a prevenirii morbi-ditatii, asociate cazurilor nediagnosticate cu hiperandrogenism de diverse cauze.
BIBLIOGRAFIE
Castelo-Branco C, Martinez de Osaba MJ, Pons L - Gonadotropin releasing hormone associated with desogestrel containing oral contraceptive in women with severe hirsutism; effects on hair follicle, of male and female pacients with androgenic alopecia. Metabolism Clin & Experimental, 46(4): 437-40,1997 Apr
Chen W, Zouboulis CC, Orfanos CE - 5alfa reductase and its inhibitors. New perspectives in the treatment of androgen depending diseases, Dermatol, 193(3): 177-84, 1996
Ehrmann DA, Barnes RB, - Rosenfield RL Hiperandrogenism, Hirsutism and the Polychystic Ovary Syndrome; N Engl J Med, 1993; 57: 1345-1350
Greenspan FS, Strewler GJ - Basic & Clinical Endocrinology 5th edi, 461-468
Isselbacher KJ, Braunwald E si colab. - Harrison's Principles of Internal Medicine, 14th ed. 2026-2027.
Kolodziejczyk B, Duleba AJ, Spaczynski RZ - Metformin therapy decreases hyperandrogenemia and hyperinsulinemia in women with polycystic ovary syndrome, Fertil. Setril.2000 Jun; 73(6): 1149-1154
Marca A, Egbe TO, Morgante G - Metformin treatment reduces ovarian cytochrome P-450c17alpha response to human HCG in women with insuline resistant-related polycystic ovary syndrome, Hum Reprod. 2000 Jan;15(1): 21-3.
Robinson S, Chan SP, Spacez S - Polycystic ovary syndrome is asoociated with increased insuline resistance, Clin Endocrinol, 1992; 36:537-43
Seale FG, Robinson RD, Neal GS - Association of metformin and pregnancy in the polycystic ovary syndrome J Reprod Med, 2000 Jun; 45(6):507-510.