emecebe reloaded

Bine ai venit la EMCB
27.01.2020, 17:56

Probleme de diagnostic intr-un caz de distrofie musculara progresiva

PediatrieGabriela Oproiu*, Constanta Dragomir, Gabriela Alexe, Lacramioara Alexiu, A. Georgescu

Date generale
Distrofiile musculare (DM) sunt un grup de boli gene-tice, care implica slabiciune musculara. Tipul Becker este o distrofie musculara cu transmitere legata de cromozomul X, cunoscuta ca varianta mai blanda a tipului de distrofie musculara Duchenne, cu debut tardiv si evolutie lenta, progresiva. Incidenta a fost estimata la 3-6/100 000 nou-nascuti vii de sex masculin. Boala afecteaza numai baietii din toate rasele si grupurile etnice. Etiologie.

Cauza distrofiei Becker (DMB) si a distrofiei musculare Duchenne (DMD) o constituie defecte ale genei distrofinei, situata pe bratul scurt al cromozomului X la locusul Xq21.2. Este cea mai mare din genele umane cunoscute in prezent (2 400 Kb, 79 exoni), lungimea explicand rata mare a mutatiilor.
Mecanismele patogenice, referite la gena distrofinei, sunt: a) deletii intragenice; b) duplicatii; c) mutatii punctiforme. Mutatiile pot determina:
- alterarea cadrului de citire translational al ARN-mesager, fapt care duce la obtinerea unei molecule de distrofina instabila si fragmentara, caracteristica DMD;
- pastrarea cadrului de citire translational al ARN-mesager, cu obtinerea unei molecule de distrofina semifunctionala, caracteristica DMB.
Distrofina este o proteina citoscheletala, alcatuita din 4 domenii, are 427 KDa, si leaga actina intracelulara cu laminina extracelulara. Pierderea ei intrerupe indirect aportul de sange la celulele musculare in timpul exercitiilor, limitand oxigenarea muschilor.
Analiza distrofinei se poate face:
- pe preparate de biopsie musculara, prin metode imunohistochimice si metoda Western blot;
- prin teste ADN din sangele periferic (PCR, Southern blot).
Debutul bolii are loc in intervalul de varste cuprins intre 2 si 16 ani, existand si cazuri de debut al bolii semnalate pana la inceputul perioadei adulte.
A fost descris urmatorul tablou clinic:
- slabiciune musculara lent progresiva, accentuata in regiunea inferioara a corpului (picioare si pelvis), fata de celelalte zone (ceafa, maini);
- crampe musculare in timpul mersului;
- mers leganat cu cadere frecventa;
- pierderea masei musculare (initial a pelvisului si coapselor, apoi a bratelor si muschilor respiratori);
- pseudohipertrofia muschilor gambei;
- cardiomiopatie forma blanda, 2/3 din pacientii sub 16 ani au boala cardiaca asimptomatica;
- retard mental neaccentuat de evolutia bolii.
Diagnosticul pozitiv al DMB se intemeiaza pe datele istoricului familial, nivelul seric crescut pentru creatinfosfokinaza (CPK), transaminaza GOT, aldolaza si aspectul miopatic nespecific al EMG. Este confirmat prin biopsia musculara si testele ADN.
Tratamentul vizeaza:
1. Imbunatatirea calitatii vietii prin fizioterapie si te-rapie ocupationala.
2. Complicatiile bolii (contracturi musculare, decompensare cardiaca, infectii pulmonare, insuficienta respiratorie).
3. Terapie genica - singura speranta realista a unei cure pe termen scurt sau mediu.
Terapia genica cuprinde:
o terapia cu transfer de mioblaste (cultivarea mioblastelor normale provenite prin biopsie musculara de la donori sanatosi inruditi si injectarea lor in muschii pacientilor);
o transfectarea cu vectori retrovirali (introducerea genei recombinante a distrofinei, legata la un vector potrivit prin injectare i.m.);
o introducerea unui adenovirus asociat (AAV) in celulele musculare postmitotice.
4. Realizarea unei cai de comutare a procesului de sinteza a distrofinei pe sinteza utrofinei (utrofina este o proteina cu grad inalt de omologie cu distrofina).
5. Administrarea corticoizilor (predinson, deflazacort), care pastreaza functia musculara si scad rata degradarii musculare in DMD.
Prognosticul se coreleaza cu cantitatea de distrofina si calitatea moleculei.
Evolutia incapacitatilor este lenta, decesul apare dupa 40 ani.
Diagnosticul prenatal este posibil din saptamana 12 de gestatie si presupune biopsia de vilozitati coriale cu efectuarea PCR sau Southern blot. Ulterior, confirmarea se face prin studii imunohistochimice pe preparate musculare la fetusi avortati.
Prezentare de caz
Pentru exemplificare tipului de distrofie musculara ilustrat mai sus, prezentam cazul baiatului V.D., in varsta de 9 ani, la data transferului dintr-un spital teritorial. Pentru parcurgerea etapelor de diagnostic au fost necesare 3 internari.
Baiatul este al doilea copil, provenit dintr-o familie, in care nu au fost semnalate probleme medicale, si are ca antecedente personale patologice 2 fracturi concomitente la gambe in urma cu 4 ani.
Anamneza semnaleaza aparitia de 2 luni a unor dureri la nivelul membrelor inferioare, accentuate de drumuri din ce in ce mai scurte, si a fatigabilitatii. Acest fapt a motivat internarea la spitalul teritorial, unde au fost ilustrate ca patologice: titrul ASLO, valorile VSH si transaminazelor; in cursul acestei internari, a fost tratat cu penicilina.
In momentul internarii in clinica noastra, examenul obiectiv ilustra:
- un baiat de 9 ani, 31 kg, 141 cm;
- articulatii indemne clinic, cu acuze subiective de durere in articulatia sacroiliaca dreapta;
- miscari de rotatie interna si adductie la nivelul soldului drept dureroase si limitate;
- atitudine cifoscoliotica;
- sistem muscular cu tonicitate si volum normale;
- puncte sinusale maxilare dureroase.
S-au completat investigatiile in urmatoarele directii:
- O patologie reumatismala cu argumentele valorilor VSH si titrului ASLO crescute si prezenta durerilor si limitarii miscarilor in articulatia coxofemurala dreapta. Aceasta a fost infirmata prin restul testelor inflamatorii si imunologice, cu valori in limitele normalului, examenul oftalmologic de pol anterior, ECG si ecocardiografie normale.
- Pentru cele 2 fracturi concomitente, radiografiile efectuate si bilantul fosfocalcic au fost normale.
- Sindromul de citoliza reinvestigat a ilustrat valori in limitele normalului.
- Trichineloza, suspicionata pe argumente anamnestice, a fost infirmata prin testul ELISA.
Copilul s-a externat, cu diagnosticul de etapa sinuzita maxilara, iar valoarea moderat crescuta a CPK (300 UI/L) a ramas sa fie reconsiderata la o internare ulterioara in cazului reaparitiei simptomatologiei.
Baiatul se reinterneaza dupa 1 luna pentru dureri musculare importante la nivelul membrelor inferioare, aparute la parcurgerea unor distante din ce in ce mai scurte (drumul de acasa la scoala).
Prezenta mamei, care insoteste copilul, permite reluarea anamnezei familiale (fig. 1).

Fig. 1 - Pedigree-ul familiei pacientului cu distrofie musculara Becker, prezentat in acest caz. Indivizii afectati sunt reprezentati prin patratele inegrite, iar pacientul prezentat este marcat cu o sageata.


Astfel, aflam ca: trei veri primari ai mamei, cu varste de 38, 29 si 27 ani, prezinta modificari ale mersului de grade variate, care nu interfera semnificativ activitatea cotidiana; bunicul matern este imobilizat la pat cu o afectiune de tip progresiv, pentru care nu a fost investigat.
Examenul clinic la aceasta internare arata:
- hipertrofie moderata a muschilor gambei si fesieri, care sunt contractati, descoperind relieful osos;
- scaderea fortei musculare la nivelul membrului superior;
- oboseala marcata la parcurgerea distantelor mici si urcatul scarilor;
- dificultate la ridicarea de pe podea in picioare.
Investigatiile paraclinice si de laborator au evidentiat cresterea importanta a valorilor transaminazelor, lactic-dehidrogenazei si CPK (7 554 UI/L).
Examenul neurologic evidentiaza mersul rigid, leganat si prezenta tesutului muscular hipertrofiat la nivelul gambelor.
Electromiograma concluzioneaza asupra leziunii cro-nice de fibra musculara, cu viteze de conducere nervoasa normale.
Tomografia computerizata de coapsa si gamba ilustreaza mici zone de aspect hipodens in masele musculare.
S-a efectuat biopsia de muschi gastrocnemian stang.
Pe baza examenului clinic si investigatiilor paraclinice s-a luat in considerare o patologie musculara progresiva diversa. Anamneza familiala a restrans aria formelor majore de distrofii musculare (DM), conform MDA (Muscular Distropy Association).
1. Distrofia musculara miotonica (boala Steinert)
2. Distrofia musculara a centurilor
3. Distrofia musculara facio-scapulo-humerala
4. Distrofia musculara congenitala
5. Distrofia musculara oculofaringeala
6. Distrofia musculara distala
7. Distrofia musculara Emery-Dreyfuss
8. Distrofia musculara Duchenne
9. Distrofia musculara Becker
A fost posibila orientarea catre o DM progresiva cu transmitere legata de sex.
Confirmarea diagnosticului de DM de tip Becker a fost data de rezultatul analizei preparatului obtinut prin biopsie musculara, care a evidentiat: o variabilitate a taliei fibrelor musculare cu structura interna a fibrelor normala; mica reactie celulara in jurul unor vase; proteine sarcolemale: distrofina 1, 2, 3, - scazute; utrofina prezenta, dar scazuta; merozina prezenta; sarcoglicani a, b, g, d si distroglicanul b prezenti.
_______________
Bibliografie

Nelson WE si colab. - Textbook of Pediatrics 16/th 1745-1752, Phyladelphia, Saunders, 2000
Mueller RF si colab. - Emery's Elements of Medical Genetisc, 10/th ed. 276-278, Churchill Livingstone, Edinburgh, 1998.
Thomas D Gelehtrer, Francis S Collins - Principles of Medical Genetics, 2/nd ed. 212-217, Williams & Wilkins, Baltimore, 1998.
OMIM - On Line Inheritance in Man.