Disfunctia endoteliala

30.11.2002, 12:20

Maria Dorobantu*, Elisabeta Badila**

Disfunctia endoteliala poate fi definita ca schimbarea fenotipului esential al endoteliului normal care asigura: relaxarea celulelor musculare netede vasculare, inhibarea agregarii plachetare, limitarea adeziunii leucocitare, inhibarea proliferarii muschiului neted vascular. In contrast, endoteliul disfunctional nu poate asigura relaxarea muschilor netezi, nu inhiba agregarea plachetara, este avid pentru leucocite, nu poate inhiba proliferarea celulelor musculare netede. In contrast, endoteliul disfunctional nu poate asigura relaxarea muschilor netezi, nu inhiba agregarea plachetara, este avid pentru leucocite, nu poate inhiba proliferarea celulelor musculare netede. Exista grade variate de disfunctie endoteliala si acestea pot fi cuantificate prin diferite metode - raspunsul vasodilatator dependent de endoteliu, expresia moleculelor de adeziune.
Oxidul nitric este un mediator important pentru fiecare dintre functiile principale ale celulelor endoteliale si pierderea NO endotelial bioactiv - printr-unul din cele doua mecanisme fundamentale: reducerea sintezei sau cresterea inactivarii oxidative - reprezinta mecanismul central in dezvoltarea disfunctiei endoteliale.
Printre factorii asociati cu disfunctia endoteliala se numara: varsta inaintata, sexul masculin, istoricul familial de boala cardiaca ischemica, fumatul, hipercolesterolemia, scaderea HDL-colesterolului, hipertensiunea arteriala, diabetul zaharat, cresterea serica a homocisteinei, obezitatea, mesele bogate in grasimi.

DISFUNCTIA ENDOTELIALA SI ATEROSCLEROZA
Disfunctia endoteliala indusa de dislipidemie reprezinta primul pas in ateroscleroza. La pacientii cu artere coronare normale sau cu leziuni nesemnificative, istoricul familial de boala coronariana este un predictor important pentru afectarea reglarii fluxului coronarian, care reprezinta expresia disfunctiei endoteliale la nivelul microcirculatiei. Istoricul familial pozitiv este un factor de risc independent care agraveaza disfunctia endoteliala asociata cu hipercolesterolemia si varsta, sugerand efectele aditive ale factorilor genetici si de mediu. Un studiu efectuat la pacienti tineri cu boala coronariana a relevat prezenta disfunctiei endoteliale si la nivelul vaselor periferice, sugerand ca aceasta este un proces difuz si ca nu ar fi asociata doar vaselor aterosclerotice.
Disfunctia endoteliala si afectarea reactivitatii vasculare au fost documentate la adulti tineri asimptomatici cu istoric familial de boala coronariana la varsta tanara si fara alti factori de risc, la cei cu hipertrigliceridemie usoara sau moderata, la supraponderali (BMI 25-30%) sau obezi (BMI>30%) cu artere coronare normale sau cu leziuni nesemnificative, la rudele de gradul I ale pacientilor cu diabet zaharat tip 2 si la pacientii cu diabet insulinonecesitant. Varsta inaintata se asociaza de asemenea cu afectarea progresiva a vasodilatatiei dependente de endoteliu a arterelor coronare; disfunctia endoteliala legata de varsta ar putea contribui la cresterea riscului de ateroscleroza la batrani.
Perioade scurte de stress psihic, similare celor din activitatea zilnica, pot cauza disfunctie endoteliala tranzitorie la indivizi tineri sanatosi fara boala vasculara sau factori de risc cardiovasculari. Acest fapt sugereaza o potentiala legatura intre stress si dezvoltarea aterosclerozei.
FIZIOPATOLOGIA DISFUNCTIEI ENDOTELIALE
Disfunctia endoteliala este initiata de LDL oxidat care influenteaza adeziunea monocitelor si migrarea lor in spatiul subendotelial, transformarea in macrofage si formarea celulelor spumoase. Numeroase studii au constatat o legatura stransa intre disfunctia endoteliala si nivelul plasmatic al moleculelor de adeziune.
Disfunctia endoteliala reprezinta calea comuna responsabila pentru manifestarile vasoconstrictorii, inflamatorii si trombotice ale aterosclerozei. Ea se manifesta printr-o serie de manifestari patologice:
· Afectarea vasodilatatiei dependente de endoteliu.
· Reducerea sintezei si eliberarii de oxid nitric, asociata cu scaderea inhibitiei agregarii plachetare. Reducerea NO poate fi consecinta scaderii disponibilitatii tetrahidrobiopterinei, cofactor esential pentru sinteza oxidului nitric; administrarea de sepiapterina, care este un substrat pentru tetrahidrobiopterina, amelioreaza disfunctia endoteliala.
La pacientii cu insuficienta cardiaca, reducerea sintezei NO poate rezulta din scaderea transportului L-argininei la nivelul celulelor endoteliale, ducand la depletia substratului intracelular pentru sintaza NO.
· Cresterea nivelelor de endotelina, care determina vasoconstrictie anormala.
· Cresterea nivelelor de ADMA (asimetric dimetilarginina - inhibitor competitiv endogen al sintazei oxidului nitric) la adulti tineri hipercolesterolemici. LDL oxidat creste productia de ADMA de catre celulele endoteliale si diminua degradarea acesteia prin enzima dimetilarginin-dimetilaminohidrolaza.
· Cresterea productiei endoteliale de radicali liberi de oxigen, care pot lega sau inactiva oxidul nitric - la pacientii cu nivele ridicate ale colesterolului. Supraproductia de radicali liberi de oxigen poate fi determinata de afectarea sintazei NO, indusa de scaderea captarii de L-arginina, cauzata de LDL nativ si oxidat. Un alt mecanism implicat in cresterea radicalilor liberi la pacientii cu boala coronariana consta in reducerea activitatii superoxid-dismutazei extracelulare, cea mai importanta enzima a sistemului antioxidant din peretele vascular.
· Pacientii cu ateroscleroza si disfunctie endoteliala pot avea un raspuns diminuat la surse exogene de oxid nitric, cum ar fi nitroglicerina, indicand o disfunctie concomitenta a muschiului neted independent de endoteliu.
· Afectarea vasodilatatiei poate favoriza direct dezvoltarea ischemiei coronariene. Ea poate contribui, de exemplu, la reactivitatea vasculara coronariana anormala indusa la persoanele care in timpul angiografiei au fost supuse unui stress fizic (frig) sau mental. Coronarografiile arata vasoconstrictie anormala indusa de acetilcolina (vasodilatator dependent de endoteliu) urmata de vasodilatatie la nitroglicerina (vasodilatator independent de endoteliu) la pacientii cu boala coronariana.

Rolul inflamatiei
Infectia si raspunsul inflamator care rezulta pot produce disfunctie endoteliala. Pe modele animale, infectii repetate cu Chlamydia pneumoniae duc la disfunctie endoteliala prin afectarea disponibilitatii NO. Un raspuns inflamator acut la subiecti normali supusi, de exemplu, vaccinarii cu Salmonella typhi, poate produce disfunctie endoteliala tranzitorie, dar profunda. La pacientii cu boala coronariana, un nivel ridicat de proteina C reactiva, marker al inflamatiei cronice, este un predictor independent de disfunctie endoteliala.
Radioterapia folosita frecvent ca terapie primara sau adjuvanta la pacientii cu neoplazii, poate determina disfunctie endoteliala la nivelul arterelor expuse la radiatii. Iradierea duce la moartea celulelor endoteliale si reducerea disponibilitatii NO.

IMPACTUL PROGNOSTIC AL DISFUNCTIEI ENDOTELIALE
Prezenta disfunctiei endoteliale in fazele precoce ale aterosclerozei are probabil implicatii clinice. De exemplu, un studiu pe 157 pacienti cu boala coronariana cu leziuni usoare neobstructive a aratat ca cei care au avut disfunctie endoteliala severa au avut si o incidenta crescuta de evenimente cardiace, incluzand decesul si infarctul miocardic.
Intr-un alt studiu pe 147 pacienti, la cei care au avut evidenta angiografica de boala coronariana s-a evaluat functia endoteliala vasodilatatoare cu acetilcolina, cu testul presor la rece, raspunsul vasodilatator produs de adenozina sau papaverina si raspunsul vasodilatator la nitroglicerina. Dupa un interval de urmarire de 7.7 ani, prezenta disfunctiei endoteliale a fost semnificativ asociata cu o incidenta crescuta a evenimentelor cardiovasculare, incluzand decesul, angina instabila, infarctul miocardic sau revascularizarea. Prin analiza multivariata s-a stabilit ca toate testele de vasoreactivitate coronariana sunt predictori independenti si semnificativi de prognostic prost.

AMELIORAREA DISFUNCTIEI ENDOTELIALE
Disfunctia endoteliala este indusa de LDL oxidat, poate fi agravata de fumat, poate fi reversata de: L-arginina, corectia hiperlipidemiei prin dieta sau inhibitor de HMG-coenzima A reductaza care cresc biodisponibilitatea NO, terapia de substitutie estrogenica care creste sinteza si eliberarea de NO, antioxidanti ca vitamina C sau flavonoizii continuti in vinul rosu si sucul de grapefruit sau prin inhibitia sistemului renina-angiotensina cu un inhibitor de enzima de conversie sau un blocant de receptori de angiotensina.
L-arginina, precursorul fiziologic al NO, poate ameliora vasodilatatia dependenta de endoteliu, dar nu si pe cea endoteliu-independenta la pacientii cu ateroscleroza, la cei cu hipercolesterolemie si la cei cu insuficienta cardiaca. Pe langa ameliorarea functiei endoteliale, terapia pe termen lung cu L-arginina reduce concentratia endotelinelor plasmatice, creste apoptoza celulelor vasculare in leziunile intimale la animale hipercolesterolemice, ducand la regresia aterosclerozei. Intr-un studiu efectuat pe animale hipecolesterolemice s-a constatat ca administrarea de L-arginina blocheaza progresia placii aterosclerotice prin cresterea disponibilitatii substratului pentru NO sintaza; in contrast, lovastatinul a avut un efect inhibitor mai slab asupra progresiei aterosclerozei.
Spre deosebire de studiile animale, terapia orala cu L-arginina nu a avut efecte benefice notabile la pacienti cu boala coronariana. Astfel, o luna de tratament cu L-arginina 9 g/zi nu a dus la cresterea biodisponibilitatii NO, nu a avut nici un efect pe moleculele de adeziune si nici pe dilatatia flux mediata la nivelul arterei brahiale (index al bioactivitatii NO).
N-acetil cisteina (NAC) este precursorul farmacologic al L-cisteinei. Ea poate potenta activitatea NO si promova indepartarea radicalilor liberi. Un studiu mic arata ca suplimentarea terapiei cu NAC la pacientii cu ateroscleroza amelioreaza vasodilatatia coronariana si periferica dependenta de endoteliu. Raspunsul la nitroglicerina nu este efectat, in timp ca raspunsul la nitroprusiat este potentat doar in arterele coronare.
Dieta mediteraneana cu continut redus de grasimi reprezinta de obicei primul pas in tratamentul hipercolesterolemiei. In afara beneficiului rezultat din reducerea LDL si a evenimentelor cardiovasculare, aceasta dieta amelioreaza si functia endoteliala.
Terapia hipolipemianta
Unele, dar nu toate studiile, au aratat ca disfunctia endoteliala poate fi ameliorata sau chiar reversata de catre statine, efecte care duc la imbunatatirea capacitatii vasodilatatorii in general si a rezervei de flux coronarian, contribuind astfel la scaderea incidentei episoadelor ischemice.
Vasodilatatia dependenta de endoteliu obtinuta la administrarea statinelor rezulta prin activarea NO endotelial. Reducerea LDL oxidat contribuie la acest raspuns, LDL-ox ducand la diminuarea activitatii sintazei NO endotelial; statinele cresc activitatea acestei enzime, independent de efectul hipolipemiant. Pe langa efectul asupra NO, statinele influenteaza si endotelinele vasoconstrictoare, inclinand balanta catre vasodilatatie.
Terapia cu fibrati imbunatateste functia endoteliala postprandial la pacientii cu diabet zaharat tip 2. Mecanismul ar putea fi reprezentat de cresterea HDL si diminuarea lipemiei postprandiale si a stressului oxidativ asociat.
Antioxidantii
La pacientii hipercolesterolemici, vitamina C, folatul si 5-metiltetrahidrofolatul (forma activa a acidului folic) pot ameliora disfunctia endoteliala; ameliorarea apare fara modificari in concentartia lipidelor plasmatice. Vitamina C si folatul pot actiona prin prevenirea degradarii NO. Vitamina C poate restaura responsivitatea microcirculatiei coronariene si ameliora rezerva de flux coronarian la fumatori cu artere coronare normale.
Tinerii cu diabet zaharat tip 1 si disfunctie endoteliala au nivele plasmatice reduse de vitamina E; suplimentarea cu aceasta amelioreaza functia endoteliala.
Flavonoizii din vinul rosu si ceai au proprietati antioxidante si pot preveni oxidarea LDL, ameliorand astfel disfunctia endoteliala la pacientii coronarieni.
Terapia genica
O noua modalitate de ameliorare a disponibilitatii NO, cu aplicabilitate inca incerta la oameni, este transferul genic al isoformelor NO sintazei, rezultand un nivel crescut al activitatii acestei enzime.
Aspirina
Date preliminare sugereaza ca aspirina poate ameliora disfunctia endoteliala la pacientii cu ateroscleroza, posibil prin inhibitia unuia sau mai multor vasoconstrictori dependenti de ciclooxigenaza. Astfel, rezulta atat vasodilatatie cat si reducerea trombozei, efecte benefice in ateroscleroza.
Estrogenii
Celulele endoteliale au receptori pentru esterogeni, sugerand ca esterogenii pot avea un efect direct pe functia endoteliala. In concordanta cu aceasta ipoteza, vin observatiile ca terapia estrogenica amelioreaza vasodilatatia dependenta de endoteliu la femeile la menopauza cu hipercolesterolemie si artere aterosclerotice. Un mecanism potential pentru acest efect benefic este cresterea sintezei endoteliale si a eliberarii de NO. Un alt potential mecanism ar fi scaderea nivelelor de endotelina -1.

Tamoxifenul este un modulator selectiv al receptorilor estrogenici, cu activitate estrogen-like asupra unora din factorii de risc cardiovasculari, exp. scaderea lipoproteinelor si a fibrinogenului. Terapia cu tamoxifen ar creste semnificativ vasodilatatia endoteliu-dependenta.
Fitoestrogenii din proteinele din soia au proprietati similare estrogenilor, inclusiv asupra nivelului colesterolului si a inhibarii oxidarii LDL. Un studiu pe subiecti normali a aratat ca fitoestrogenul genisteina produce vasodilatatie NO-dependenta cu o potenta similara cu estradiolul.
Testosteronul poate ameliora si el functia endoteliala. Intr-un studiu mic la pacienti cu boala coronariana, testosteronul, in concentratie fiziologica, induce dilatatia arterelor coronare si cresterea fluxului sangvin. Aceste efecte nu au fost mediate printr-un raspuns dependent de endoteliu, acetilcolina nefiind afectata de testosteron.
Blocarea sistemului renina - angiotensina
Inhibitorii enzimei de conversie au fost evaluati in mai multe studii privind efectul lor asupra disfunctiei endoteliale si a aterosclerozei coronariene. Rezultatele pana in prezent sustin ca IEC pot ameliora disfunctia endoteliala, dar acest efect pare a nu fi un efect de clasa. Ameliorarea functiei endoteliale este observata in special la agentii cu specificitate tisulara inalta, cum este quinaprilul. Trialul TREND a evaluat pacienti cu boala coronariana dar fara insuficienta cardiaca, HTA sau dislipidemii; administrarea de quinapril a ameliorat disfunctia endoteliala la 6 luni, demonstrata prin raspunsul coronarian la infuzia de acetilcolina. Efectele sunt probabil legate de inhibitia vasoconstrictiei indusa de angiotensina II si de scaderea degradarii bradikininei, augumentandu-se astfel eliberarea de NO endotelial. Exista studii si cu alti inhibtori ai EC care au dovedit protectia peretelui vascular: EUROPA cu perindopril, PEACE cu trandolapril, HOPE cu ramipril. Sunt inca date contradictorii, daca inhibitia enzimei de conversie cu enalapril ar ameliora disfunctia endoteliala la pacientii cu diabet zaharat insulinonecesitant.
Exista o relatie intre efectul IEC asupra functiei endoteliale si polimorfismul enzimei de conversie (ACE). Ameliorarea functiei endoteliale cu inhibitori de enzima de conversie ar fi mai mare la pacientii cu genotip DD sau ID, care au cele mai crescute nivele de ACE.
Despre blocantii de receptori de angiotensina II, datele nu sunt inca foarte clare. In studiul BANFF losartanul si amlodipina nu amelioreaza functia endoteliala. In alt studiu insa, terapia cu losartan timp de opt saptamani duce la reversarea disfunctiei endoteliale la pacientii cu ateroscleroza sau diabet. Efectul benefic pare a fi dat de cresterea disponibilitatii NO.
Blocantii de receptori de endotelina
Nivelel crescute de endotelina pot juca un rol in disfunctia endoteliala. Suportul pentru aceasta ipoteza vine de la studiul a 21 pacienti cu insuficienta cardiaca la care 3 saptamani de tratament cu un blocant selectiv de receptori de endotelina amelioreaza disfunctia endoteliala.
Exercitiul aerobic regulat se asociaza cu scaderea riscului de evenimente cardiovasculare, in special la varsta medie; el poate influenta si alti factori de risc coronarieni inclusiv disfunctia endoteliala.


Bibliografie selectiva
1. Suwaidi JA, Hamasaki S, Higano St et al: Long term follow up of patients with mild coronary artery disease and endothelial dysfunction, Circulation 2000; 101: 1899
2. Anderson TJ, Meredith IT, Charbonneau F et al: Endothelium-dependent coronary vasomotion relates to the susceptibility of LDL to oxidation in humans, Circulation 1996, 93:1647
3. Hingorani AD, Cross J, Kharbanda RK et al: Acute systemic inflammation impairs endothelium dependent dilatation in humans, Circulation 2000, 102:994
4. John S, Schlaich M, Langenfeld M et al: Increased bioavailability of nitric oxide after lipid-lowering therapy in hypercholesterolemic patients. A randomised, placebo-controlled, double-blind study, Circulation 1998, 98:211
5. Husain S, Andrews NP, Mulcahy D et al: Aspirin improves endothelial dysfuncion in atherosclerosis, Circulation 1998; 97:716
6. Anderson TJ, Elstein E, Haber H, Charbonneau F: Comparative study of ACE-inhibition, angiotensin II antagonism and calcium channel blockade on flow-mediated vasodilatation in patients with coronary artery disease (BANFF study), J Am Coll Cardiol 2000; 35:60
7. Mancini GBJ, Henry GC, Macaya C et al: Angiotensin-converting enzyme inhibition with quinqpril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease. The TREND(Trial on Reversing Endothelial Dysfunction) Study, Circulation 1996; 94:258
8. Prasad A, Husain S, Quyyumi AA: effect of enalaprilat on nitric oxide activity in coronary artery disease. Am J Cardiol 1999, 84:1
9. Prasad A, Tupas-Habib T, Schenke WH et al: Acute and chronic angiotensin-1 receptor antagonism reverses endothelial dysfunction in atherosclerosis. Circulation 2000; 101:2349
10. Wang B-Y, Ho H-KV, Lin PS et al: Regression of atherosclerosis. Role of nitric oxide and apoptosis. Circulation 1999; 99:1236.




EMCB
https://www.emcb.ro/article.php?story=20021130142019000