emecebe reloaded

Bine ai venit la EMCB
10.12.2018, 11:40

Aminoglicozidele - Actualizare si reevaluare in practica medicala moderna

Boli infectioaseAlina Neagu*, Elisabeta Benea, Roxana Dumitriu, Sorina Diaconu, Beatrice Predoi

Aminoglicozidele (AGZ) sunt una dintre familiile de antibiotice cele mai folosite. Structura chimica include 2 sau 3 aminozaharuri legate de un aminoci[cenzurat]ol. Mecanismul de actiune este de tip bactericid. Amino-glicozidele inhiba sinteza de proteine, legandu-se intre cele 2 subunitati ribozomale 30S si 50S. Actiunea bactericida depinde de capacitatea lor de a obtine rapid concentratii ridicate in ser si mai putin de durata contactului bacteriei cu un anumit nivel seric. Pe acest fapt, se bazeaza tendinta actuala de administrare a AGZ in priza unica zilnic, in locul administrarii "clasice" in 2 sau 3 prize.
Spectrul de actiune cuprinde in principal bacilii gramnegativi aerobi: E. coli, Proteus, Klebsiella, Pseudomonas, Serratia, Enterobacter, Acinetobacter. De asemenea, pot fi active pe stafilococi sensibili la meticilina (meti-S). Enterococii sunt rezistenti la concentratii joase de AGZ, datorita metabolismului lor partial anaerob; asocierea in acest caz cu betalactamine sau glicopeptide determina un raspuns eficient. Pneumococii, spirochetele si germenii anaerobi grampozitivi sau gramnegativi sunt complet rezistenti la actiunea AGZ.
Unele AGZ au actiune in mod particular pe anumiti germeni, si anume: streptomicina, kanamicina, amikacina pe micobacterii,inclusiv MAC; paromomicina pe Entamoeba histolytica, Cryptosporidium.
Rezistenta bacteriana fata de AGZ are mai multe mecanisme:
- mecanismul principal este reprezentat de enzime plasmidice pentru coci grampozitivi si bacili gramnegativi (aminozidacetiltransferaze, aminozidfosfotransferaze, aminozidnucleotidoltransferaze);
- un alt mecanism consta in alterarea tintei de actiune: modificarea unui aminoacid din structura unei proteine ribozomale, ceea ce va duce la scaderea afinitatii subunitatii 30S fata de AGZ;
- mutatii care afecteaza difuzia pasiva la nivelul porinelor, ceea ce determina reducerea acumularii AGZ in bacterie.
Avand in vedere riscul de selectie de tulpini rezistente pentru multi bacili gramnegativi, precum si pentru stafilococ, se recomanda folosirea AGZ in asociere si nu in monoterapie; AGZ se asociaza sinergic cu betalactamine, cu glicopeptide sau cu fluorchinolone.
Calea de administrare, pentru cele mai multe AGZ, este parenterala i.m sau i.v. Se recomanda ca administrarea i.v. sa se faca in microperfuzie cu durata scurta (minimum 30 min.) si nu in bolus.
Tendinta recenta este de se administra in priza unica zilnic, dar se pot administra si in 2 sau 3 prize/zi.
Neomicina si paromomicina se administreaza pe cale orala.
Tobramicina se poate administra pe cale inhalatorie.
AGZ nu se administreaza intraperitonal, din cauza riscului de apnee.
In conditii normale, absorbtia AGZ se face in intestin. La nou-nascut, sugar si prematur, din cauza permeabilitatii crescute a mucoasei digestive, neomicina se absoarbe in cantitate mare din tubul digestiv, realizand niveluri mari in ser, astfel incat utilizarea in aceste conditii este contraindicata.
Metabolizare. AGZ cu actiune sistemica nu se metabolizeaza, se elimina renal prin filtrare glomerulara 90% in prima zi, restul lent in urmatoarele 2 saptamani.
Se leaga in proportie mica de proteinele plasmatice.
Difuzarea in parenchime este inegala: moderat in lichidele seroase si lichidul sinovial 50%, slab respirator, slab biliar 30%, deloc in LCR si in oase.
Indicele terapeutic al AGZ este mic, doza eficienta fiind apropiata de doza toxica. In caz de supradozare, se indica hemodializa sau dializa peritoneala.
Reac|ii adverse
Exista 3 reactii adverse principale, care pot fi produse de AGZ, si anume: nefrotoxicitatea, ototoxicitatea si blocada neuromusculara.
Nefrotoxicitatea se manifesta prin reducerea filtrarii glomerulare si afectare tubulara proximala, exprimata prin scaderea densitatii urinare, proteinurie, aparitie de cilindrii granulosi, apoi cresterea ureei si creatininei, eventual oli-gurie. Astfel, ele pot induce insuficienta renala sau pot agrava o insuficienta renala preexistenta.
Riscul este mai mare, in cazul administrarii unor doze mari si/sau pentru perioade lungi (peste 7-10 zile), mai ales la persoane cu alterare preexistenta a functiei renale.
Riscul este crescut, daca concomitent se admi-nistreaza: vancomicina, ciclosporina, amfotericina B, cisplatina, polimixina B, aciclovir, diuretice (furosemid, acid etacrinic) sau substante de contrast injectabile.
Riscul este scazut, daca se administreaza odata pe zi sau in asociere cu peniciline anti-Pseudomonas.
Din aceste motive, se recomanda hidratare cores-punzatoare a pacientilor si monitorizarea functiei renale (determinare periodica a ureei, creatininei, densitatii urinare, sedimentului urinar).

Bacterii

Streptomicina

Kanamicina

Gentamicina

Tobramicina

Amikacina

Netilmicina

Spectinomicina

Gramnegative

Escherichia coli

+

+

+

+

+

0

Proteus mirabilis

+

+

+

+

+

0

Klebsiella sp.

+

+

+

+

+

0

Enterobacter sp.

0

+

+

+

+

0

Morganella sp.

+

+

+

+

+

0

Citrobacter sp.

+

+

+

+

0

Serratia sp.

+

+

+

+

+

0

Salmonella sp.

Providencia sp.

+

+

+

+

0

Aeromonas sp.

+

+

+

+

0

Acinetobacter sp.

o

+/-

0

Pseudomonas aeruginosa

0

+

+

+

+

0

Burkholderia cepacia

0

0

0

0

0

0

Stenotrophomonas maltophilia

0

0

0

0

0

0

Neisseria gonorrhoeae

0

0

0

0

0

+

Haemophilus influenzae

+

+

+

+

+

0

Yersinia pestis

+

+

Francisella tularensis

+

+

+

Grampozitive

Streptococcus pneumoniae

0

0

0

0

0

0

Staphylococcus aureus

(meti-S)*

+

+

+

+

+

0

Staphylococcus aureus

(meti-R)**

0

0

0

0

0

0

Alte bacterii

Mycobacterium tuberculosis

+

0

0

0

+

0

0

Mycobacterium avium-

intracellulare

0

0

0

0

+

0

0

Bacteroides fragilis

0

0

0

0

0

0

0

* meti-S = sensibil la meticilin`; ** meti-R = rezistent la meticilin`.

Aparitia afectarii renale impune fie oprirea tratamentului, fie continuarea administrarii lui in 2 variante posibile: scaderea dozei zilnice, conform cu clearance-ul la creatinina sau mentinerea dozei zilnice, cu cresterea intervalului dintre administrari.
Cl creatinina = (140-varsta in ani) x G (kg) / 72 x creatinina serica (mg/dl); pentru femei se inmulteste cu 0,85.
Nefrotoxicitatea este reversibila la oprirea tratamentului.
Ototoxicitatea. Afectarea perechii a VIII-a de nervi cranieni vizeaza ambele componente, determinand:
- tinitus, hipoacuzie, scaderea perceptiei pentru frecvente inalte, in final surditate (care poate sa apara la cateva saptamani), prin efect toxic la nivelul cohleei;
- vertij, insotit de greata, tulburari de echilibru si nistagmus, prin efect toxic asupra aparatului vestibular.
Acest efect poate fi ireversibil; uneori, pacientii recupereaza deficitul in 1-1 1/2 ani
Riscul de aparitie este mai mare la pacientii cu functie renala deja alterata. Factorii de risc sunt aceeasi, ca si in cazul toxicitatii renale.
Se recomanda monitorizare prin audiograme, in cazul tratamentelor cu durata lunga.
Blocada neuromusculara. Aceasta reactie adversa apare rar, dar este foarte severa.
Pacientii cu miastenie gravis, boala Parkinson si sindroame parkinsoniene, botulism, cei care primesc curarizante, anestezice sau transfuzii masive de sange cu anticoagulant pe baza de citrat, prezinta un risc crescut de a face blocada neuromusculara.
Tratamentul se face cu calciu gluconic administrat i.v. Se manifesta prin paralizii de tip flasc, scaderea pana la abolire a reflexelor osteotendinoase, dispnee prin afectarea musculaturii respiratorii. Efectul poate sa apara, indiferent de calea de administrare; incidenta in ordine descrescatoare este urmatoarea: streptomicina > kana-micina > tobramicina > gentamicina > amikacina > netilmicina. Manifestarile apar din cauza scaderii eliberarii de acetilcolina din terminatiile sinaptice.
Alte reactii adverse: febra, eruptie, crize de astm bronsic in cazul administrarii solutiei de amikacina, care contine metabisulfit de sodiu.
Contraindicatii. Nu se recomanda administrarea la gravide, din cauza riscului de lezare a perechii a VIII-a de nervi cranieni la produsul de conceptie . La sugar, se administreaza doar in caz de stricta necesitate, nu de rutina, in infectii severe cu bacili gramnegativi sau cu stafilococ meti-S.
Clasificare
In functie de momentul aparitiei, AGZ se impart in 3 generatii:
Generatia I include aminoglicozidele clasice, aminoglicozidele naturale.
- Streptomicina este indicata in bruceloza, pesta, tularemie, ca antituberculos de rezerva.
- Neomicina se administreaza oral in encefalopatia portala in doze 4-12 g/zi, si profilactic in chirurgia gastrointestinala 1 g x 3/zi plus eritromicina.
Neomicina + bacitracina (ambele in preparatul numit Baneocin) se administreaza topic in caz de infectii bacteriene cutanate, sub forma de pulbere sau unguent, de 2-3 ori/zi; la pacientii cu insuficienta renala odata pe zi. Este contraindicata la persoane cu afectare renala sau vestibulara, daca exista posibilitatea absorbtiei crescute.
- Kanamicina este indicata foarte rar, in tuberculoza cu bacil Koch multirezistent sau in aplicatii locale, din cauza toxicitatii foarte mari. Apare surditate definitiva, in cazul tratamentelor cu durata mai mare de 10 zile si mai mult de 1 g/zi la adult.
- Spectinomicina se foloseste in tratamentul gonoreei, in doza unica 2 g i.m, mai ales in cazul gonococilor rezistenti la penicilina. Se poate folosi si in cazul persoanelor expuse recent la gonoree.
- Paromomicina se administreaza oral in parazitoze intestinale. Pentru Cryptosporidium, doza este de 500-750 mg x 2-3/zi, sau 1 g x 2/zi. Cand CD4 este Utilizarea aminoglicozidelor de generatia I s-a redus foarte mult, din cauza toxicitatii foarte mari si a rezistentei in crestere.
Generatia II include aminoglicozide biosintetice na-turale: gentamicina, tobramicina, sisomicina.
Dintre acestea, se mentin in uz gentamicina si tobra-micina. Au toxicitate mult mai mica decat AGZ din ge-neratia I si spectru mai larg, asemanator pentru ambele: bacili gramnegativi, inclusiv unele tulpini de piocianic. Au efect moderat pe stafilococul meti-S, pe Haemophilus influenzae si Neisseria. Pneumococul si anaerobii sunt rezistenti. Efectul pe enterococ si stafilococ creste prin asocierea cu betalactamine, cu glicopeptide sau cu rifampicina.
Gentamicina realizeaza in rinichi concentratii mai mari decat tobramicina, de aici si diferenta de toxicitate.
Gentamicina se administreaza injectabil i.m. sau i.v. in perfuzie scurta in 1, 2 sau 3 prize pe zi. Se poate administra local sub forma de colir, crema oftalmica si perle pentru afectiuni ortopedice. Nu se amesteca cu nici un alt medicament, deoarece este inactivata. Doza este de 5-7 mg/kg/zi.
Tobramicina se administreaza in fibroza chistica sub forma de inhalatii.
Generatia III include AGZ semisintetice. Sunt obtinute prin acilarea unor AGZ din generatiile precedente. Astfel, amikacina si dibekacina se obtin prin acilarea kanamicinei; netilmicina, sagamicina, episisomicina se obtin prin acilarea sisomicinei.
Aceste AGZ au o toxicitate mult mai mica si spectru de actiune mult mai larg fata de precedentele. Au eficacitate mult mai buna pe Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Proteus rettgeri, Providencia stuartii, inclusiv pe tulpinile rezistente la AGZ din generatia II.
AGZ din generatia III sunt indicate de prima intentie in infectiile grave la pacientii aflati in sectii de ATI cu infectii nozocomiale polimicrobiene.
Amikacina se administreaza in doze de 15 mg/kg/zi, in priza unica sau in 2 sau 3 prize, i.m. pentru 7-10 zile sau i.v. pentru 3-7 zile. Administrarea i.v. se face in perfuzie, cu durata de 30-60 min. la adulti si 1-2 ore la copiii mici, diluata in glucoza 5% sau ser fiziologic. In infectii severe (Pseudomonas), se recomanda administrarea in 3 prize zilnic. La prematuri si nou-nascuti, se administreaza initial 10 mg/kg/zi apoi 7,5 mg/kg/zi in 2 prize. Nu se depaseste doza totala de 15 g, nici durata de 10 zile.
Netilmicina. Doza la adulti variaza in functie de seve-ritatea infectiei:
- in infectii sistemice, doza este de 4-6 mg/kg/zi, in priza unica sau in 2-3 prize zilnic;
- in infectii foarte severe, cu potential letal, doza initial este de 7,5 mg/kg/zi, care se reduce apoi la valorile mentionate anterior, odata cu ameliorarea tabloului clinic, in general dupa 48 ore de tratament.
Doza la copii este de 6-7,5 mg/kg/zi (2-2,5 mg/kg/8 ore).
Doza la nou-nascuti mai mari de 1 saptamana si la sugari este de 7,5 - 9 mg/kg/zi (2,5-3 mg/kg/8 ore).
Doza la prematuri si nou-nascuti mai mici de o saptamana este de 6 mg/kg/zi (3 mg/kg/12 ore).
Durata tratamentului este de 7-14 zile. Administrarea i.v. se face in perfuzie scurta.
Efectul nefrotoxic si ototoxic este mai mare la amikacina, fata de netilmicina.
Durata tratamentului cu amikacina este mai scurta si in plus este activ pe bacilul Koch si pe MAC, spre deosebire de netilmicina.
Comparativ cu AGZ din generatia II, in ceea ce priveste toxicitatea, se constata ca pentru efectul nefroto-xic: gentamicina > amikacina > tobramicina > netilmicina, iar pentru efectul ototoxic: amikacina > gentamicina > tobramicina > netilmicina.
Episisomicina. Doza este 15 mg/kg/zi in doza unica sau 7,5 mg/kg/12 ore, administrata i.m. sau i.v. in perfuzie cu durata de 30 minute. Se recomanda a nu se depasi 10 zile de tratament si doza totala de 15 g.
*
In concluzia evaluarii actualizate a terapiei cu aminoglicozide, sunt de retinut cateva idei majore:
- acest grup de antibiotice este deosebit de util in infectiile cu bacili gramnegativi mai ales, dar si in infectiile stafilococic, micobacteriene tipice si atipice;
- eficacitatea lor este maxima in asociere mai ales cu antibiotice betalactamice, motiv pentru care nu se admi-nistreaza niciodata in terapie unica;
- administrarea lor necesita evaluare prealabila a functiei renale, cu monitorizarea ei pe parcursul tratamentului, concomitent si in ceea ce priveste toxicitatea otica si vestibulara;
- terapia este relativ bine tolerata si de prima alegere in asociere, mai ales in infectiile bacteriene severe sau cu germeni necunoscuti.
_______________
BIBLIOGRAFIE
Chiotan M - Boli Infectioase 1998, Ed. National, 70-76.
Angelescu M - Terapia cu antibiotice, 1998, Ed. Medicala 64-68.
Mandell G - Principles and Practice of Infectious Diseases, ed.V, 2000, 311-314,320-326
The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy,2000, 31,70,48-50,54,56,82,121.