emecebe reloaded

Bine ai venit la EMCB
20.10.2014, 12:40

Vaccinul pneumococic conjugat heptavalent: imunogenitate, reactogenitate, eficienta si siguranta

Medicina familiei

*Conf.Dr. Nicolae Iagaru,medic primar pediatru ,sef de sectie , IOMC Bucuresti, Clinica II Pediatrie –UMF Carol Davila

**Dr. Rozina Iagaru,medic primar/boli infectioase, sef de sectie, Institutul de Boli Infectioase “Prof. Dr. Matei Bals “ Bucuresti


Articol preluat din publicatia Medicina Moderna pentru sectiunea EMC medicină de familie, luna noiembrie 2009.

Streptococcus pneumoniae (S.pneumoniae sau pneumococul) este agentul bacterian care provoaca cele mai frecvente infectii severe  in copilarie, riscul cel mai mare fiind intalnit la grupa de  varsta sub doi ani care intruneste 80% din bolie pneumococice invazive.

Pornind de la analiza retrospectiva a serogrupurilor prezente in ultimele decade, s-a constatat ca numai sapte serotipuri (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F si 23) sunt responsabile de 83% din infectiile invazive  la copiii mai mici de patru ani, eforturile fiind directionate in acest sens.

Vaccinul pneumococic conjugat heptavalent (PCV7;Prevnar,Wyeth)  a fost aprobat pentru utilizare in primii doi ani de viata inca din Februarie 2000  in Statele Unite,avand ca obiectiv prevenirea bolilor pneumococice invazive (bacteriemii fara focar,meningite,septicemii,pneumonii etc.)  si  a otitei medii.

 In acest timp s-a dovedit ca acest vaccin este imunogenic, foarte eficace si sigur, fiind introdus in programele nationale de imunizari din numeroase tari sau pentru protectia copiilor  din grupele cu risc crescut. Desi pneumococul a fost izolat pentru prima oara in urma  cu peste 100 de ani iar primele trialuri cu vaccin antipneumococic au inceput inca din 1911,utilizarea  vaccinului pneumococic conjugat heptavalent a fost aprobata pentru utilizare in primii 2 ani de viata abia in Februarie 2000 pe baza evaluarii a 37.868 de copii de aceasta varsta la care vaccinul a fost gasit sigur si eficace contra infectiilor invazive,a otitei medii si a pneumoniei(1). Pana la acea data era disponibil si recomandabil, in general doar persoanelor in varsta ,vaccinul pneumococic 23-valent. Acesta, avand in compozitie doar polizaharide simple, poseda o slaba imunogenitate sub varsta de 24 de luni nefiind  eficace la aceasta grupa de varsta care concentreaza 80% din bolile pneumococice invazive aparute in copilarie. De asemenea acest vaccin nu si-a dovedit eficacitatea nici in controlul otitei medii la copii. In anii ’90 s-au depus considerabile eforturi in scopul realizarii unui vaccin pneumococic eficient la varsta de sugar si copil. Dupa autorizarea vaccinului conjugat Haemophilus influenzae  tip b la sfarsitul anilor ’90,s-a constatat o reducere cu >98% a infectiilor Hib in Statele Unite,  pneumococul ramanand  cea mai frecventa cauza de meningita bacteriana la copilul mic.De altfel,  Streptococcus pneumoniae este agentul bacterian care provoaca cele mai frecvente infectii severe in copilarie,cum ar fi de exemplu,meningite,septicemii,soc septic(soc,purpura si sindrom Waterhouse-Friederichsen confirmat prin PCR!),pneumonii si otite medii.La copiii sub varsta de doi ani bacteriemia fara evidenta unui focar infectios este responsabila de 70%dintre infectiile pneumococice(12).  Analiza meningitelor bacteriene la copii a evidentiat ca meningita pneumococica este asociata cu o mortalitate si cu sechele substantial mai mari decat meningita cu Haemophilus influenzae tip b sau cu Neisseria meningitidis (1,2).Pneumoniile reprezinta cea mai importanta cauza de morbiditate si de mortalitate  la toate grupele de varsta iar, impreuna cu gripa , realizeaza cea mai importanta cauza de deces provocat de infectii(8). In SUA pneumoniile reprezinta 3-18% din internarile in spital la copii.Dintre acestea, 17-44% sunt de etiologie pneumococica (13-34% la adulti)(8)..Factorii de risc pentru infectii pneumococice invazive enumerati de CDC sunt: copii cu varsta sub 2 ani,implante cohleare,copii din colectivitati(copii care petrec cel putin 4 ore pe saptamana alaturi de cel putin 2 copii neinruditi sub supravegherea adultilor),prematurii si sugarii cu greutate mica la nastere,asplenia functionala(splenectomia),imunosupresia(HIV-SIDA, leucemia,limfoame,boli congenitale,transplantul medular,chimioterapia),persoane cu varsta peste 65 de ani,boli pulmonare cronice(astmul tratat cu corticosteroizi),ciroza hepaticafibroza chistica,celiachia,,diabetul zaharat,sindromul nefrotic,insuficienta renala cronica,scurgeri de lichid cefalorahidian(leziuni congenitale,neurochirurgicale,fracturi craniene),corticoterapia sistemica cronica,fumatul(inclusiv fumatul pasiv!),alcoolismul,persoanele fara domiciliu(copiii strazii),persoane aflate in cazarmi sau inchisori(11,12,13).Utilizareaantibioticelor a   condus la reducerea mortalitatii prin infectii pneumococice, dar nu a produs schimbari in epidemiologia acestui germene.   

 

In plus, s-a dezvoltat o rapida rezistenta la antibiotice a pneumococului, ceea ce a condus la proliferarea infectiilor invazive.  Cresterea  evidenta a frecventei infectiilor pneumococice si a rezistentei microbiene a impus necesitatea dezvoltarii unui program de vaccinare eficace  pentru reducerea riscului bolilor pneumococice la copii. Pneumococul este responsabil de un larg spectru de infectii, de la portajul asimptomatic la septicemii. Spre deosebire insa  de Hib, unde un singur serotip este responsabil de aproape toate bolile cu Haemophilus influenzae,exista 46 de serogrupuri cu  peste 90 de serotipuri pneumococice, multe dintre ele provocand boli la copii si la adulti. Pornind de la constatarea ca in Statele Unite numai sapte serotipuri sunt responsabile de 83% din infectiile invazive la copiii mai mici de 4 ani,eforturile au fost directionate  in acest sens(1). Prin urmare,vaccinul

realizat(7VPnC,Wyeth)) contine polizaharide conjugate din cele sapte serotipuri( 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F si 23F) cuplate cu  proteina transportoare CRM197, o mutanta lipsita de toxicitate a toxinei difterice.                                              

  Acesta s-a dovedit foarte eficace in prevenirea infectiilor pneumococice invazive la sugar si copilul mic, fiind sigur,imunogenic si inductor al unui raspuns de  memorie  imunologica. Colonizarea nazo-faringiana este in mod obisnuit realizata de serotipurile 3,6A,6B,9V,14,19A,19F si 23F, in timp ce colonizari cu 1,4,5,7F si 18C sunt neobisnuite(9). Serotipurile 6B,9V,14,19F si 23F sunt considerate serotipuri pediatrice si sunt continute in vaccinul 7VPnC, dar  exista de asemenea serotipuri pediatrice  inrudite cu cele vaccinale(6A si 19A),precum si serotipuri nonvaccinale(1,3,5 si 7F) implicate in producerea bolilor pneumococice(9). In izbucnirile epidemice s-au regasit serotipurile 4 si 18 din Prevenar(7VPnC) si serotipurile nonvaccinale 1,5 si 7F(9). In Belgia,cele mai multe serotipuri vaccinale (75%) au fost intalnite intre varstele de 3 si 23 de luni, in timp ce intre 24 si 59 de luni acestea au reprezentat 53%(9). Dupa vaccinare incidenta bolilor pneumococice invazive in aceasta tara a scazut cu 80% pentru toate serotipurile(9).In SUA acestea au scazut de la 200/100.000 in 1998-1999 la 30/100.000 in 2002-2005(idem).

 

Variatiile geografice si temporale ale incidentei si distributiei serotipurilor bolilor pneumococice invazive la copii(Invasive Pneumococcal Disease=IPD).

 Aparitia si autorizarea vaccinurilor pneumococice conjugate eficiente a focalizat atentia asupra epidemiologiei IPD la copii si asupra celor peste 90 de serotipuri imunologic distincte. Pe cand unele studii evidentiaza existenta unor profunde variatii geografice si temporale in distributia serotipurilor, intelegerea si semnificatia acestora a fost complicata de diferente in metodologiile aplicate si de populatiile studiate, ambele aspecte  reprezentand  importanti factori de confuzie(3).

    Astfel, incidenta anuala a IPD sub varsta de 2 ani in Statele Unite intre 1995-1999 a fost de 160-184 de cazauri /100,000 de copii pe an si de 31-37 de cazuri/100.000 de copii pe an la copiii cu varsta intre 2 si 4 ani. In contrast, in Danemarca, IPD cu bacteriemie  au evidentiat 5-10 cazuri/100.000 pe an sub varsta de 2 ani intre 1981 si 1986, 40/100.000 in 1996 si 25/100.000 in 1999(1).Este interesant ca in cele 2 decade nu s-au produs schimbari in rata meningitelor pneumococice, autorii sugerand ca aceasta crestere aparenta s-ar datora unor factori ca: cresterea ratei hemoculturilor,cresterea

numarului de copii din colectivitatile  prescolare, pretratamentul cu antibiotice si vaccinarea de rutina cu vaccin conjugat anti-Haemophilus influenzae b, precum si observatia ca si in celelalte tari scandinave s-au produs cresteri asemanatoare.Rate intermediare au fost raportate in Australia si Noua Zeelanda(32-36/100.000), dar , in contrast, rata meningitelor pneumococice nu a variat semnificativ intre Europa si America de Nord. O posibila explicatie pentru aceste diferente ar fi aceea ca aproape

toti pacientii din studiile europene proveneau din spitale , pe cand o mare parte dintre cei nord-americani erau bolnavi ambulatori,ceea ce inseamna ca de fapt infectiile mai  usoare

sunt subdiagnosticate si neraportate in afara Americii de Nord(3).Semnificatia clinica si economica a acestor infectii usoare intr-o anumita tara depinde de masura in care , de exemplu, in copil cu bacteriemie oculta se adreseaza sistemului sanitar sau primeste un

tratament antibiotic prezumtiv.Aceasta subestimare nu se limiteaza doar la infectii usoare.Este de notorietate ca o mare parte dintre pneumoniile lobare nu are confirmarea

microbiologica a etiologiei pneumococice, chiar utilizand diferite tehnici de diagnostic  experimentale, pneumococul  fiind confirmat doar in 25-50% din pneumoniile lobare.

Ca asa stau lucrurile, o demonstreaza si rezultatele unui studiu de faza III efectuat in nordul Californiei conform carora ,dupa vaccinarea cu vaccin pneumococic conjugat heptavalent pneumoniile diagnosticate clinic si confirmate radiologic au scazut cu 33%, iar cazurile cu condensare lobara cu 73%,chiar daca foarte putine dintre acestea erau probate microbiologic pozitive pentru pneumococ(3).

Serotipuri pneumococice

 Au fost identificate peste 90 de serotipuri pneumococice care difera intre ele prin structura chimica a capsulei polizaharidice, grupate in 46 de serogrupuri pe baza inrudirii imunologice.Dintre acestea , 11 serogrupuri sunt intalnite in marea majoritate a IPD pediatrice in toata lumea.Toate serotipurile predominante au capacitatea de a provoca orice manifestare majora a infectiei pneumococice.

  Exista o variabilitate in timp a distributiei serotipurilor  intalnite in IPD pediatrice in ultimele decade  atat in SUA cat si in tarile europene, atentia fiind focalizata asupra celor 7 serogrupuri prezente in vaccinul pneumococic autorizat(3).

Serotipul 14  este categorisit ca cel mai proeminent serotip in  toata aceasta perioada de timp, dar cele mai importante  serotipuri care il urmeaza difera intrucatva in diferite perioade de timp.Totusi, cele 7 subgrupuri sunt consistent reprezentate, acoperind 80%-91% din toate IPD-urile izolate de-a lungul celor patru decade(3).

  Distributia geografica a serotipurilor. O analiza recenta a 29 de studii de  serotipuri implicand 13.000 de izolate la copii din America de Nord si Europa a constatat ca cele 7 serogrupuri din vaccin erau cuprinse in 68-81% din serogrupurile IPD gasite la copiii mici din Europa de Vest si la 85-90% la cei din America de Nord. Pe cand unele din aceste diferente pot fi explicate prin variatii geografice si factori socio-economici,un rol crescand este jucat de cativa factori de confuzie: diferente locale in nivelurile rezistentei la antibiotice,diferente in tehnica hemoculturilor si in distributia pe grupe de varsta a populatiei studiate.

  In privinta rezistentei la antibiotice,s-a constatat ca doar un mic segment al serogrupurilor pneumococice cuprinde vasta majoritate  a serotipurilor nonsusceptibile la penicilina, si ca acestea sunt bine reprezentate in formula vaccinului conjugat

heptavalent. Se pare ca in tarile cu un grad ridicat de rezistenta la penicilina si  in absenta vaccinarii de rutina cu vaccin pneumococic conjugat, serogrupurile IPD predominante aflate in crestere  pot fi acelea reprezentate in  vaccin(3).

  Incidenta absoluta a IPD cauzate de cateva serogrupuri(1,5,si 7) necuprinse in vaccinul conjugat heptavalent pare a fi similara in Europa si America de Nord, in ciuda pronuntatelor diferente intre cele doua regiuni geografice  referitoare la indicatia efectuarii hemoculturilor si al ratei IPD. Similitudinea s-ar explica prin faptul ca aceste serotipuri rareori provoaca o boala usoara, ci mai degraba se manifesta ca o boala severa care impune spitalizare ,aceasta  fiind astfel detectata cu frecventa similara in ambele zone. Dimpotriva, fiecare din serogrupurile reprezentate in vaccinul heptavalent sunt izolate cu o frecventa mult mai redusa in Europa de Vest decat in America de Nord,

probabil deoarece acestea pot de asemenea provoca multe cazuri de bacteriemii oculte nedepistate in spitalele europene. Evidente recente indica o covarsitoare predominanta a serotipurilor vaccinale in bacteriemiile oculte(97,7%),serotipul restant fiind inrudit cu cele vaccinale(6A). Ca rezultat, diferentele regionale in selectia bolnavilor si a practicilor legate de hemocultura  pot contribui la constatarea ca serogrupurile vaccinului heptavalent contin un procentaj mai mic de izolate din  IPD in Europa decat in SUA.Sunt date ca exemple esantioanele  de tip iceberg examinate in alte reglementari privitoare la indicatiile  pentru efectuarea  hemoculturii si , prin urmare, depisteaza numai un subset de serogrupuri responsabile de IPD.Serogrupurile cauzatoare de IPD la copii mici sunt distribuite neomogen in iceberg.La varful iceberg-ului sunt aglomerate acele serogrupuri responsabile de cele mai severe manifestari ale IPD, iar catre baza sunt acelea care dau cele mai usoare manifestari. Se poate observa insa  ca cele mai multe( dar nu toate) serogrupuri majore se afla  pe tot  iceberg-ul. Diferite locuri si /sau regiuni pot avea indicatii clinice diferite pentru hemoculturi si atunci , in functie de un studiu particular, pot fi esantionate proportii diferite ale icebergului.  Al treilea factor potential de confuzie pentru variatiile de serotipuri provenind din setari diferite este precizia analizelor pe grupe de varsta a bolnavilor pediatrici.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                   Diferentele de acoperire in serotipuri cuprinse in vaccin legate de grupa de varsta (mai putine izolate la grupa 2-5 ani decat sub 2 ani) sunt intalnite in cazul celor mai severe manifestari de boala dar nu si in cazul bacteriemiilor oculte care , daca sunt depistate corect, anuleaza aceste diferente.                                                                                                                         Rezistenta la antibiotice a pneumococului in Romania.Din pacate,pana in prezent nu exista o retea de control si de raportare sustinuta a rezistentei pneumococului in tara noastra. Datele disponibile sunt parcelare si se refera in special la portajul in randul copiilor si la infectiile cailor respiratorii superioare si inferioare,datorita unei facilitati mai mari de izolare a pneumococului din produsele patologice respective(4).

  Centrul de referinta pentru pneumococ de pe langa Institutul Cantacuzino, afiliat retelei europene de supraveghere a rezistentei (EARSS) raporteaza anual( din 2002) un numar extrem de redus de suse invazive(in medie 10-20/an; doar 27 de izolate in 2004 si 2005, cu o rata de rezistenta la penicilina de 30,5%),acestea reprezentand de fapt obiectivul supravegherii.Un studiu retrospectiv asupra rezistentei pneumococului la antibiotce in ultimele doua decenii la bolnavii spitalizati in Institutul de Boli Infectioase “M.Bals”ofera date ingrijoratoare(4).Au fost analizate profilele de rezistenta pentru toate 

cele 160 de tulpini izolate  in 2005-2006. De asemenea au fost analizate comparativ cele 40 de  tulpini izolate de la bolnavii cu IPD din anii 2001-2002  cu cele 29  din perioada 2005-2006. Ponderea penicilinorezistentei este alarmanta:

             Tulpinile din caile respiratorii superioare:  80,0%

             Tulpinile din hemoculturi:                          50,0%

             Tulpinile din sputa:                                     34,8%

             Tulpinile din LCR:                                      33,3%

Rezistenta la cefalosporinele de generatia a III-a ,inexistenta in deceniul precedent, a fost intalnita la:21,4%la tulpinile din hemoculturi;6,6% din LCR si 6-7% la cele izolate din sputa.  Rezistenta la penicilina este corelata cu cea la toate β-lactaminele,macrolide,clindamicina,tetraciclina, cotrimoxazol si  la cloramfenicol.Ea nu                                                                                                                                       se coreleaza insa cu rezistenta la rifampicina,glicopeptide ,sinergistine,oxazolidinone si fluorochinolone.Se asista la o crestere globala a rezistentei,atat in privinta proportiei de tulpini rezistente , cat si a claselor de antibiotice afectate (ultimele,in crestere, fiind fluorochinolonele), extensia geografica fiind “in pata de ulei” sau prin “import”.

             Penicilinorezistenta  in IPD(pneumococi invazivi)-Romania(Centrul de Referinta*):

   Ani studiati/PRP           1990-1991          1994-1998           2004-2005

       LCR                              16,6%                  33%                     25,0%

       Hemoculturi                  18,7%                    ?                        36,0%

      *Centrul de referinta a comunicat in 2005 catre EARSS 39%PRP !

 

 

                                 Portajul de pneumococi-Romania

                                                            1993                                  1996

                                 (100 de copii din colectivitate)          (200copii     

                                               vara                    toamna

          Portaj                            61%                      87%                   98%            

          PRP                              86%                       68%                   99                     Serotipuri predominante: 14(37%),6,19,23(10%, cu cel mai mare grad de multirezistenta).In SUA portajul maxim(iarna) la copii este de 27-65% (12).  

 

Rezistenta la antibiotice a pneumococului in Europa.Antibioticele beta-lactam se leaga de enzimele de sinteza ale peretelui celular, penicillin-binding proteins(PBPs) interferand  biosinteza  si remodeland peretele celular bacterian pe durata cresterii si diviziunii celulei.Mecanismul rezistentei la penicilina a  pneumococului consta in alterarea PBPs,avand ca rezultat reducerea afinitatii la aceasta clasa de antibiotice.  Alterarea PBPs are loc in trepte care provoaca grade diferite de rezistenta, de la rezistenta slaba,conventional denumita intermediara(I), la rezistenta clinic totala(R).Desi tulpinile cu rezistenta intermediara sunt evident mai putin susceptibile decat cele sensibile,infectiile cu aceste tulpini, cu exceptia meningitei, pot fi tratate cu succes cu doze mari de penicilina sau cu compusi beta-lactam alternativi .

Macrolidele,Lincosamidele si Streptograminele de tip B(MLSB).  Rezistenta pneumococului la MLS are 2 mecanisme:1) modificarea tintei (alterarea situsului de

legare a macrolidelor prin achizitia unei gene erm care codifica enzima metilanta); 2) achizitia  unei gene(mefE) care permite un mecanism de eflux activ al macrolidelor(mefE)

avand ca rezultat pomparea macrolidelor in afara celulei bacteriene gene. Acest mecanism nu mai poate fi contracarat prin cresterea dozelor de antibiotic ca in rezistenta la beta-lactamine.

In Europa  sunt evidente cateva trasaturi:a)rezistenta la penicilina se limiteaza la numai 5 serogrupuri(14,9,19, 6 si 23), fiind in intregime absenta la serogrupul 1, cel mai frecvent intalnit (5);b)rezistenta la eritromicina este ridicata in special la serogrupul 14 si moderat crescuta la serogrupurile 9,19, 6 si 33.                                                                                                                                NB. Toate serogrupurile care cuprind izolate   rezistente sunt incluse in vaccinul conjugat heptavalent, cu exceptia serotipului 33, rareori intalnit insa.

Se spera astfel,ca introducerea acestui vaccin in programele oficiale de vaccinari sa aiba un impact de anvergura asupra rezistentei la antibiotice a pneumococului in Europa.

 

Vaccinul pneumococic conjugat heptavalent a fost administrat la sugari  in patru doze:la 2, 4, 6 si 12 pana la 15 luni  de viata  intr-un studiu asupra a 37.868 de copii randomizati 1:1 pentru a primi fie vaccin pneumococic conjugat, fie vaccin meningococic conjugat tip C CRM197(1),date publicate de Kaiser Permanente Vaccine Study Center(1).Pe baza rezultatelor acestui studiu s-au desprins urmatoarele concluzii referitoare la eficacitate, siguranta si imunogenitate.                                                                                                                    Eficacitatea a fost evaluata prin protectia contra infectiilor pneumococice invazive si prin eficacitatea vaccinarii asupra otitei medii.                                                                           Boala  pneumococica   invaziva a fost definita                                                                                                                                                                                                                                                               prin prezenta unei culturi pozitive pentru Streptococcus pneumoniae dintr-un produs in mod normal steril (sange,LCR) recoltat de la un copil cu o boala acuta compatibila cu o infectie pneumococica. Pentru a fi incluse in analiza eficacitatii,boala trebuie sa fi fost cauzata de unul din serotipurile incluse in vaccin, sa fi aparut dupa 14 zile de la a treia doza din  vaccinul studiat, in conditiile unei vaccinari conforme cu protocolul. In plus, cazurile potentiale au fost testate pentru imunodeficiente prin efectuarea imunogramei si a unei hemograme complete, cu formula leucocitara si determinarea CD4/CD8.                                                                                                 Otite medii frecvente au fost considerate cazurile cu cel putin 3 episoade in 6 luni sau cele cu 4  sau mai multe episoade pe an.In randurile copiilor vaccinati nu au fost cazuri de risc pentru infectii cu serotipuri neincluse in vaccin. Eficacitatea contra IPD a fost de 89,1% pentru toate cazurile de infectii invazive desi vaccinul contine serotipuri responsabile de numai 85% din bolile pneumococice ale sugarului si copilului.Acest lucru este atribuit protectiei incrucisate in randul serotipurilor inrudite, fiind de asteptat o pronuntata reducere a izbucnirilor de boli pneumococice odata cu autorizarea si utilizarea pe scara larga a vaccinului.Incidenta  pneumoniei comunitare (bacteriana in 50% din cazuri) a diminuat cu 25-40% dupa vaccinarea cu Prevenar. Pneumoniile bacteriene sunt pneumococice in 50-75% din cazuri. Incidenta pneumoniei pneumococice a scazut cu 60-80% dupa vaccinare(9).Internarile pentru pneumonie pneumococica au scazut cu 65% intre 1998-2004, iar cele de toate etiologiile,cu 39%(9).  Se estimeaza ca analizele de laborator pentru diagnostic, spitalizarile si utilizarea prezumtiva a antibioticelor la copiii

 vaccinati vor diminua semnificativ. Deoarece tulpinile pneumococice vaccinale sunt aceleasi care sunt rezistente la penicilina si la alte antibiotice, se spera in diminuarea

presiunii privind utilizarea antibioticelor cu spectru larg care  ar genera in continuare rezistenta la antibiotice.Nu exista nici o evidenta referitoare la cresterea semnificativa a cazurilor  de boli provocate de serotipurile nonvaccinale.

Eficacitatea contra OMA. Dupa vaccinarea cu Prevenar s-a constatat o reducere  cu 60-70% a OMA de toate etiologiile, in timp ce OMA pneumococice  au diminuat cu 30-

40%(9). Eficienta  a fost de 20,1% in prevenirea montarii de tuburi transtimpanice.In toate cazurile de ineficienta OMA a fost provocata de serotipul 19F.

Siguranta/reactogenitate.Tumefactia, eritemul si febra ca reactii usoare au fost mai frecvente dupa vaccinarea antipneumococica decat dupa DTaP(1) dar un  studiu german le considera egale(2). In privinta  reactiilor  mai severe nu au fost insa  diferente. Febra  de 38 de grade sau peste a fost prezenta mai frecvent decat dupa vaccinarea meningococica in seriile primare, dar nu si dupa doza de rapel. Vaccinarea  de tip »catch-up » (la 7, 8 si 9 lunide viata) a evidentiat o frecventa similara a febrei. Febra peste 39 de grade s-a constatat doar dupa a doua doza(1)sau dupa rapel(2) . Aceste reactii au fost autolimitate .

Convulsiile febrile au fost mai frecvente la cei care au primit concomitent si DTwP, in timp ce frecventa acestora  nu a fost diferita fata de grupul de control la cei care au primit vaccinul pneumococic asociat cu DTaP.Celulita la locul de injectie nu a fost intalnita , iar reactiile alergice nu au inregistrat diferente fata de loturile de control.                                                                                                                                   Moartea subita (SIDS) a fost inregistrata la 0,2 cazuri la 1000 de copii, fata de 0,4 la 1000 de copii la loturile de control.

Nu s-au semnalat reactii adverse severe legate de vaccinare care sa conduca la spitalizare sau la consultatii de urgenta in lotul de referinta  de peste 37.000 de copii vaccinati(1).    

 Imunogenitate.Raspunsul imunologic la polizaharidele pneumococice a fost substantial  la toate cele sapte serotipuri din compozitia vaccinului pneumococic heptavalent conjugat chiar dupa seriile primare . Au existat diferente in magnitudinea acestui raspuns si a dinamicii declinului titrului de anticorpi intre a treia doza si  doza de  rapel in functie de serotip,numai serotipurile 6B si 14 pastrand o concentratie peste 1μg/ml(2).Raspunsul dupa doza de rapel este comparabil cu cel constatat dupa a treia doza din seria primara(9V,18C,19F) sau chiar mai crescut(4,6B,14 si 23F). Imunogenitatea vaccinului a fost confirmata si de  nivelurile  ≥0,15μg/ml la  98,4% din  copiii care au primit doza de rapel(2). In Kaiser Efficacy Trial (1) peste 97%dintre recipientii de 7VPnC aveau niveluri de anticorpi anticapsulari de  0,15μg/ml sau mai mult, pentru toate serotipurile dupa seriile primare, ceea ce se coreleaza cu eficacitatea protectoare de 97,7%. In studiul german (2) proportia sugarilor cu titru ≥0,15μg/ml dupa a treia doza, a variat intre 96,3%(6B) si 100%(4, 9V, 19F),in timp ce concentratii  ≥0,5μg/ml au variat intre 85,4% pentru serotipul 23F si 98,8% pentru serotipul 19F.

Imunogenitatea nu este interferata de administrarea concomitenta a vaccinului DTaP-IPV-Hib.

 Evaluarea  eficientei  in diminuarea otitei medii(OM) trebuie sa tina seama de rolul pneumococului in etiologia  acesteia in lotul studiat(1). Astfel, s-a estimat ca otita medie este de cauza bacteriana in 50-60% din cazuri, in 20-40% fiind vorba de pneumococi.

 

Vaccinul contine ~85% din serotipurile responsabile de infectii pneumococice. Multiplicand aceste fractiuni laolalta, impactul maxim al vaccinarii asupra otitei medii ar

fi de de 8,5-20%.Procentajul de 8,9% constatat dupa vaccinare se situeaza la limita inferioara a valorii expectate.Este impresionanta protectia contra episoadelor frecvente sau severe de otita medie confirmate bacteriologic prin culturi din urechea medie  (pozitive pentru pneumococ ) si plasarea de tuburi ventilatorii  transtimpanice.Vaccinul heptavalent a redus  episoadele clinice de OM cu 22,8% la cei                                                                    

care aveau cinci episoade in sase luni . Deasemenea a diminuat cu 20,1% plasarea de tuburi,iar confirmarea bacteriologica din urechea medie a scazut cu 66,7%.

Eficacitatea  vaccinului contra recidivelor OM la acelasi bolnav a crescut la sugar cu

2-18%, iar la copilul mic cu 7-43%. Un beneficiu mai mare au inregistrat bolnavii care nu raspundeau la antibiotice sau cei  cu boala mai severa, care reveneau mai frecvent  la                                  medic. Beneficiul sporit al vaccinarii la aceste ultime doua  categorii de copii sugereaza ca in  ambele situatii era vorba probabil despre infectii pneumococice.

Copiii cu perforatie timpanica si drenaj  spontan prezentau serotipul 19F ca si in cazul celor cu vaccinare completa ineficace. In ambele situatii, nu este vorba despre un raspuns imunologic suboptimal (acesta fiind mai ridicat decat in cazul serotipurilor 6Asi 6B) , ci de necesitatea unor titruri mai mari de anticorpi circulanti pentru a proteja urechea medie de serotipul 19F.(In SUA sunt ~24,5 milioane de consultatii pentru OM/an si sunt plasate >500.000 de tuburi transtimpanice fiind expectata o reducere cu 2 milioane de vizite si 100.000 de tuburi ventilatorii).

Studii asupra purtatorilor de pneumococi dupa vaccinare sugereaza o diminuare a colonizarii cu serotipurile vaccinale dar si o posibila colonizare cu serotipuri nonvaccinale. Nu se cunoaste daca acest fenomen este cauzat de inlocuirea cu serotipuri nonvaccinale sau daca acestea existau deja la acelasi individ dar apar din cauza ca nu mai sunt mascate.

    Nu exista dovezi ca ar fi crescut riscul de infectii cu serotiputi nonvaccinale(1, 2, 6) !

 

Declinul infectiilor pneumococice invazive dupa introducerea vaccinului pneumococic conjugat heptavalent

Dupa introducerea vaccinarii s-a constatat un declin remarcabil sau absenta virtuala a infectiilor pneumococice invazive in randul copiilor , intr-un mod asemanator cu fenomenul observat dupa introducerea vaccinarii cu Hib.Astfel,in 2001,rata infectiilor invazive sub varsta de 2 ani a fost cu 69% mai mica decat in 1999, iar la cei de 2 ani de 43,8%. La copii mari insa,nu s-au constatat modificari semnificative(7,CDC Atlanta).  In plus, s-a demonstrat aparitia fenomenului”herd effect”(“efect in masa”) la copii si adulti impreuna cu diminuarea rezistentei la antibiotice in randul acelorasi populatii prin prevenirea infectiilor cauzate de tulpinile multirezistente(6, 7).Rezistenta este strans legata de serotipul pneumococic,in 1998 trei sferturi dintre pneumococii nonsusceptibili la penicilina  apartinand serotipurilor cuprinse in vaccin, desi  unele serotipuri obisnuite din compozitia vaccinului, cum ar fi 4 si 18, rareori  au fost rezistente.Deoarece numarul cazurilor  de infectii  cu pneumococi sensibili si rezistenti la penicilina prevenite  a fost asemanator, proportia cazurilor de pneumococi cu sensibilitate redusa a fost  schimbata

nesemnificativ (7). Ca si in cazul Hib, proportia diminuarii infectiilor pneumococice dupa vaccinul heptavalent a depasit-o pe aceea a populatiei complet imunizate, ca urmare a

impactului vaccinarii asupra colonizarii copiilor imunizati.Vaccinarea reduce semnificativ colonizarea nazofaringiana cu tulpini inrudite cu cele vaccinale, fiind probabil corelata  cu productia locala de factori de aparare la nivelul mucoaselor.Contactul cu copii mici este un factor de risc recunoscut pentru                                                                        

infectii pneumococice invazive la adulti, cele mai multe cazuri de boli pneumococice si aproape toate decesele prin boli pneumococice fiind intalnite la adulti (7). Deoarece vaccinarea cu

vaccin pneumococic conjugat reduce portajul de tulpini inrudite cu cele vaccinale la  copiii imunizati, introducerea vaccinarii la copii va reduce riscul infectiilor invazive la

adulti prin lichidarea rezervorului de pneumococi(6, 7). Astfel,in 2001,declinul a fost de 32% la cei cu varsta intre 20 si 39 de ani,de 8% intre 40 si 64 de ani si de 18% la cei peste 65 de ani(7,CDC Atlanta),confirmand datele comunicate  la copiii participanti la Northern California Kaiser Permanente(6).

Dupa introducerea programului de vaccinare cu PCV7 in SUA frecventa internarilor in spital pentru pneumonie in general , ca si pentru pneumonie pneumococica, a scazut semnificativ la copiii cu varsta sub 2 ani, care, de fapt, au reprezentat populatia tinta a programului (8). Astfel, la finele anului 2004 rata pneumoniilor indiferent de etiologie , a scazut cu 39%. Studii randomizate au demonstrat ca vaccinarea cu vaccin pneumococic conjugat a condus la prevenirea pneumoniei. Eficacitatea variaza insa in functie de definitia de caz a pneumoniei. Astfel, in cazul pneumoniei diagnosticate clinic, eficacitatea a fost de 6%( studiul Kaiser Permanente, vaccin 7-valent,1), de 7%(vaccin 9-valent,studiu gambian citat de 8) si de 16%(vaccin 9-valent,studiu sud-african citat de 8) pentru internarile in spital.

 In cazul cand in definitia de caz a fost inclusa   confirmarea  radiologica a pneumoniei,eficacitatea  estimata a vaccinarii a fost considerabil mai mare:18%(Kaiser Permanente),17%(studiul sud-african) si 37%(studiul gambian).

  Dupa reanalizarea datelor studiului Kaiser Permanente in conformitate cu criteriile radiologice OMS pentru pneumonie,eficacitatea estimata a vaccinarii a fost de 26%. Mai mult, in studiul din Africa de Sud vaccinarea cu vaccin pneumococic conjugat a prevenit 31% din pneumoniile asociate cu virusuri respiratorii la copiii internati in  spital, ceea ce sugereaza prezenta coinfectiei cu pneumococ ca factor  implicat in patogenia unor pneumonii despre care se credea ca ar fi virale. Indiferent de toate acestea,scaderea cu 39% a pneumoniilor de toate etiologiile internate in spital la copii sub 2 ani este concordanta cu rezultatele tuturor studiilor clinice comunicate. In populatia generala  efectul vaccinarii cu PCV7 ar putea fi  mai mare decat cel constatat in studiile clinice din cauza efectului indirect, de tip “herd effect”,fenomen cu un important  rol in diminuarea bolii atat la vaccinati, cat si la nevaccinati ,prin reducerea portajului nazofaringian de serotipuri vaccinale.

  Desi declinul internarilor pentru pneumonii pneumococice sub varsta de 2 ani a fost substantial, numai 2% dintre toate pneumoniile internate au fost codificate ca pneumonii pneumococice, acest diagnostic fiind dificil fara izolarea germenelui.Astfel, multe dintre aceste pneumonii au reprezentat probabil o boala invaziva.Declinul internarilor pentru pneumonie indiferent de cauza sugereaza ca Streptococcus pneumoniae era un factor major al  valului de internari in spital  pentru  pneumonie la copii mici.Acelasi fenomen a

fost constatat la grupa de varsta 18-39 de ani care poseda cea mai mare rata a pneumoniilor codificate ca pneumonii pneumococice.Date anterioare aratau ca acest grup inregistra a doua dintre cele mai mari reduceri ale bolilor pneumococice dupa cel al

 copiilor sub varsta de 5 ani, sugerand un “efect in masa”. Deoarece acest grup ar putea cuprinde parinti ai copiilor mici, ei ar fi putut beneficia de contactul cu copiii vaccinati.

 Ipoteza conform careia declinul s-ar putea datora unei proportii importante de copii infectati cu HIV, beneficiari ai  introducerii terapiilor antiretrovirale foarte active(HAART) este improbabila  deoarece acest rezultat a fost constatat intre 1995 si 1999, inaintea introducerii vacccinarii cu PCV7.

Concluzii

1.Vaccinul antipneumococic conjugat heptavalent  este foarte eficace in prevenirea infectiilor invazive la copilul mic cauzate de serotipurile continute de vaccin  , precum si in reducerea semnificativa  a otitei medii si a complicatiilor legate de aceasta(recurente frecvente,nevoia de plasare de tuburi transtimpanice).

 

2.Schema de administrare in 4 doze, la 2, 4, 6(seria primara) si a unei doze de rapel in al doilea an de viata ( la  varsta de 12-15 luni ), demonstreaza siguranta, o buna toleranta si imunogenitate in administrare concomitenta  cu vaccinurile pentavalente DTaP-IPV-Hib, fara interactiuni relevante clinic.

3.Diferentele geografice si/sau temporale aparente  depind de variatii in frecventa efectuarii hemoculturilor, in frecventa rezistentei la antibiotice precum si in acuratetea si precizia distributiei pe grupe de varsta a populatiilor studiate.

4. Incidenta si prevalenta infectiilor pneumococice invazive la copiii mici din  tara noastra  nu au fost inca evaluate pe baza unor studii epidemiologice,realizarea acestora fiind urgent necesara .

5.Evaluarea  rezistentei la antibiotice a pneumococului in Romania, desi deficitara,sugereaza o pondere ingrijoratoare a penicilinorezistentei precum si o rezistenta in crestere la cefalosporinele  de generatia a treia.

5.Vaccinarea cu vaccin pneumococic conjugat heptavalent a condus la reducerea frecventei infectiilor pneumococice invazive si a reducerii numarului de infectii cu tulpini rezistente la antibiotice  in randul populatiei adulte, prin inlocuirea serotipurilor invazive care colonizau caile respiratorii superioare, fara constatarea unei cresteri semnificative  a infectiilor invazive prin serotipuri necontinute in vaccin.

6.Introducerea vaccinarii  in tara noastra (preferabil in Programul National de Vaccinari sau cel putin pentru grupele de risc) ar putea avea un puternic impact asupra morbiditatii si costurilor sale ridicate, cat si asupra mortalitatii infantile inca ingrijoratoare.

 

Bibliografie

1.Black S,Shinefield H,Fireman B, et al. Efficacy, safety,and immunogenity of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children.Pediatr Infect Dis J 2000;19:187-95

2.Schmit J H,Faber J,Lorenz I, et al .The safety,reactogenity and immunogenity of a 7-valent pneumococcal conjugate vaccine(7VPnC) concurently administered with a combination DTaP-IPV-Hib vaccine.Vaccine 21 (2003)3653-3662.

3.Hausdorff P W.Invasive pneumococcal disease in children:geographic and temporal variations in incidence and serotype distribution. Eur J Pediatr (2002) 161:S135-S139

 DOI 10 1007/s00431-002-1066-x

4.Podani M,Ivan M,Endrjievschi M.Rezistenta la antibiotice a pneumococului.O analiza critica a datelor actuale din Romania.Infectio ro nr. 2, iunie 2007:30-32

5.*** Antimicrobial resistance in Europe. Chapter 4:35-81. ERASS data 2005.

6.Black S, Shinefield H, Baxter R et al. Postlicensure Surveillance for Pneumococcal Invasive Disease After Use Of Heptavalent Pneumococcal Conjugate Vaccine in Northern California Kaiser Permanente . The Pediatric Infectious Disease Journal Vol.23,Number 6, June 2004:485-489.

7.WhitneyGC, Farley MM,Hadler J, et al.Decline of Invasive Pneumococcal Disease after the Introduction of Protein –Polysaccharide Conjugate Vaccine.N ENGL J MED 348, 18,2003:1737-1746.

8.Grijalva GC,Nuorti J Pekka,Arbogast GP,et al. Declin in pneumonia admissions after routine chilhood immunisation with pneumococcal conjugate vaccine in the USA:a time-series analysis.www.the lancet.com Vol369 April 7,2007:1179-1186.

9.Fletcher M.Vaccines, “Sharing Insight”, The Future of R&D Leadership,Viena,September 21st,2007

10.Winn W,Jr,Allen S,Janda W,Koneman E,Procop G,Shreckenberger,Woods G :                                                                                                                                    

   Streptococcus pneumonie. Streptococci,Enterococci,and the Streptococcus-like Bacteria. Koneman’sColor Atlas and Textbook of Diagnostic Microbiology.Sixth Edition.Lippincott,Williams&Wilkins 2006:672-764

11.US Centers for Disease Control and Prevention(CDC).Preventing pneumococcal disease among infants and young children.MMWR Recomm Rep.2000;49:1-35.Accessed Jan 01 2008

12.US Centers for Disease Control and Prevention(CDC).Prevention of pneumococcal disease-recommendations of the Advisory Committee on Immmunization Practices(ACIP).MMWR Recomm Rep.1997;46:1-24.Accessed Jan 01 2008

13.Fletcher MA,Laufer DS,McIntosh EDG,Malinoski FJ. Controlling invasive pneumococcal disease:is vaccination of at-risk group sufficient? Int J Clin Pract,April 2006,60,4,450-456

 

Vaccinul pneumococic conjugat heptavalent: imunogenitate, reactogenitate, eficienta si siguranta | 0 comentarii | Creaza cont nou
Urmatoarele comentarii apartin celor care le-au trimis. Acest site nu raspunde pentru continutul lor.