Cancerul ovarian reprezinta a patra cauza de mortalitate prin cancer la femei si in multe tari prima cauza de deces prin cancer genital; in tara noastra ocupa locul al doilea dupa cancerul de col uterin. Cele mai inalte rate ale incidentei cancerului ovarian au fost raportate in tarile puternic industrializate, incidenta mergand paralel cu gradul de urbanizare si industrializare (exceptie Japonia, unde rata incidentei acestei afectiuni este printre cele mai scazute din lume).

Cancerul ovarian afecteaza in cea mai mare masura femeile tinere si de varsta medie, dar poate sa apara la orice varsta, inclusiv la fetite. La nastere fiecare fetita are un risc de 5-7% de a dezvolta in cursul vietii o tumoare ovariana si aproximativ 15% din aceste tumori vor fi maligne.

Cancerul ovarian este o afectiune depistata in stadii avansate de evolutie (mai ales stadiile II si III). De remarcat evolutia naturala rapida a bolii si reaparitia frecventa a unei recidive dupa un tratament considerat radical (3, 4).

II. Etiopatogenia cancerului ovarian

Numerosi factori au fost implicati in patogeneza cancerului ovarian: factorii de crestere ai celulelor epiteliale ovariene, factorii hormonali, oncogenele, antioncogenele si anomaliile cromozomiale.

1. Factori de crestere ai celulelor epiteliale ovariene

Mai multe studii au aratat ca frecventa ovulatiei este asociata cu cresterea riscului pentru dezvoltarea cancerului ovarian. Ovulatia este insotita de lezarea suprafetei epiteliului ovarian. Acest epiteliu trebuie sa prolifereze pentru a vindeca leziunea asociata ovulatiei si, prin urmare, ovulatia este insotita de producerea unor factori de crestere (TGF-a - factor de crestere transformant si IL-6 - interleukina 6) care intensifica cresterea si/sau diferentierea celulelor epiteliale ovariene. Cand celulele epiteliului de suprafata se divid, ele se comporta ca si celulele „stem”, mai de graba generative decat regenerative.

Probabil, proliferarea repetitiva a celulelor epiteliului ovarian asociata cu ovulatia contribuie la dezvoltarea cancerului ovarian prin cresterea riscului unui accident genetic (eroare in replicarea ADN) care ar putea contribui la activarea unei oncogene sau la inactivarea unei gene supresor.

Diviziunea celulara creste probabilitatea mutatiilor (in cazul in care se divide o celula, cele 2 celule fiice au potential egal de crestere ulterioara; daca in celula „susa” intervine o mutatie, celulele fiice vor purta aceasta mutatie, ca atare vor aparea un numar din ce in ce mai mare de celule cu aceasta modificare). Pe de alta parte intr-una din celulele fiice care poarta o mutatie la un moment dat poate sa mai apara o alta modificare (mutatie) si, prin urmare, probabilitatea de mutatii aditionale intr-o celula continand deja o mutatie, va fi crescuta. Asemenea mutatii vor activa protooncogene sau inactiva genele supresor tumorale.

Ca argumente in favoarea acestei ipoteze ar fi ca 90% din cancerele ovariene apar ca rezultat al transformarii maligne a celulelor din care este alcatuit epiteliul de suprafata al ovarului, si ca intreruperea ovulatiei prin sarcina sau contraceptive orale se asociaza cu scaderea riscului de cancer ovarian.

Factorii de crestere implicati in etiologia cancerului ovarian ar fi: factorul de crestere β-transformant (TGF-β); factorul de crestere epidermal (EGF); factorul de necroza tumorala-α (TNF-α); interleukina-1 (IL-1); factorul de stimulare a coloniilor de macrofage/monocite (M-CSF); interleukina-6 (IL-6); factorul de crestere fibroblastica (FGT); substanta inhibitorie mulleriana (MIS). Unii dintre acesti factori de crestere au rol stimulator asupra celulelor epiteliale ovariene normale (EGF, FGF, citokinele-IL-1, IL-6), altii au rol inhibitor asupra cresterii celulelor epiteliale ovariene (TGF-α, TGF-β) - rol care este anulat sau depasit, altii sunt produsi chiar de celulele neoplazice aparute, avand rol in intensificarea cresterii celulelor tumorale (M-CSF, GM-CSF, IL-1, TNF-α, IL-6). Transductia semnalului la nivel celular pentru factorii de crestere este realizata prin tirozinproteinkinaze si serin/treoninproteinkinaze.

2. Factori hormonali

Observatiile conform carora cancerul ovarian este o boala mai frecventa in perioada ce urmeaza climaxului si este asociata cu nuliparitatea au dus la formularea ipotezei implicarii hormonale in etiologia bolii. Hormonii steroizi, hormonii peptidici si factorii de crestere peptidici au potentialul de a influenta cresterea normala sau neoplazia celulelor epiteliului de suprafata ovarian (4, 5, 7).

a. Hormonii steroizi. Exista cinci clase majore de hormoni steroizi: androgeni, estrogeni, progesteron, glucocorticoizi, mineralocorticoizi. Acesti hormoni actioneaza prin legarea lor de receptorul intracelular de inalta afinitate si specificitate pentru ei de la nivelul celulelor epiteliului de suprafata al ovarului normal, dar si patologic (cancer ovarian).

Argumentul important al rolului hormonilor steroizi in aparitia cancerului ovarian este legat de faptul ca tumorile ovariene prezinta trasaturi histologice similare cu ale epiteliului trompei uterine (tumorile seroase), cu ale endometrului (tumorile endometrioide) si ale endocervixului (tumorile mucinoase). Deoarece aceste tesuturi raspund in mod normal la estrogeni a fost studiat mai mult rolul acestora in cancerul ovarian.

- Prezenta receptorilor estrogenici in epiteliul de suprafata ovarian a aratat ca estrogenul este mitogen pentru celulele acestui epiteliu, in timp ce antiestrogenii sunt inhibitori ai cresterii. Mai multe studii au demonstrat prezenta receptorilor estrogenici intr-un procent ridicat in tumorile ovariene (estrogenul stimuland cresterea celulelor neoplazice ovariene).

- Progesteronul, pentru care exista receptorii la nivelul celulelor epiteliului ovarian, ar avea efect terapeutic benefic asupra cancerului (administrarea de Medroxiprogesteron acetat).

- Androgenii au rol in etiologia si/sau progresia cancerului ovarian (exista receptori pentru androgeni in celulele neoplazice ovariene).

b. Hormonii peptidici. Acesti hormoni reprezentati de hormonii pituitari, hormonul luteinizant (LH), hormonul stimulativ folicular (FSH), hormonul gonadotrofinic corionic (HCG) sunt crescuti un numar de ani dupa instalarea menopauzei.

Celulele epiteliului ovarian de suprafata normal sunt stimulate in ceea ce priveste cresterea in vitro de LH, FSH, HCG. Daca aceste molecule sunt mitogene pentru epiteliul de suprafata ovarian transformat neoplazic, ele pot avea impact indirect in initierea sau progresia cancerului ovarian.

3. Oncogenele

In cancerul ovarian a fost descrisa exprimarea aberanta a unor oncogene: HER-2/neu, ras, myc, fms, jun, myb. Acestea sunt situate diferit in celula ovariana si au rol biologic diferit. Astfel HER-2/neu si fms codifica moleculele receptorului transmembranar implicate in legarea ligantului, ras sunt proteine la nivelul membranei interne implicate in transductia semnalului, iar myc, myb, jun sunt proteine reglatoare ale transcriptiei nucleare.

Prin urmare, oncogenele sunt proteine celulare diverse, cu roluri fiziologice diferite in procesele de crestere si diferentiere celulara. Aceste activitati sunt perturbate prin mutatie sau supraexpresie, rezultand fenotipuri transformate (11, 12, 15).

Gena HER-2/neu a suscitat mai multa atentie. Epiteliul ovarian normal prezinta o exprimare scazuta sau moderata de HER-2/neu. Ea este supraexprimata in cancerul mamar (30%), supraexpresia fiind corelata cu un prognostic sever. Aceeasi oncogena poate fi utilizata ca marker in cancerul ovarian. Supraexpresia ei poate fi avantajoasa pentru celulele tumorale prin cresterea rezistentei acestora la citotoxicitate (la actiunea TNF sau a celulelor LAK-celule killer activate de linfokine).

Alta oncogena supraexprimata in cancerul ovarian este c-fms care codifica un receptor pentru factorul de crestere (receptor pentru M-CSF).

4. Antioncogenele

O alta leziune genetica implicata in geneza si dezvoltarea cancerului ovarian este pierderea functiei normale a genei p53. Aceasta gena, de pe cromozomul 17p, este o gena supresor tumorala. Produsul genei p53 este o fosfoproteina nucleara care se exprima in celulele normale jucand rol in reglarea cresterii si diviziunii celulare. Mutatia, supraexprimarea sau deletia acesteia, este adesea asociata cu fenotip malign (mutatia genei este echivalata cu inhibarea activitatii ei, ceea ce determina activitate proliferativa anormala).

Un alt supresor genic tumoral, locusul retinoblastomului (RB-locus), poate juca rol in dezvoltarea cancerului ovarian, constatandu-se o frecventa semnificativ crescuta a deletiei RB in cazul cancerului ovarian.

De asemenea, supraexpresia genei BRCA-1 de pe cromozomul 17q este implicata in sinteza unor receptori specifici pentru anumiti factori de crestere celulara. Determinarea ei constituie un marker pentru evolutia tumorala si este prezenta in peste 80% din cazurile de cancer de san si ovar.

5. Anomaliile cromozomiale

In cancerul de ovar cei mai afectati cromozomi au fost 1 si 11 (explica agresivitatea biologica deosebita a acestor cancere), apoi cromozomii 3 si 7.

Tumorile ovariene pot apare din orice celula din componenta tesuturilor ovarului sau din celulele precursoare ale acestora. De aici rezulta numarul mare de tipuri histologice (68 tipuri) de tumori ovariene (13).

CLASIFICAREA OMS A TUMORILOR OVARIENE

- Benigne si border-line (la limita malignitati): chistadenom si chistadenomul papilar; papilom de suprafata; adenofibrom si chistadenofibrom.

- Maligne: adenocarcinom, adenocarcinom papilar si chistadenocarcinom papilar; carcinom papilar de suprafata; adenofibrom malign si chistadenofibrom malign.

- Benigne si border-line: chistadenom; adenofibrom si chistadenofibrom.

- Maligne: adenocarcinom; adenofibrom malign.

- Benigne si border-line: adenom si chistadenom; adenofibrom si chistadenofibrom.

- Maligne: carcinom, adenocarcinom, adenoacantom, adenochistadenofibrom malign si chistadenofibrom; sarcom endometroid de tip stromal; tumora mixta mezodermica homiloga si heterologa si tumora mixta mulleriana.

- Benigne (adenofibrom) si border-line (carcinom cu potential slab de malignizare).

- Maligne: adenocarcinom

- Tumori bine diferentiate: androblastom tubular si adenom tubular Pick; androblastom tubular cu celule lipidice si foliculom lipidic Lecene; tumora cu celule Sertoli si Leydig; tumora cu celule Leydig; tumora cu celule ale hilului.

- Tumori cu diferentiere medie.

- Tumori slab diferentiate.

3. TUMORI CU CELULE LIPOIDICE

5. GONADOBLASTOM: pur; asociat cu disgerminom sau alte forme de tumoare cu celule germinale

6. TUMORI ALE |ESUTURILOR MOI NESPECIFICAT

7. TUMORI NECLASIFICABILE

8. TUMORI SECUNDARE (METASTATICE)

Din punct de vedere histogenetic, aceste categorii de tumori isi au originea in: epiteliul de invelis (epiteliu germinativ); celulele germinale; incluzii embrionare; celulele cordoanelor sexuale si stromale.

Tabloul clinic in cancerul de ovar este total nespecific si de obicei descoperit intamplator in urma interventiei pentru ablatia unei tumori ovariene aparent benigne, ca o „surpriza intraoperatorie”.

Tablou clinic in cancerul precoce de ovar este needificator. In stadiile avansate acesta poate atrage atentia prin anumite simptoame si semne. Se considera totusi ca si in aceste stadii simptoamele si semnele majore pot lipsi (75% din cazuri).

Bolnava poate solicita consultul de specialitate pentru: dureri pelviene sau abdominale; neregularitati menstruale; metroragii in menopauza; tulburari urinare; tulburari de tranzit; sindrom dispeptic asociat; ascita. La examenul genital este descoperita tumora dura sau chistica, neregulata, ce ocupa una sau ambele zone anexiale.

In stadiile avansate aproape intreg pelvisul este ocupat de un „bloc tumoral dur”, lipsit de mobilitate, care inglobeaza uterul, anexele si organele de vecinatate. Cele mai importante semne in fazele avansate sunt: cresterea de volum a abdomenului; scaderea in greutate, emacierea (in contrast cu balonarea abdominala); jena sau dureri discrete pelviene; meteorism; usor edem unilateral al membranelor inferioare; ascita (12,5% din cazuri); 70% din cazuri - cancerul de ovar este bilateral (3, 4, 7).

In diagnosticul cancerului de ovar un aport deosebit il are imagistica si anume:

1. Ecografia conventionala transabdominala - permite un diagnostic precoce.

2. Ecografia endovaginala - permite un diagnostic mai precoce si mai precis.

3. Ecografia tridimensionala (eco-3D), metoda cea mai performanta, masoara in special volumul tumorii, localizeaza topografic tumora in raport cu celelalte structuri din vecinatate.

4. Dopplerul color si Power doppler - permit si ele un diagnostic cat mai precoce si mai precis in asociere cu ecografia traditionala.

5. Punctia eco-ghidata - practicata sub ghidatul ecosondei traditionale transabdominale sau al celei endovaginale.

In privinta tumorilor de ovar ecografia a devenit astazi explorarea complementara obligatorie datorita inocuitatii, accesibilitatii tot mai largi, ameliorarii tehnice recente (eco-3D, Doppler color, Power doppler).

Criteriile care constituie suspiciunea de malignitate sunt: formatiuni mai mari de 50 mm; ecostructura solida sau mixta cu predominanta solida; perete neregulat si gros; septuri groase; ascita; metastaze; varsta > 40 ani (4/5 din cancerele de ovar sunt gasite la femei peste 40 ani); in perimenopauza - cresterea de volum a unui ovar la supraveghere ecografica sistematica.

6. Punctia Douglasului pozitiva in cancere de ovar avansate.

7. Scannerul si RMN (rezonanta magnetica nucleara) ofera date cat mai exacte asupra extensivitatii cancerului de ovar. Scannerul vizualizeaza mai bine calcificarile, densitatile groase si vascularizatia prin injectarea unei substante iodate de contrast bine tolerata. (IOPAMIRON). RMN - nu vizualizeaza calcificarile, dar permite o perfecta delimitare anatomica, eventual intarita prin produse de contrast RMN.

8. Limfangiografia - poate fi folosita pentru evaluarea bolnavelor cu cancer ovarian, evidentiind prinderea ganglionilor limfatici (pelvini, paraaortici, aortici).

9. Radiografia abdominala pe gol, irigografia, urografia, radiografia pulmonara pot da informatii asupra relatiilor de vecinatate ale tumorii ovariene, gradul ei de extensie loco-regionala sau evidentierea metastazelor.

10. Pelviscopia - metoda endoscopica ce are valoare in tumorile de ovar (mai ales la femeile tinere). Ea este avantajoasa pentru depistarea precoce a cancerului de ovar, fiind contraindicata in stadiile avansate. Are valoare deosebita in cazul tumorilor benigne, in tumorile border-line, la femeile tinere sau la grupele de femei cu mare risc.

11. Histeroscopia - poate aduce informatii asupra cavitatii uterine, mai ales in contextul sangerarilor anormale din perioada adulta sau in postmenopauza. Biopsia per-histeroscopica si examenul histopatologic al fragmentelor prelevate transeaza diagnosticul.

12. Chiuretajul uterin - are aceleasi indicatii ca si histeroscopia, dar este o manevra oarba. In absenta histeroscopiei este util in scop diagnostic si hemostatic.

13. Tomografia computerizata. Poate evidentia noduli tumorali hepatici si pulmonari, mase tumorale abdominale si pelvine, invazia ganglionilor retroperitoneali, leziuni secundare cerebrale. Insa metoda are limitele ei, neputand detecta mase tumorale sub 2 cm diametru.

14. Laparoscopia. Nu constituie un procedeu incurajator in diagnosticul cancerului ovarian. Desi ea poate diferentia ocazional biomioame uterine sau endometrioze de un cancer ovarian, aceste cazuri sunt rare.

Biopsia laparoscopica sau punctia aspirativa a unei mase ovariene intacte poate raspandi celule maligne in cavitatea peritoneala, iar aspiratia fluidului chistic pentru examenul citologic nu constituie o metoda de diagnostic in cancerul ovarian.

Peritoneoscopia este utilizata la pacientele second-look in cancerul ovarian la pacientele la care s-a obtinut remisiune clinica cu ajutorul chimioterapiei.

Se poate afirma astfel ca laparoscopia pozitiva (cu biopsie pozitiva) este concludenta in timp ce laparoscopia negativa trebuie sa fie urmata de o laparatomie exploratorie.

15. Markeri tumorali

a. Markeri antigenici. Acestia sunt antigene aflate fie pe suprafata membranei celulare, fie in interiorul celulei tumorale, fie in fluidele organismului (11, 15). Markerii tumorali antigenici utilizati in cancerul de ovar sunt:

- CA 125 este un antigen de suprafata derivat din tumorile epiteliale canceroase seroase si este absent in cele mucinoase. El este intalnit la valori crescute la peste 80% din plasma pacientelor cu cancere de ovar non-mucinoase, putand fi folosit in explorarea cancerului ovarian. Pentru cresterea contributiei acestuia la acuratetea diagnosticului si monitorizarea terapeutica se recomanda asocierea sa cu ultrasonografia transabdominala si transvaginala (8, 9).

Valoarea markerului CA 125 este crescuta in stadii avansate de evolutie a bolii (stadii II, III, IV). El este mai putin util pentru diagnostic, dar este de mare ajutor in urmarirea evolutiei bolii. Valorile mari ale antigenului CA 125 se asociaza cu invazia peritoneala (ascita neoplazica), cu adenocarcinomul papilar seros si cu recidivele locale.

Raspunsul bun la chimioterapie se asociaza cu valori normale ale lui CA 125, ceea ce inseamna stabilizarea bolii. Lipsa unui raspuns eficient la chimioterapie se asociaza cu valori crescute ale antigenului CA 125, ceea ce impune schimbarea tratamentului.

Pentru cresterea valorii markerului tumoral CA 125 mai ales in depistarea precoce a cancerului ovarian se impune asocierea determinarii sale cu examenul ginecologic si sonografia pelvina dupa un anume algoritm: dupa 35 ani la 3 ani; dupa 40 ani la 2 ani sau dupa alti autori la 2 ani, dupa varsta de 25 de ani.

- CA 15-3 este marker tumoral pentru cancerul de san, dar poate fi crescut si in cel de ovar.

- CA 19-9 este un marker tumoral princeps in cancerul de pancreas, dar poate avea valori crescute si in cancerul de ovar.

- CEA (antigenul carcinoembrionar) poate avea valori crescute in cancerul de ovar (mai specific fiind pentru cancerul de colon si cancerul gastric).

- AFP (alfa feto-proteina) poate prezenta valori crescute in teratocarcinoamele ovariene.

- TPA (antigenul polipeptidic tisular) este o polipeptida cu proprietati antigenice specifice produs in placenta umana, in tumorile maligne umane si in fluidele pacientilor cu cancer. Este folosit ca marker mai ales pentru monitorizarea evolutiei pacientilor cu cancer mamar sau ovarian in cursul terapiei.

b. Markeri enzimatici:

- Fosfataza alcalina (izoenzima Regan). Izoenzimele fosfazatei alcaline apar in ser derivand din ficat, os, plaman, tract intestinal si placenta. Izoenzima placentara a fosfatazei alcaline apare in ser la valori crescute in cazul mai multor tipuri de cancer, printre care si cel ovarian.

- LDH (lactat dehidrogenaza) totala este moderat crescuta la cele mai multe paciente cu neoplazii extinse la nivelul hepatic (metastaze). In cazul neoplaziilor ovariene cu efuziuni pleuro sau peritoneale valorile LDH sunt mai crescute in aceste produse decat in ser.

c. Markeri hormonali

- HCG este in mod normal secretat de placenta; creste in cursul sarcinii si in tumori ovariene.

- β-HCG (hormonul gonadotropic corionic uman fractiunea β) - este folosit ca marker tumoral in tumorile cu celule germinative (embrionare) de ovar sau tumori testiculare.

- hormonii androgeni (testosteronul) crescuti mai ales in tumorile secretante de ovar.

- estrogenii - nivelul lor urinar creste in tumorile asociate cu hiperestrogenism (tecom, tumora de granuloasa).

16. Examenul histopatologic al piesei obtinuta in urma interventiei chirurgicale este de „capatai”. El pune diagnosticul de malignitate, stabilind tipul histologic al tumorii ovariene, sensibilizand astfel clinicianul in ceea ce priveste tipul terapiei pentru care va opta, complicatiile ce pot apare si un anume rezultat al terapiei sale.

VI. Evolutie si prognostic

Cancerul de ovar este un cancer grav, cu evolutie rapida chiar sub tratamentul complex, rata de supravietuire fiind de 15-35%. Gravitatea si evolutia sunt dependente de mai multi factori: tipul histologic; grandingul de malignitate; extensivitatea extraovariana; stadiul clinic al bolii.

Evolutia poate fi: rapida spre complicatii si metastaze, cu prognostic sumbru (in special adenocarcinoamele seroase si carcinomul nediferentiat), sau lenta, cu prognostic bun (border-line tumors) sau LMP (low malignant potential). Evolutia spre complicatii si metastaze se realizeaza pe urmatoarele cai: calea peritoneala, calea limfatica si calea sanguina (3, 4, 7).

1. Calea peritoneala este principala cale de diseminare in cazul tumorilor epiteliale. Acest fapt s-ar explica prin tropismul pentru peritoneu pe care il prezinta celulele maligne desprinse din tumorile epiteliale ovariene, probabil prin originea embriologica comuna.

Diseminarile prind peritoneul parietal, mai rar pe cel visceral, grefarea celulelor descuamate facandu-se de preferinta in locurile declive: fundul de sac Douglas, peritoneul pelvin (cel mai frecvent), spatiile parieto-colice si peritoneul parietal, pana pe fata inferioara a diafragmului drept, unde se realizeaza tumorile secundare.

Insamantarile de la nivelul marelui epiplon converg spre realizarea unei adevarate platose epiploice care in final produce ocluziile intestinale. Vecinatatea apropiata de pelvis a marelui epiplon (rect, ileon terminal in dreapta, colon sigmoid in stanga) face ca si peritoneul organelor sa fie sediul unor diseminari secundare: extensia la ovarul opus (6-13% din pacientele cu boala in stadiul I), uter si trompe uterine (5% din bolnave in stadiul I). In stadiile mai avansate uterul este invadat la 25% din paciente. Poate fi interesata, de asemenea, suprafata vezicii urinare, rectosigmoidul sau peritoneul pelvin.

Diseminarea prin implantare duce la carcinoza peritoneala, responsabila in mare masura de drama abdominala a cancerului ovarian - sindromul oclusiv, datorat fie fenomenelor obstructive date de procesele tumorale, fie procesului de compresiune. Cel mai grav este infiltrarea mezenterului, cu retractia acestuia si cu ocluzii multiple ce nu au solutii terapeutice.

2. Calea limfatica. Extensia limfatica se face pe trei cai:

- Calea limfaticelor subperitoneale explicata prin faptul ca ½ din ovar este in cavitatea peritoneala si ½ este plasat subperitoneal. Trunchiurile limfatice merg fie spre ganglionii iliaci externi, interni si primitivi, fie spre ganglionii mezenterici si retroperitoneali aortico-cavi.

- Calea limfaticelor vaselor ovariene. Cancerele ovariene dezvoltate sub linia Farre-Waldeyer (hotarul dintre peritoneu si epiteliul germinativ ovarian) metastazeaza in ganglionii inghinali; cancerele ovariene care se dezvolta deasupra liniei Farre-Waldeyer dau metastaze direct in ganglionii lombo-aortici pe calea ligamentului lombo-ovarian, fara interesarea ganglionilor pelvini.

- Calea limfatica transdiafragmatica este principala cale de diseminare limfatica, pentru ca 80% din fluidul peritoneal se dreneaza prin capilarele limfatice ale peritoneului subdiafragmatic spre un plex intradiafragmatic, de acolo spre plexul subpleural, canalele limfatice retrosternale, ganglionii mediastinali anteriori, marea vena limfatica si vena subclaviculara dreapta.

Limfa peritoneului parietal este drenata prin plexul limfatic subdiafragmatic, mai ales in dreapta; celulele neoplazice se pot fixa aici sau pot trece mai departe pe caile mentionate. Celulele neoplazice pot bloca plexul limfatic subdiafragmatic, acesta constituind unul din mecanismele de producere a ascitei neoplazice.

3. Calea sanguina. Este responsabila de metastazele la distanta de obicei extraabdominale (pulmonare, pleurale, cerebrale, intrahepatice). Organele ce pot fi sediul metastazelor la distanta sunt in ordinea descrescatoare a frecventei: ficat, plaman, pleura, rinichi, oase, glande suprarenale, vezica, splina. In general, cancerele ovariene metastazeaza la distanta relativ tarziu si rar, scena principala a dramei si finalul apartinand cavitatii peritoneale.

T - Tumora primara;

Tx - Tumora primara nu a putut fi stabilita;

To - Nu se evidentiaza tumora primara;

T1/I - Tumoare limitata la ovare:

• T1a/IA - tumoare limitata la un ovar, capsula intacta; nu exista tumora pe suprafata ovariana;

• T1b/IB - tumora limitata la ambele ovare cu capsula intacta; nu exista tumora la suprafata ovarului;

• T1c/IC - tumoare limitata la unul sau ambele ovare, cu una din urmatoarele caracteristici: capsula rupta, tumoare pe suprafata ovarului, celule maligne in ascita sau lichidul de lavaj peritoneal.

T2/II - Tumora intereseaza unul sau ambele ovare cu extensie pelviana:

• T2a/IIA - extensia si/sau implantarea la nivelul uterului si/sau trompei (trompelor); nu exista celule maligne in ascita sau in lichidul de lavaj peritoneal;

• T2b/IIB - extensia la alte tesuturi pelvine; nu exista celule maligne in ascita sau lichidul de lavaj peritoneal;

• T2c/IIC - extensie pelvina (2a sau 2b) cu celule maligne in ascita sau lichidul de lavaj peritoneal.

T3/III - Tumoare dezvoltata la unul sau ambele ovare cu metastaze peritoneale, confirmate microscopic, in afara pelvisului sau metastaze in ganglionii limfatici regionali (N1).

• T3a/IIIA – metastaze peritoneale microscopice in afara pelvisului;

• T3b/IIIB – metastaze peritoneale macroscopice in afara pelvisului, cu dimensiunea maxima de 2 cm.

• T3C/IIIC – metastaze peritoneale macroscopice in afara pelvisului cu dimensiune mai mare de 2 cm si/sau metastaze in ganglionii limfatici regionali (N1).

M1/IV - Metastaze la distanta (excluse metastazele peritoneale)

→ metastazele in capsula hepatica sunt incadrate ca T3 - stadiul III;

→ metastazele in parenchimul hepatic sunt M1 (stadiul IV);

→ efuziunile pleurale cu citologie pozitiva sunt M1 (stadiul IV).

N - ganglioni limfatici regionali: Nx - nu s-a putut stabili invazia ganglionara; N0 - nu exista invazie ganglionara; N1 - metastaze in ganglionii limfatici regionali

M - metastaze la distanta: Mx - nu s-au putut stabili, M0 - nu exista metastaze; M1 - metastaze la distanta prezente (13).

CLASIFICAREA HISTOPATOLOGICA (GRADIND HISTOPATOLOGIC)

Gx - nu s-a putut stabili;

GB - tumorile border-line („de granita”);

G1 - tumori bine diferentiate;

G2 - tumori moderat diferentiate;

G3 – 4 - tumori slab diferentiate sau nediferentiate.

VIII. Diagnosticul diferential

La femeia adulta diagnosticul diferential se face cu: sarcina intrauterina; mola hidatiforma; sarcina ectopica; chistele de ovar functionale; fibroame uterine; chiste asociate sarcinii; endometrioza; malformatii uterine (uter dublu); rinichi ectopic; tumori intraperitoneale (de colon, rect, cec, singura, mezenter); tumori retroperitoneale; tumori ale oaselor pelvine; patologia infectioasa tubara; apendicita; abcese; flegmoane de ligament larg sau de fosa pelvina; chist hidatic intraperitoneal.

In postmenopauza raman valabile afectiunile mai sus amintite, exceptand afectiunile particulare perioadei adulte. Nu trebuie uitat ca afectiunea (cancerul de ovar) atinge un varf maxim la 55-59 de ani si ca in 80% din cazuri este vorba de adenocarcinoame.

Diagnosticul diferential face apel la datele furnizate de: anamneza; examen clinic general si genital; explorari paraclinice tintite pe particularitatile fiecarui caz.

IX. Tratament

Tratamentul cancerului ovarian este complex incluzand asocierea mai multor acte terapeutice prin care se urmareste imbunatatirea duratei de supravietuire. Interventia terapeutica se realizeaza in functie de stadiul clinic.

Tratamentul cancerului ovarian poate fi: tratament chirurgical; tratament chimioterapic; radioterapia; hormonoterapia; imunoterapia.

1. Interventia chirurgicala detine prioritatea asupra celorlalte mijloace terapeutice (6, 14).

O interventie chirurgicala initiala completa si corecta este cruciala pentru tratamentul cancerului ovarian. Succesul terapiei ulterioare este, in mare parte, determinat de actul chirurgical initial. Exereza chirurgicala se practica in cazul tumorilor ovariene de granita (border-line) si cancerelor ovariene stadile I si II. A devenit insa clar ca exereza chirurgicala, oricat de larga ar fi, nu creeaza sentimentul de siguranta oncologica absoluta nici macar pentru stadiul I al bolii. Celulele neoplazice exfoliate in marea cavitate peritoneala pot oricand genera noi tumori. Se considera in prezent ca, numai pacientele in stadiile I a si I b cu tumori bine/mediu diferentiate din punct de vedere histologic, nu necesita tratament adjuvant postoperator.

Peste 2/3 din cancerele ovariene se afla in momentul diagnosticului in stadiile II si III, in care tumora este diseminata in pelvis, respectiv in marea cavitate peritoneala, realizand o masa tumorala apreciabila. Actul chirurgical in aceste cazuri are ca scop indepartarea celei mai mari parti a leziunilor, decisiva pentru evolutia ulterioara fiind, nu cantitatea de masa tumorala extirpata, ci masa reziduala.

In pofida unor interventii primare extinse, multe paciente cu cancer ovarian decedeaza. Plecand de la aceasta observatie, s-a propus aplicarea reinterventiei de control (second look - examinare amanuntita a abdomenului si pelvisului, urmarindu-se aceeasi procedura ca in cazul interventiei chirurgicale primare). Daca exista mase tumorale evidente trebuie biopsiati ganglionii limfatici pelvini si paraaortici. Masa tumorala reziduala trebuie rezecata daca este posibil.

Exista situatii in care interventia chirurgicala se restrange de la inceput la un act paleativ sau o asemenea atitudine se impune cu ocazia uneia din interventiile de control.

2. Chimioterapia. Este principala metoda terapeutica adjuvanta actului chirurgical sau utilizata ca tratament initial in cancerele ovariene avansate (1, 2, 10).

Chmioterapia poate fi aplicata ca: monoterapie sau polichimioterapie.

a. Monoterapia. Agentii folositi sunt cu precadere agentii alkilanti (Melphalan, Clorambucil, Ciclophosphamida, Thiotepa), dar si Carboplatin, Cisplatin, Doxorubicin, Nexametilmelamina, Taxol.

b. Polichimioterapia. Combinatiile chimioterapice au un raspuns complet intre 20-90% (imbunatatirea semnificativa a supravietuirii). Combinatia poate sa cuprinda: doua citostatice (CTX, Cisplatin), 3 citostatice (Cisplatin, Doxorubicin, Ciclophosphamida) sau 4 citostatice (Hexametilmelamina, Ciclophosphamida, Metrothexate, 5-Fluorouracil).

In concluzie, chimioterapia isi are locul bine stabilit in tratamentul cancerului ovarian; ea se impune ca tratament adjuvant chiar in stadiul I de boala si devine preponderenta in stadiile avansate.

3. Radioterapia. Este utilizata ca tratament adjuvant in cancerul de ovar, dupa citoreductie chirurgicala maximala, pentru tratarea unor tumori inoperabile, care nu raspund la chimioterapie, ca terapie „de salvare” la pacientele cu boala persistenta dupa tratament primar, chimioterapie si interventii second-look. Ea poate fi folosita si ca tratament paleativ la pacientele cu mase pelvine sau metastaze (cerebrale, hepatice, osoase).

Radioizotopii utilizati sunt: Au 196 si P 32. Doza si schemele de fractionare a dozei iradiante reprezinta un compromis intre dozele tumoricide necesare pentru distrugerea maselor tumorale si pericolul agresivitatii semnificative asupra tesuturilor normale.

In concluzie, radioterapia este o metoda cu reale posibilitati in tratamentul cancerului de ovar, dar locul sau in terapia acestuia este dupa tratamentul chirurgical si citostatic.

4. Hormonoterapia. Introducerea tratamentului hormonal in terapia cancerului ovarian nu s-a bazat pe prezenta de receptori pentru estrogen si progesteron. Cele mai folosite preparate au fost: Megace, Medroxiprogesteron, Tamoxifen. Intra in discutie la femei tinere cu stadiul IA si tumori border-line.

5. Imunoterapia. Aceasta metoda foloseste administrarea de interferon gamma, TNF, IL-2, LAK, vaccin cu Corynebacterium parvum, Melphalan, Levamisol, BCG, Polidin. Imunoterapia nespecifica asociata chimioterapiei s-a dovedit activa in cancerul ovarian, dar utilizarea singulara a acesteia este ambigua (10, 16).

X. Prognostic

Cancerul de ovar are cel mai sumbru prognostic dintre toate cancerele sferei genitale (supravietuirea oncologica la 5 ani este de 15-40%). Tumorile border-line (LMP), diagnosticate si extirpate in timp util sunt perfect curabile (supravietuire 100%).

In ceea ce priveste tumorile maligne epiteliale (adenocarcinoamele) factorii de prognostic sunt: volumul rezidual, gradingul de malignitate, stadialitatea clinica FIGO, tipul histologic, extensivitatea extraovariana.

Combaterea cancerului de ovar si cresterea sanselor de supravietuire nu se face decat prin masuri de depistare precoce a grupelor de mare risc dupa varsta de 30 ani (femei care in antecedentele heredo-colaterale prezinta cancer genital sau mamar pe linie materna, femei fara sarcini, cu tumori benigne in antecedente, cu patologie endocrina sau cu alte neoplazii).

La aceste grupe, examenul clinic anual, ecografia de inalta rezolutie asociata cu doppler color si power doppler, punctia eco-ghidata, dozarea markerilor tumorali (CA 125, CA 19-9, oncogena BRCA-1 de pe cromozomul 17 q), pelviscopia ar permite o depistare precoce, o reducere a morbiditatii si a mortalitatii prin cancerul de ovar (7).

Bibliografie

Badulescu Fl., Cirlig V., Voicu V. – Bazele chimioterapiei antineoplazice. Editura Didactica si Pedagogica, Bucuresti. 1997

Badulescu Fl., Pop L., Voicu V., Badulescu Adriana – „Vademecum de chimioterapie antineoplazica” Editura Medicala, Bucuresti, 1999

Berceanu Sabina, Badulescu Adriana, Georgescu Braila M., Badulescu Fl. – Patologia tumorala genito-mamara – Editura Didactica si Pedagocica, R. A. Bucuresti, 2000, cap. IX – Cancerul de ovar, 243-297

Ghilezan N. – Oncologie generala – Editura Medicala, Bucuresti, 1992, Cap. XI, XII, XIII, XIV

Harding M., Cowan S. – Estrogen and progesteron Repertors in Ovarian Cancer nr. 3, 1995, 65

Ojeda B., Maroto P., Cruz F., Mc Alonso et al – Proper Surgery in Epithelial Ovarian Cancer Stage I and II Valne of Serum Tumor Markers Proccedings of ASCO, vol. 15, 1996, 189

Radulescu C. – Ginecologie – vol. 2, Tumori ovariene – Ed. Med. 1995, 669-792

Redman Ch. W.E., Blacklegge G. R., Kelly K., Poweel J. et al – Early Serum CA125 Response and Ontcome in Epithelial Ovarian Cancer – Enr. J. Cancer 26, nr. 5, 1990, 593-596

Rustin G. J. S., Nelstrop A., Mcclean P. – Use of Serum CA125 to Define Response to First and Second Line Chemotherapy for Ovarian Cancer – Mount Vernon Hospital, Middlesex, Proceedings of ASCO, vol. 15, 1996, 295

Shimizu Y., Tatsuki Y., Fugimoto T., Yamanchi K. et al - Multimodal Treatment for Advanced Ovarian Cancer Patients with Poor Performance Stares – its effectivenass and limitations Nippon Snaka, Fuginka Zaoski 44(12), 1551-1558, 1992

Tenti P., Agniazzi A. – Ovarian Mucinons Frequenthy Express Markers of Gastric, Intestinal and pancreatobiliary Epithelial Cells-Cancer 1992, 69, 8

Tomas Candido Antti Kanpilla – Tumors Markers of Epithelial and Stromal cell Origin at second-look Laparatomy in Ovarian Cancer-University of Onln, Finland, Gynecologic Oncology 45, 1992, 279-283

UICC-TNM – Classification of Malignant Tumors, Geneva 1973

Wesolowski J., Hempling R., Piver M.S. – Morbidity of Surgical Assesment of Response to First line Therapy in Patients with. Advanced Ovarian Cancer-Roswell Park Cancer Institute-Buffato, New York, Proceedings of ASCO, vol. 15, 1996, 289

Woolas R., Fen Jixu, et al. – Increase of the Valve of Tumor Markers at Patients With st. I Ovarian Cancer. Journal of NCl Nov., 1993, vol. 85, nr.21, pag. 23-27

Young C. R., Walton L. Ellenberg H. et al – Adjuvant Therapy in Stage I si II. Epitelial Ovarian Cancer. New England J of Med. nr. 15, 1990,322.